嗜铬细胞瘤诊治的进展

诱发嗜铬细胞瘤释放儿茶酚胺 的常见因素
自发性分泌 运动 弯腰压迫 排尿 排便 腹部压迫 麻醉诱导 触摸肿瘤 用劲如分娩期
注射某些药物：组织胺、酪胺、胍乙啶、胰高血 糖素、纳络酮、灭吐灵、氟哌多利、ACTH、细 胞毒药物
三环类抗忧郁药 吩噻嗪类
假性嗜铬细胞瘤常见原因
焦虑状态 高肾上腺素性原发性高血压 绝经期血管舒缩不稳定状态 高通气状态 过度咖啡摄入 戒酒综合征 间脑性癫痫（自发性癫痫） 自发性高反射状态 甲状腺机能亢进
诊断进展－生化诊断
儿茶酚胺（CA） 的代谢
3） Dopamine
2、药理试验
（1）激发试验 用于可疑病例。
血压>170/110mmHg时禁此试验。 胰高糖素试验：
胰高糖素可刺激瘤体分泌CA。 （2）阻滞试验
适用于血压> 170/110mmHg者。 可乐宁( 肾上腺素能受体阻滞剂) 试验
激发试验
肾上腺素能受体:
α受体使血管和平滑肌收缩 β1受体加快心率，增加心肌收缩力， β受体扩张血管扩张支气管平滑肌
嗜铬细胞瘤分泌的其它多肽激素以及作用
舒血管肠肽、P物质— 面部潮红 鸦片肽、生长抑素— 便秘 舒血管肠肽、血清素、胃动素—腹泻 神经肽Y —血管收缩、面色苍白 舒血管肠肽、肾上腺髓质素— 低血压、休
多发性肿瘤三联综合征
肾上腺外副交感神经瘤 胃上皮样平滑肌肉瘤 肺软骨瘤
Vo Hippel-Lindau disease （VHL综合征）
一种常染色体显性遗传肿瘤综合征
症状
CNS血管细胞瘤、视网膜血管瘤、肾细胞癌、内 来自囊肿、嗜铬细胞瘤和胰岛细胞肿瘤
这些病人中有25％－35％有单侧嗜铬细胞瘤， 15％－20％有胰岛细胞瘤
24h尿VMA（可选）： 敏感性仅46%～67%，假阴性率41%，但特异性高达 95%。 缺点：肿瘤CA的释放入血呈“间歇性” 直接检测CA易出 现假阴性。
研究表明：CA在瘤细胞内的代谢呈持续性，其中 间产物甲氧基肾上腺素类物质（metanephrines， MNs）以“渗漏”形式持续释放入血，血浆游离 MNs和尿分馏的MNs的诊断敏感性优于CA的测 定。
假性嗜铬细胞瘤常见原因
其他发作性高血压原因
急性间歇性发热 急性或慢性中毒 脊髓痨危象 可乐定、甲基多巴骤停
临床表现
一、高血压。 阵发性高血压45％，持续性高血压50％+。
此型病人相对较重甚至可呈恶性进展。部 分病人可因肿瘤骤然发生出血、坏死以致 停止释放CA或由于大量CA释放等可出现低 血压甚至休克。 头痛、心悸、出汗是本病发作时最常见的 三组症状
PHEO/PGL主要分泌儿茶酚胺（CA）如去甲肾上 腺素（NE）和肾上腺素（E），极少可分泌多巴 胺（DA）。CA、交感神经系统以及α-、β-受体 下调和敏感性的降低等多种因素参与维持其血流 动力学变化。
PHEO/PGL还可分泌其它激素或多肽如ACTH、 血管活性肠肽、神经肽Y、心房利钠素、生长激素 释放因子、生长抑素、甲状旁腺素相关肽、白细 胞介素-6等而引起不同的病理生理和临床表现。
一部分患者(往往是儿童和少年)病情发展迅速，呈急进型 (恶性)高血压过程，表现为：舒张压高于130mmHg，眼 底损害严重，短期内可出现视神经萎缩，以至失明，可发 生氮质血症、心力衰竭、高血压脑病。急救应速用肾上腺 素能阻滞剂控制病情，并及时手术。
低血压、休克的原因
低血压、休克 可以突然出现，也可以与高血压交 替发生。可伴有急性腹痛、心前区痛、高热等。
动剧烈者，不能解释的低血压； （5）PHEO/PGL家族遗传背景者； （6）肾上腺偶发瘤； （7）特发性扩张性心肌病。
（二）定性诊断
1. 实验室检查
实验室测定血浆和尿的游离CA（E、NE、DA）及其代谢 产物如VMA是传统诊断PHEO/PGL的重要方法。
24小时尿CA： 敏感性84%，特异性81%，假阴性率14%。结果阴性而临 床高度可疑者建议重复多次和/或高血压发作时留尿测定， 阴性不排除诊断。
（2）24h尿分馏的MNs（推荐）：
须经硫酸盐的解离步骤后检测，故不能区分游离型与结 合型，为二者之和,但可区分MN和NMN ;特异性高达 98% 但敏感性略低，约69%，适于低危人群的筛查。
血浆游离MNs和尿分馏的MNs升高≥正常值上限4倍以上, 诊断PHEO/PGL的可能几乎100%。
临床疑诊但生化检查结果处于临界或灰区者应标化取样条 件，推荐联合检测以提高准确率，必要时行可乐定抑制试 验，但对持续性高血压或年龄较大的患者禁忌，以免发生 心、脑血管意外。
副神经节瘤（paraganglioma，PGL）: 起源于 肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤，包括源于交感神经 （腹部、盆腔、胸部）和副交感神经（头颈部） 者前者多具有儿茶酚胺激素功能活性，而后者罕 见过量儿茶酚胺产生。
恶性嗜铬细胞瘤 （malignantpheochromocytoma）:WHO的 诊断标准是在没有嗜铬组织的区域出现嗜铬细胞 （转移灶）如骨、淋巴结、肝、肺等。局部侵润 和肿瘤细胞分化程度均不能用于区分嗜铬细胞瘤 良恶性。
吴 麟，异位嗜铬细胞瘤CT、MRI表现与病理对照 临床放射学杂志2014年第33卷第8期
二. 代谢紊乱
基础代谢率增高 血糖升高 脂代谢紊乱 低血钾症
三.心脏表现 儿茶酚胺性心肌病伴心律失常或心肌退行性变、
坏死；高血压性心肌肥厚、心脏扩大、心衰等。 四. 其他表现 少数病人表现为胃肠道症状、眼底改变等。
正常人浸冰水后，血压较对照值升高 12/11mmHg，正常高反应者，可升高 30/25mmHg，高血压病人反应更大，如血压超 过160/110mmHg者不宜进一步作激发试验。
2.胰高血糖素试验
实验前空腹10小时以上，停服所有药物，先作冷加压试验， 在冷加压试验后，患者血压下降到冷加压试验前的基础值 时，一侧上臂测血压，另一侧上臂滴注生理盐水保持静脉 通道，待血压稳定后，快速静脉推注胰高血糖素1mg，注 射前及注射后 3分钟分别取血，并在注射后10分钟内每分 钟测一次血压、心率，
本病也可并发其他神经细胞肿瘤如多发性神经纤 维瘤、多发性神经血管母细胞瘤等而出现相应的 临床表现。
诊断
PHEO/PGL的诊断主要是根据临床表现对可疑病 人的筛查、定性诊断、影像解剖和功能定位诊断 等，对于有遗传倾向者尚需基因筛查。
（一）可疑病例的筛查指征：
（1）伴有头痛、心悸、大汗等“三联征”的高血压； （2）顽固性高血压； （3）血压易变不稳定者； （4）麻醉、手术、血管造影检查、妊娠中血压升高或波
MNs包括甲基福林（MN）和甲基去甲福林 （NMN） 进入循环的为游离形式MNs，主要来 源于PHEO/PGL肿瘤细胞，经消化道、脾、胰的 相关酶修饰为硫酸盐结合的MNs ,消化道等本身 也可合成大量的硫酸盐结合的NMN，故结合型 MNs特异性略差。
（1）血浆游离MNs（推荐）：
包括MN和NMN。敏感性97%～99%，特异性82%～ 96%，适于高危人群的筛查和监测。
发病 率
本症男女发病率相近，30～50岁多发，可见于各 个年龄段，在初诊的高血压病人中占0.1～0.5％。
正常肾上腺髓质合成的儿茶酚胺以肾上腺素为主， 去甲肾上腺素仅占15％。
肾上腺嗜铬细胞瘤释放的儿茶酚胺中去甲肾上腺 素约占3／4，肾上腺外肿瘤所释放者几乎全部均 为去甲肾上腺素。
病理和病理生理
（3）肾素活性和血管紧张素Ⅱ测定
由于反馈关系，均呈显著低值，在鉴别高 血压的病因方面有较好价值。
诊断进展－生化诊断
儿茶酚胺 （catecholamines，CA） 的合成
1）Epinephrine：肾上腺 PHEO；偶尔发现复发的肾 上腺外PHEO主要产生肾上 腺素。
2）Norepinephrine：肾上腺 外PHEO； 1/3肾上腺 PHEO仅产生去甲肾上腺素。
泌尿系统 病程久、病情重者可发生肾功能减退。 膀胱内嗜铬细胞瘤排尿时常引起高血压发作。
血液系统 在肾上腺素作用下，血细胞重新分布、 周围血中白细胞增多，有时红细胞也可增多
伴发其他疾病
本病可为II、III型多发性内分泌腺瘤综合征 （MEN）的组成成分，可伴发甲状腺髓样癌、甲 状旁腺腺瘤或增生、肾上腺腺瘤或增生。
3）Dopamine ：肾上腺外 PHEO；以多巴胺为主的虽 有报道，但相当罕见。 这些CA产量不同与其合成 酶分布不同有关。
诊断进展－生化诊断
儿茶酚胺（CA）的代谢 1） Epinephrine 2） Norepinephrine 主要代谢产物 1）Metanephrine（MN，
3-甲氧基肾上腺素、间 甲肾上腺素） 2）Normetanephrine （NM,去甲间甲肾上腺 素） 3）3-Methoxy-4hydroxy-mandelic acid （VMA，香草扁桃酸）
适用于疑为嗜铬细胞瘤的阵发性高血压患 者，对观察期间无发作不能确诊或排除者 可进行诱发试验，血压过高者禁用。
检查前必须停用降压药和镇静剂7～10天。 为防止发生意外，在试验前应建立静脉通 道，准备好α肾上腺受体阻滞剂--酚妥拉明 备用。
1.冷加压试验
试验前停用降压药1周，停用镇静剂至少48小时， 试验日先静卧30分钟，再每隔5分钟测血压，待 血压平稳后，将左手腕关节以下浸入4℃冰水中， 1分钟后取出，自左手浸入水中，分别在30、60、 90秒，2、3、5、10、20分钟各测右臂血压一次。
2004年WHO的内分泌肿瘤分类将嗜铬细胞 瘤定义为来源于肾上腺髓质的产生儿茶酚 胺的嗜铬细胞的肿瘤，即肾上腺内副神经 节瘤；嗜铬细胞瘤特指肾上腺嗜铬细胞瘤，
将交感神经和副交感神经节来源者定义为 肾上腺外副神经节瘤。传统概念的肾上腺 外或异位嗜铬细胞瘤统称为副神经节瘤。
嗜铬细胞瘤( pheochromocytoma PHEO)起源 于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、存储和分 解代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状。