肝炎血清标志物的临床意义

课目：病毒性肝炎血清学标志物的临床意义学时：３学时方式：多媒体教学目的：使学生掌握病毒性肝炎的基本分类，熟悉病毒性肝炎的传播途径及各种疾病的实验室特点。

重点：１）乙型病毒肝炎血清学标志物临床常见模式。

２）某些乙肝病毒血清学标志物异常模式的临床意义。

病毒性肝炎血清学检测近年来，病毒性肝炎广泛传播，严重危害人民健康，已成为主要的社会公共卫生问题。

如何有效地防治、控制其传播已是当前医学界研究的重点课题之一。

病毒性肝炎是由嗜肝脏病毒感染引起的，以肝脏炎症损伤和坏死病变为主，伴全身性反应，有急性、慢性、慢性迁延性和慢性活动性等类型的传染性疾病。

肝炎病毒侵犯肝脏后，在肝细胞内复制增殖，引起病毒性肝炎。

目前已知的有甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七种肝炎病毒，最近我国发现第八种－辛型肝炎病毒，日本又发现一种新的输血后肝炎病毒－TTV。

另外，一些如EB病毒、巨细胞病毒、黄热病毒、风疹病毒等也可引起肝炎，但一般不列入肝炎病毒范围之内。

一、甲型肝炎病毒检测甲型肝炎病毒（Hepatitis A virus, HA V）是小核糖核酸病毒科，属于嗜肝RNA病毒属，直径27～30nm，呈球形，无包膜，有蛋白外壳。

它存在于被感染人和动物的肝细胞、血浆、胆汁和粪便中。

粪—口传播是HA V最主要的传播途径，传染性极强，目前我国人群感染率为70～80％。

机体感染HA V后，可产生HA V抗体，早期为IgM，维持2个月左右，恢复后期出现IgG，可维持多年，对同型病毒的再感染有免疫力。

（二）临床意义1、HA V－IgM型抗体是感染HA V后的早期抗体，感染后1周即可产生，并在疾病急性期持续6周；在症状出现前存在于血清中的HA V－RNA通常与抗HA V－IgM的峰值相关，但持续时间短。

它可作为诊断急性甲型病毒性肝炎的根据。

2、HA V－IgG型抗体的产生稍晚于IgM型，一般感染HA V3周后能在血中检出，2～5个月后到达高峰，以后有所降低但长期存在高滴度IgG对诊断HA V感染有参考和辅助价值，低滴度为既往感染指标。

3、HA V－IgA型抗体是在感染HA V后肠道粘膜细胞分泌的局部性抗体，可在感染早期和急性期病人的粪便中查出。

4、HA V Ag存在于甲型肝炎病毒感染潜伏期和发病早期患者的胆汁和粪便中，具有确诊甲型病毒性肝炎的价值。

当临床表现、流行病学极似甲肝时，而HA V Ag呈阴性，可能是病毒血症期已过，病毒在血中消失，此时应检查抗体，以帮助诊断。

二、乙型肝炎病毒检测乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）属嗜肝病毒科DNA病毒，又称Dane颗粒。

HBV 衣壳直径42nm，分核心和外壳两部分，是乙型病毒性肝炎的病原体，可急性发病、持续带病毒感染、症状不明显和迁延不预形成慢性肝炎等。

乙肝患者的潜伏期、急性期以及乙肝病毒携带者的血液具有高度传染性，其危害性大于甲肝，少数可导致肝硬化、肝癌。

（一）实验室检测HBV临床实验室常规检查的是病毒基因产物乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg），以及机体对这些产物产生的相应的特异性抗体—－乙肝病毒表面抗体（HBsAb）、乙肝病毒核心抗体（HBc Ab）、乙肝病毒e抗体（HBeAb），以确定HBV的感染状态。

临床常将这5种血清标志物称为“两对半”，在血中消长顺序通常为HBsAg→HBeAg→HBc Ab →HBeAb→HBsAb。

（二）临床意义1、HBsAg：临床已确诊乙肝病人中HBsAg检出率介于50％～98％。

若乙肝患者HBsAg 阳性持续2个月以上者，约1/3病例可向慢性转化。

HBsAg阳性者，可见于慢性HBsAg携带者、急性乙肝潜伏期、慢迁期和慢活肝、肝硬化者。

HBsAg滴度与肝损害程度的关系：临床上表现肝功能正常，HBsAg滴度虽低，但肝脏也有严重病变，如某些肝硬化及肝癌者。

反之，也见有HBsAg滴度相同，但可为HBsAg携带者（ASC）或为慢活肝。

提示HBsAg滴度与肝脏病损程度并无恒定关系，也不表示预后情况。

血中HBsAg滴度变化机制：据报道，肝细胞内HBsAg分布于周边，呈弥散状者，血中的HBsAg滴度较高；成包涵体状者HBsAg滴度较低，但与病情变化尚无一致关系。

因此，把HBsAg 滴度的升降作为病情轻重或药物疗效评价指标不甚理想。

HBsAg滴度与传染强度：判断HBV传染强度，主要依据HBV的复制指标，包括HBsAg、HBVDNA、DNA-P活跃，以及抗－HBc.IgM。

不论HBsAg滴度高低，凡HBsAg阳性的血液，都含有足以引起传染的感染剂量。

2、HBsAb：抗—HBs阳性检出概率：发生关节炎和皮疹并伴随免疫复合物的乙肝患者，在HBsAg血症期和肝炎症状发作时，10％～20％可检出抗—HBs。

其中多数自限性HBV感染者，仅在血中HBsAg转阴后才可检出抗—HBs。

其中约1／2 HBV感染者，HBsAg消失到出现抗—HBs的间隔期可长达数月（5～6个月）。

一过性HBsAg血症患者中，10％不出现抗—HBs。

可检出抗—HBs的乙肝患者肝炎恢复期时抗—HBs呈缓慢上升，在HBsAg消失后6～12个月滴度仍继续升高。

抗—HBs出现迟早与既往曾否感染过HBV有关：初次感染者出现较迟缓，再次感染者出现较早。

多数病例在感染后4～5个月时出现抗—HBs，但滴度不高，持续6个月至3年后逐渐消失。

再次感染一般于2周内可检查出抗—HBs，且滴度较高。

抗—HBs是保护性抗体，但也有例外。

抗—HBs属于抗－HBV外壳（HBsAg）的抗体，能阻止HBV穿过细胞膜进入新的肝细胞，能中和HBV的感染，保护机体免受HBV再次感染。

但血中抗—HBs滴度须1：64（RPHA），或P／N值>10以上（RIA）时方具有保护作用。

另有报道提示，虽含有高滴度抗—HBs者仍未能阻止HBV的再次感染，例如抗—HBs强阳性者受HBsAg阳性血污染针头刺伤后发生重症乙肝，或发生急性乙肝。

未显示保护作用的更多见于不同亚型HBsAg的HBV感染。

HBsAg／抗—HBs同时阳性：有报道，HBsAg／抗—HBs同时阳性者介于2.5％～4.2％。

其中同亚型双向者多见于免疫功能低下或减退的病人，如HBsAg阳性的结核病、酒精性胰腺炎、肝硬化、肝癌等。

再有，HBsAg与异型抗—HBs双阳性，提示受不同亚型HBV感染，此种情况多见于多次HBV暴露的病人。

如为HBsAg、抗—HBs和抗—HBc三相同时阳性，多见于暴露性肝炎或慢性肝炎，且预后欠佳。

3、HBeAg：HBeAg存在于HBV的核心，是Dane氏颗粒核心中的一种成分。

在急性原发性感染时，HBeAg的出现及其滴度几乎与HBsAg平行升降，且常于HBsAg转阴之前消失。

如HBeAg阳性持续10周或更长，则可能进展为慢性持续感染，患者肝组织常有较严重损害，易演变为慢肝和肝硬化。

由于血中HBeAg、DNA－P和HBVDNA常呈明显平行关系，且血清HBeAg阳性和DNA －P活性高的病人血中HBVDNA亦为阳性。

因而，HBeAg阳性可表示肝内HBV复制活跃、可作为有传染性的可靠指标。

HBeAg阳性孕妇有垂直传染性，90％以上的新生儿将受HBV感染，其HBeAg也呈阳性。

4）HBeAb：抗—HBe的出现常早于抗HBs阳转。

抗—HBe阳性率增高，提示多数患者HBV感染时间较长，可长达7～27年。

抗—HBe主要见于低滴度的HBsAg或抗HBs阳性的急、慢性肝炎或恢复期患者。

其中肝活检多为正常或基本正常，表示传染性明显降低或相对降低。

但有报道，抗—HBe阳性孕妇分娩婴儿中可有20％感染HBV，提示抗—HBe阳性者仍有一定的传染性，从抗—HBe阳性者血中检出HBVDNA也证实这一事实。

抗—HBe的出现快慢，似与肝炎转归有关。

例如乙肝急性期即出现抗—HBe阳性，易进展为慢性肝炎；慢活肝出现抗—HBe可能进展为肝硬化；若HBsAg阳性、伴有抗—HBe，且ALT升高，须密切注意原发性肝癌的可能性。

宜定期检测AFP和肝脏超声探测。

5、抗—HBc：抗—HBc总抗体是指包括特异性IgM、IgG和／或IgA三种抗—HBc抗体的总称。

抗—HBc血液中出现较早，出现临床症状后达到高峰，可持续多年。

在乙肝患者的急性期、恢复期或无症状携带者血清中，经常可查出抗—HBc。

HBV急性感染者，通过HBsAg出现2～10周后，血中ALT达高峰时，即可查出抗—HBc，以后持续升高。

患者HBsAg血症时间越长，抗—HBc滴度越高。

急性感染后1年内，抗—HBc 滴度呈3～4倍下降，但此后下降则很慢，并维持在一定水平上。

抗—HBc在各型肝炎中的检出阳性率较HBsAg及抗—HBc高10％～12％。

如急性肝炎者介于45％～80％，慢性肝炎者介于90％～100％，总检出阳性率可达70％～80％。

低滴度抗—HBc阳性，若同时抗—HBs阳性者，表示对HBV有一定免疫力，但抗—HBc 对乙型肝炎并不显示有保护作用。

抗—HBc低、高滴度阳性的意义须结合HBsAg、或抗—HBs综合判断：当HBsAg阳性、抗—HBc高滴度（1：200）阳性：多见于慢性乙肝、肝硬化、HBsAg无症状携带者等；当抗—HBc低滴度（原血清）阳性伴抗—HBs阳性者，提示HBV既往感染。

6、抗－HBc－IgM：抗－HBc－IgM是HBV感染的早期抗体。

急性乙肝患者于HBV感染后ALT异常达高峰时，即可检出抗－HBc－IgM，阳性率几为100%，且滴度较高。

一般持续3～6个月，逐渐下降至转阴。

临床上遇有HBsAg或抗－HBe未能检出的急性乙肝患者仍检出抗－HBc－IgM显著阳性。

因而，抗－HBc－IgM既是HBV近期感染的指标，也是肝内HBV 持续活跃复制的指标，并提示病人血液有传染性。

抗－HBc－IgM由阳性转为阴性，预示急性乙肝康复。

7、乙型肝炎病毒前S1蛋白（Pre－S1）：前S1蛋白是乙型肝炎病毒（HBV）外膜蛋白的主要部分，含有肝细胞膜受体，在HBV感染肝细胞和机体免疫应答方面起重要作用。

它出现在急性乙型肝炎感染的最早期，在转氨酶升高前即可查出。

有报道指出：在乙肝病毒检测中，前S1与HBeAg及HBV-DNA高度相关，是乙肝病毒复制的标志，并且前S1抗原持续性阳性，提示病程的慢性化，能够帮助判断乙肝的预后及药物疗效。

（四）某些乙型肝炎病毒血清标志物模式的解释下文中，HBsAg代号为“1”，抗HBs代号为“2”，HBeAg代号为“3”，抗—HBe代号为“4”，抗HBc代号为“5”。

1）HBsAg与抗HBs共存。

出现此情况的原因：①乙肝表面抗原抗体正处于动态平衡阶段。

②不同亚型之间具有重叠感染。

③不同亚型之间的转换。

④由于S基因变异，使得产生的抗体不足以将HBsAg清除掉。

2）在感染模式中出现“13”这种少见模式即HBsAg和HBeAg阳性，而抗－HBc阴性。