医药生物信息学 1

医药生物信息学

生物医学数据应用概述

举例说明常用的数据库，用数据库进行阿尔兹海默症蛋白的筛选。

常用的数据库有PubMed，GWAS，HMBD，TTD，DrugBank，OMIM.....

例：用组学数据挖掘阿尔茨海默病的重用药物

1.获得与AD相关的蛋白质

AD相关的基因：GWAS；

AD相关的代谢物质：HMDB；

AD相关的蛋白：PubMed检索。

2.将上述与AD相关蛋白与现有药物联系起来

治疗靶标数据库，TTD；

药物数据库，DrugBank database；

筛选出靶标-药物对。

3.获取致病机理和抗AD重用药物的作用模式

资源：检索PubMed；

抽取关于人类和动物药物靶标作用的信息：GOF或LOF；

利用药物数据库中得到的靶标致病机制信息和药物作用模式信息；

合理列出有潜质的抗AD药物。

4.抗AD药物靶标的排序

用特定的算法给靶标打分：

与疾病-靶标相关程度（标准1和3）

支持AD发病机制证据的强度（标准2）

5.候选靶标和重用药物的计算分析：检验。

例：用组学数据挖掘阿尔茨海默病的重用药物

1.获得与AD相关的蛋白质

AD相关的基因：GWAS（Genome-wide association study）全基因组关联分析

（基因组学）

AD相关的代谢物质：Human Metabolome Database(HMDB)

与两种以上代谢物质有关的蛋白（代谢组学数据）AD相关的蛋白：PubMed检索，如“Alzheimer’s disease and proteomics”等。

（蛋白质组学、表观基因组学）

524个与AD有关的蛋白

2.将上述与AD相关蛋白与现有药物联系起来

治疗靶标数据库，TTD(Therapeutic Target Database)

药物数据库，DrugBank database

筛选出靶标-药物对：药物必须是批准或者通过临床试验检验的，分别从两个数据库中抽取：1)药物靶标名字;2)药物名;3)药物原来适应症;4)药物作用模式等信息。

496种药物，97种蛋白

3.获取致病机理和抗AD重用药物的作用模式

资源：检索OMIM database、PubMed

抽取关于人类和动物药物靶标作用的信息：

获得功能（gain of function，GOF）

失去功能（loss of function，LOF）

利用

药物数据库中得到的靶标致病机制信息

药物作用模式信息

合理列出有潜质的抗AD药物。

15个靶标92种药物。

4.抗AD药物靶标的排序

用特定的算法给靶标打分：

AD相关蛋白质变化的程度：蛋白质变化倍数或最小等位基因的OR值。

Google scholar中报告AD靶标发病机制论文的被引次数;

PubMed中报告与AD相关靶标的文章数。

与疾病-靶标相关程度（标准1和3）

支持AD发病机制证据的强度（标准2）

7种药，2个靶标。

5.候选靶标和重用药物的计算分析：检验

利用Toppgene tool，对候选基因进行排序，根据其与训练基因功能上的相似性。

利用Toppnet tool对候选基因，根据蛋白质相互作用网络的拓扑结构上的相似性及其与训练基因的相似性进行排序

选取AD危险-效应最强的5种基因作为训练基因，又利用了两个联机资源，分析重用药物的小分子药物：

利用Cmap，分析了重用药物和已知抗AD药物(memantine and galantamine)在基因表达模式的上是否有相似改变。

利用C2maps采用网络挖掘方法、文本挖掘和药物注释等方法，评估抗AD药物与基因相关性。

基于受体结构的药物分子设计

1.什么叫基于受体结构的药物分子设计？其研究内容有哪些？

基于受体结构的药物设计是指一般应用由X-射线衍射、磁共振或分子模拟（同源建模法等）提供的蛋白质结构信息，来辅助设计具有生物活性的化合物的过程。

基于配体结构的药物设计是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因素，并根据此结构特征设计新的药物分子

其研究内容包括靶蛋白结构的预测；分子对接与虚拟筛选；全新药物设计。

例：基于生物大分子靶点结构的药物设计方法

2.同源模建法的基本步骤是什么？

（1）目标序列与模板序列的比对；

（2）根据同源蛋白的多重序列比对结果,确定同源蛋白的结构保守区以及相应的框架结构；（3）目标蛋白质结构保守区的主链建模;

（4）目标蛋白质结构变异区的主链建模；

（5）侧链的安装和优化；

（6）对模建结构进行优化和评估。

3.什么叫计算机虚拟筛选？

它利用计算机强大的运算能力，根据某个靶标的相关信息，利用三维药效团搜索或分子对接的方法来筛选商业化的化合物样品库，在化合物数据库中寻找可能的活性化合物，发现潜在的活性分子后，可以向公司或有关机构定购，然后进行药理测试。

与传统的高通量筛选技术相比，虚拟筛选不存在样品的限制，其成本也远低于高通量筛选。

小分子三维数据库有：剑桥结构数据库、国家癌症研究所数据库和ACD-3D数据库等。

计算机辅助药物设计方法

生物电子等排原理及药物发现

1.什么是生物电子等排原理?

生物电子等排不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。如等疏水性电子等排体；等电性电子等排体；等立体性电子等排体；等构象性电子等排体等。

经典生物电子等排体原子和基团

非经典的电子等排体：指原子或基团不一定相同，但空间效应、电性及其他性质与母体化合物是相似的：（1）环与非环结构；（2）可交换的基团；（3）基团反转。

分子杂合原理药物发现中的运用

2.什么是分子杂合原理？

分子杂合原理是指将两种药物的药效结构单元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具有两者的性质，强化药理作用、减少各自毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。

因为多数情况下是将两个药物结合在一起，所以有时将其称为孪药（Twin drug）。

孪药一般可分为同孪药（联苯双酯）和异孪药（贝诺酯）二类。

孪药中两个药效结合单位有3种连接方式：