《中国药典》2010年版生物安全性检查-国明
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山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况 药品生物检定概况
体外测定 （in bitro） 以离体器官、组织、 微生物、酶和细胞 （原代细胞、传代细胞） 为生物体，利用这些 生物体评价药品的 生物活性（药效、活力 或毒力）
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
半定量的测定方法（活性检查）
效价 与活 性 当理化测定占主导地位， 当理化测定占主导地位，效价测定一般来讲可以不必 精确，可归于活性检查项，采用半定量方法， 精确，可归于活性检查项，采用半定量方法，设定限 不需精密生物统计， 值，不需精密生物统计，尽可能减少实验动物用量或 其他生物体用量；甚至只用于定性的鉴别。例如： 其他生物体用量；甚至只用于定性的鉴别。例如：新 药重组人胰高血糖素类多肽是治疗糖尿病用药， 药重组人胰高血糖素类多肽是治疗糖尿病用药，其质 量标准中即采用该法（限值为小鼠血糖降低大于20% 20%） 量标准中即采用该法（限值为小鼠血糖降低大于20%） 进行活性检查。 进行活性检查。
二、注射剂安全性检查法应用指导原则-中药 注射剂安全性检查法应用指导原则注射剂安全性检查法应用指导原则
热原热原-细菌内毒素检查
方法适用性 设定限值前研究） （设定限值前研究） 检查方法
热原检查应做适用性研究， 求得对家兔无毒性反应、 不影响正常体温和无解热 作用的剂量。
参照热原检查法（附录 ⅩⅢ A）或细菌内毒素检 查法（附录 ⅩⅢ D）。
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
随着对动物保护意识提高，对实验动物减少、 随着对动物保护意识提高，对实验动物减少、 替代、优化（3R：Reduction、Replacement、 替代、优化（3R：Reduction、Replacement、 Refinement）的实施， Refinement）的实施，对能用理化测定的药 品，生物效价测定逐渐降为鉴别项的定性或 半定量测定。 半定量测定。 USP升压素大鼠血压升高法用于鉴别 升压素大鼠血压升高法用于鉴别。 如USP升压素大鼠血压升高法用于鉴别。 2010年中国药典缩宫素注射液将子宫收缩法 2010年中国药典缩宫素注射液将子宫收缩法 放入鉴别项。 放入鉴别项。
增修订情况
一部 修订 修订 二部 修订 修订 修订
新增 新增 新增 新增
/ 修订 /
新增
修订 修订 修订 /
新增
/
新增
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
附录增修订 主要特点
中药质量 控制评价 模式转变
充分验证
完善提高
如生化药物：一般是从生物 体分离、纯化所得，如肝素钠、 鱼精蛋白、促肾上腺皮质激素。 中药：洋地黄制剂、人工麝 香、水蛭等。
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
工艺与方法验证 效价与活性 鉴别
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
中药注射剂 安全性检查包括： 安全性检查包括： 热原 （或细菌内毒 ）、异常毒性 异常毒性、 素）、异常毒性、 降压物质、 降压物质、 过敏反应物质、 过敏反应物质、 溶血与凝聚等项。 溶血与凝聚等项。
本指导原则为中药 注射剂临床使用 的安全性和制剂 质量可控性而定。 质量可控性而定。
根据处方、 根据处方、 工艺、 工艺、用 法及用量 等设定相 应检查项 目进行适 用性研究。 用性研究。
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
定量的测定方法 胰岛素 缩宫素 肝素 卵泡刺激素 黄体生成素
效价 与活 性
升压素 硫酸鱼精蛋白 洋地黄 生长激素 降钙素
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
附录增修订 主要特点
完善提高 对2010药典一、二部检查法和指导原则进行修 订和改进，对影响结果准确性的实验条件提出 了要求，如热原检查法、溶血与凝聚、降压物 质检查法、过敏试验。
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
附录增修订 主要特点
充分验证 遵循科学性、合理性、可操作性，新建或新设立 项目必须经不同实验室的共同验证或适用性研究， 如注射剂安全性指导原则对方法学的适用性研究； 中药生物活性指导原则要求对方法的专属性、准 确性、精密度（重复性、中间精密度、重现性）、 适用性、科学性进行了研究。
二、注射剂安全性检查法应用指导原则-中药 注射剂安全性检查法应用指导原则注射剂安全性检查法应用指导原则
中药注射剂安全性检查方法和检查限值确定
方法适用性 （设定限值 前研究） 前研究）
确定限值
应进行三批 以上供试品 的检查验证
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
定量的测定方法 半定量的测定方法
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
定量的测定方法
效价 与活 性
效价（potency）测定是生物检定的主要内 效价（potency） 容，它是以药理为基础，生物统计为工具， 运用特定的实验设计，利用生物体在一定条 件下比较供试品与相当于标准品或对照品所 产生的特定反应（可测量、量化的生理指标 或生物药效或毒力）的一种定量的方法，因 而被称为定量药理学 定量药理学。 定量药理学
二、注射剂安全性检查法应用指导原则-中药 注射剂安全性检查法应用指导原则注射剂安全性检查法应用指导原则
中药安全性检查项目 的设定
安全性检查方法和 检查限值确定
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
二、注射剂安全性检查法应用指导原则-中药 注射剂安全性检查法应用指导原则注射剂安全性检查法应用指导原则
一、药理及生物检定方法修订概况 药品生物检定概况
生物检定法是利用生物体包括整体、离体组织、 器官、细胞和微生物等评估药物生物活性的一种方 法。它以药物的药理作用为基础，以生物统计为工 具，运用特定的实验设计在一定条件下比较供试品 和相当的标准品或对照品所产生的特定反应，通过 等反应剂量间比例的运算或限值剂量引起的生物反 应程度，从而测定供试品的效价、生物活性或杂质 引起的毒性。
《中国药典》2010年版 生物安全性检查
山东省药品检验所药理室 2010.10.28
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
内 容
药理及生物检定方法修订概况 注射剂安全性检查法应用指导原则 中药生物活性测定指导原则
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
品种项下可以增加稀释浓 细菌内毒素检查应进行干 度、调节pH和渗透压或缓 扰试验，求得 最大无干扰 慢注射等排除干扰或影响 浓度。 的特殊规定。
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
鉴 别
一、药理及生物检定方法修订概况
附录检查法或指导原则
热原检查法 细菌内毒素检查法 异常毒性检查法 溶血与凝聚检查法 过敏反应检查法 降压物质检查法 生物检定统计法 中药注射剂安全性检查法应用指导原则 化学药品注射剂安全性检查法应用指导原则 中药生物活性测定指导原则
一、药理及生物检定方法修订概况
热原检查法 中药生物活性 测定指导原则
化药注射剂 安全性检查法应 用指导原则
细菌内毒素 检查法
异常毒性检查法
附录增修订 主要内容
溶血与凝聚 检查法
中药注射剂 安全性检查法应 用指导原则
生物检定统计法 降压物质检查法
过敏反应检查法
山东省药品检验所Shandongຫໍສະໝຸດ BaiduInstitute for Drug Control
备注 中药注射剂中致热成分复 杂，可能干扰细菌内毒素 检查， 检查，一般首选热原检查 项，如该药本身具有清热 的药理作用或对家兔有毒 性反应， 性反应，也可选择细菌内 毒素检查项。 毒素检查项。
肌内注射用 设异常毒性、过敏反应等 设异常毒性、 检查项
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
二、注射剂安全性检查法应用指导原则-中药 注射剂安全性检查法应用指导原则注射剂安全性检查法应用指导原则
中药注射剂安全性检查项目的设定
中药注射剂 静脉用
项目的设定 设热原（或细菌内毒素）、 设热原（或细菌内毒素）、 异常毒性、过敏反应、 异常毒性、过敏反应、溶 血与凝聚等安全性检查项， 血与凝聚等安全性检查项， 必要时考虑降压物质检查 。（功能主治中具有与 项。（功能主治中具有与 升压相关内容的注射剂除 外）
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
效价 与活 性
当采用理化方法测定如HPLC替代 当采用理化方法测定如HPLC替代 HPLC 胰岛素等原有的生物效价测定法 仍需作大量的方法比对、 时，仍需作大量的方法比对、相 关性研究等工作。 关性研究等工作。
充分体现了 3R”原则 “3R 原则
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
附录增修订 主要特点
中药质量控制评价模式转变 生物活性引入实现了中药质量标准由单一 指标成分定性定量向活性有效成分及生物 测定的综合检测转变。 。
一、药理及生物检定方法修订概况
附录增修订 主要特点
体现了“3R 原则 体现了“3R”原则
replace、reduce、refine
如热原检查法取消家兔使用次数和体重上限规 定。 中药生物活性指导原则中对动物的使用等。
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
对于新生产工艺、新检测方法的改进、 对于新生产工艺、新检测方法的改进、变
工艺 与方 法验 证
更，往往需要生物检定来验证核对。中、 往往需要生物检定来验证核对。 外药典在重组人生长激素（rhGH）重组人 外药典在重组人生长激素（rhGH） 胰高血糖素质量标准中明确规定， 胰高血糖素质量标准中明确规定，在生产 研发阶段， 研发阶段，“生产过程中的产品必须用体 内生物检定方法测定其生物效价” 内生物检定方法测定其生物效价”，直到 生产稳定为止。 生产稳定为止。
体内测定 （in vivo） 以整体动物 生物体评价 药品的生物 活性（药效、 活力或毒力）
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-应用范围
药品（生化药品、中药） 药品（生化药品、中药） 生物制品（疫苗、血液制品） 生物制品（疫苗、血液制品） 安全性检查 对从动物脏器、 对从动物脏器、微生物或体 液等提取的， 液等提取的，有效成分不够 确切，多组分、结构复杂， 确切，多组分、结构复杂， 理化方法不能有效鉴定并具 有生物活性的天然生化药物、 有生物活性的天然生化药物、 中药， 中药，以及有些生物技术药 物，由于空间结构的细微变 化，影响药物的活性中心位 点，目前质量标准中仍应用 生物检定法评估药物的生物 活性。 活性。
一、药理及生物检定方法修订概况 药品生物检定概况
体外测定 （in bitro） 以离体器官、组织、 微生物、酶和细胞 （原代细胞、传代细胞） 为生物体，利用这些 生物体评价药品的 生物活性（药效、活力 或毒力）
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
半定量的测定方法（活性检查）
效价 与活 性 当理化测定占主导地位， 当理化测定占主导地位，效价测定一般来讲可以不必 精确，可归于活性检查项，采用半定量方法， 精确，可归于活性检查项，采用半定量方法，设定限 不需精密生物统计， 值，不需精密生物统计，尽可能减少实验动物用量或 其他生物体用量；甚至只用于定性的鉴别。例如： 其他生物体用量；甚至只用于定性的鉴别。例如：新 药重组人胰高血糖素类多肽是治疗糖尿病用药， 药重组人胰高血糖素类多肽是治疗糖尿病用药，其质 量标准中即采用该法（限值为小鼠血糖降低大于20% 20%） 量标准中即采用该法（限值为小鼠血糖降低大于20%） 进行活性检查。 进行活性检查。
二、注射剂安全性检查法应用指导原则-中药 注射剂安全性检查法应用指导原则注射剂安全性检查法应用指导原则
热原热原-细菌内毒素检查
方法适用性 设定限值前研究） （设定限值前研究） 检查方法
热原检查应做适用性研究， 求得对家兔无毒性反应、 不影响正常体温和无解热 作用的剂量。
参照热原检查法（附录 ⅩⅢ A）或细菌内毒素检 查法（附录 ⅩⅢ D）。
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
随着对动物保护意识提高，对实验动物减少、 随着对动物保护意识提高，对实验动物减少、 替代、优化（3R：Reduction、Replacement、 替代、优化（3R：Reduction、Replacement、 Refinement）的实施， Refinement）的实施，对能用理化测定的药 品，生物效价测定逐渐降为鉴别项的定性或 半定量测定。 半定量测定。 USP升压素大鼠血压升高法用于鉴别 升压素大鼠血压升高法用于鉴别。 如USP升压素大鼠血压升高法用于鉴别。 2010年中国药典缩宫素注射液将子宫收缩法 2010年中国药典缩宫素注射液将子宫收缩法 放入鉴别项。 放入鉴别项。
增修订情况
一部 修订 修订 二部 修订 修订 修订
新增 新增 新增 新增
/ 修订 /
新增
修订 修订 修订 /
新增
/
新增
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
附录增修订 主要特点
中药质量 控制评价 模式转变
充分验证
完善提高
如生化药物：一般是从生物 体分离、纯化所得，如肝素钠、 鱼精蛋白、促肾上腺皮质激素。 中药：洋地黄制剂、人工麝 香、水蛭等。
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
工艺与方法验证 效价与活性 鉴别
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
中药注射剂 安全性检查包括： 安全性检查包括： 热原 （或细菌内毒 ）、异常毒性 异常毒性、 素）、异常毒性、 降压物质、 降压物质、 过敏反应物质、 过敏反应物质、 溶血与凝聚等项。 溶血与凝聚等项。
本指导原则为中药 注射剂临床使用 的安全性和制剂 质量可控性而定。 质量可控性而定。
根据处方、 根据处方、 工艺、 工艺、用 法及用量 等设定相 应检查项 目进行适 用性研究。 用性研究。
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
定量的测定方法 胰岛素 缩宫素 肝素 卵泡刺激素 黄体生成素
效价 与活 性
升压素 硫酸鱼精蛋白 洋地黄 生长激素 降钙素
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
附录增修订 主要特点
完善提高 对2010药典一、二部检查法和指导原则进行修 订和改进，对影响结果准确性的实验条件提出 了要求，如热原检查法、溶血与凝聚、降压物 质检查法、过敏试验。
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
附录增修订 主要特点
充分验证 遵循科学性、合理性、可操作性，新建或新设立 项目必须经不同实验室的共同验证或适用性研究， 如注射剂安全性指导原则对方法学的适用性研究； 中药生物活性指导原则要求对方法的专属性、准 确性、精密度（重复性、中间精密度、重现性）、 适用性、科学性进行了研究。
二、注射剂安全性检查法应用指导原则-中药 注射剂安全性检查法应用指导原则注射剂安全性检查法应用指导原则
中药注射剂安全性检查方法和检查限值确定
方法适用性 （设定限值 前研究） 前研究）
确定限值
应进行三批 以上供试品 的检查验证
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
定量的测定方法 半定量的测定方法
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
定量的测定方法
效价 与活 性
效价（potency）测定是生物检定的主要内 效价（potency） 容，它是以药理为基础，生物统计为工具， 运用特定的实验设计，利用生物体在一定条 件下比较供试品与相当于标准品或对照品所 产生的特定反应（可测量、量化的生理指标 或生物药效或毒力）的一种定量的方法，因 而被称为定量药理学 定量药理学。 定量药理学
二、注射剂安全性检查法应用指导原则-中药 注射剂安全性检查法应用指导原则注射剂安全性检查法应用指导原则
中药安全性检查项目 的设定
安全性检查方法和 检查限值确定
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
二、注射剂安全性检查法应用指导原则-中药 注射剂安全性检查法应用指导原则注射剂安全性检查法应用指导原则
一、药理及生物检定方法修订概况 药品生物检定概况
生物检定法是利用生物体包括整体、离体组织、 器官、细胞和微生物等评估药物生物活性的一种方 法。它以药物的药理作用为基础，以生物统计为工 具，运用特定的实验设计在一定条件下比较供试品 和相当的标准品或对照品所产生的特定反应，通过 等反应剂量间比例的运算或限值剂量引起的生物反 应程度，从而测定供试品的效价、生物活性或杂质 引起的毒性。
《中国药典》2010年版 生物安全性检查
山东省药品检验所药理室 2010.10.28
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
内 容
药理及生物检定方法修订概况 注射剂安全性检查法应用指导原则 中药生物活性测定指导原则
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
品种项下可以增加稀释浓 细菌内毒素检查应进行干 度、调节pH和渗透压或缓 扰试验，求得 最大无干扰 慢注射等排除干扰或影响 浓度。 的特殊规定。
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
鉴 别
一、药理及生物检定方法修订概况
附录检查法或指导原则
热原检查法 细菌内毒素检查法 异常毒性检查法 溶血与凝聚检查法 过敏反应检查法 降压物质检查法 生物检定统计法 中药注射剂安全性检查法应用指导原则 化学药品注射剂安全性检查法应用指导原则 中药生物活性测定指导原则
一、药理及生物检定方法修订概况
热原检查法 中药生物活性 测定指导原则
化药注射剂 安全性检查法应 用指导原则
细菌内毒素 检查法
异常毒性检查法
附录增修订 主要内容
溶血与凝聚 检查法
中药注射剂 安全性检查法应 用指导原则
生物检定统计法 降压物质检查法
过敏反应检查法
山东省药品检验所Shandongຫໍສະໝຸດ BaiduInstitute for Drug Control
备注 中药注射剂中致热成分复 杂，可能干扰细菌内毒素 检查， 检查，一般首选热原检查 项，如该药本身具有清热 的药理作用或对家兔有毒 性反应， 性反应，也可选择细菌内 毒素检查项。 毒素检查项。
肌内注射用 设异常毒性、过敏反应等 设异常毒性、 检查项
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
二、注射剂安全性检查法应用指导原则-中药 注射剂安全性检查法应用指导原则注射剂安全性检查法应用指导原则
中药注射剂安全性检查项目的设定
中药注射剂 静脉用
项目的设定 设热原（或细菌内毒素）、 设热原（或细菌内毒素）、 异常毒性、过敏反应、 异常毒性、过敏反应、溶 血与凝聚等安全性检查项， 血与凝聚等安全性检查项， 必要时考虑降压物质检查 。（功能主治中具有与 项。（功能主治中具有与 升压相关内容的注射剂除 外）
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
效价 与活 性
当采用理化方法测定如HPLC替代 当采用理化方法测定如HPLC替代 HPLC 胰岛素等原有的生物效价测定法 仍需作大量的方法比对、 时，仍需作大量的方法比对、相 关性研究等工作。 关性研究等工作。
充分体现了 3R”原则 “3R 原则
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
附录增修订 主要特点
中药质量控制评价模式转变 生物活性引入实现了中药质量标准由单一 指标成分定性定量向活性有效成分及生物 测定的综合检测转变。 。
一、药理及生物检定方法修订概况
附录增修订 主要特点
体现了“3R 原则 体现了“3R”原则
replace、reduce、refine
如热原检查法取消家兔使用次数和体重上限规 定。 中药生物活性指导原则中对动物的使用等。
山东省药品检验所Shandong Institute for Drug Control
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-作用
对于新生产工艺、新检测方法的改进、 对于新生产工艺、新检测方法的改进、变
工艺 与方 法验 证
更，往往需要生物检定来验证核对。中、 往往需要生物检定来验证核对。 外药典在重组人生长激素（rhGH）重组人 外药典在重组人生长激素（rhGH） 胰高血糖素质量标准中明确规定， 胰高血糖素质量标准中明确规定，在生产 研发阶段， 研发阶段，“生产过程中的产品必须用体 内生物检定方法测定其生物效价” 内生物检定方法测定其生物效价”，直到 生产稳定为止。 生产稳定为止。
体内测定 （in vivo） 以整体动物 生物体评价 药品的生物 活性（药效、 活力或毒力）
一、药理及生物检定方法修订概况
药品生物检定概况-应用范围
药品（生化药品、中药） 药品（生化药品、中药） 生物制品（疫苗、血液制品） 生物制品（疫苗、血液制品） 安全性检查 对从动物脏器、 对从动物脏器、微生物或体 液等提取的， 液等提取的，有效成分不够 确切，多组分、结构复杂， 确切，多组分、结构复杂， 理化方法不能有效鉴定并具 有生物活性的天然生化药物、 有生物活性的天然生化药物、 中药， 中药，以及有些生物技术药 物，由于空间结构的细微变 化，影响药物的活性中心位 点，目前质量标准中仍应用 生物检定法评估药物的生物 活性。 活性。