贝伐单抗临床应用的挑战与原因

贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗 提高CRLM转化治疗的有效率
单纯化疗
90 80
AVF2107 IFL+Bev
GONO
BOXER
FOLFOXIRI+Bev XELOX+Bev
77
80
82
78
70
60
Biblioteka Baidu
60
60
50
43
45
40 34
30
20
10
0
GFOOLNFOIRI FEOPLOFCOX FOGLOFNOOXIRI AVFIT2T107 AVFL2L1D07 GOINTOT
GOLLNDO
GKrOaNs Owt
BOXER
贝伐珠单抗+三药对比贝伐珠单抗+双药 显著提高ORR和R0切除率
OLIVIA
LLD
90
81 *
80
TRIBE ITT
GONO LLD
80 *
OLIVIA LLD
TRIBE LLD
GONO LLD
70
62 65.1 *
60
60
53.1
54 *
50
40 *
(n=280 (n=402)6 (n=115)3 (phase IV) (n=57)8,9(n=256)10 (n=252)10
30
(n=713)5
(n=209)7
25.8* 31.0*
28.0 11.2
9.7 12.1
20.7 9.1vs.5.1
20.3 vs 15.6 10.6 vs 6.2
20.5 11.7
问题
1.是否适用于仅有肝转移的晚期结直肠癌（CRLM) 转化性治疗？
− 贝伐珠单抗联合化疗是否提高有效率 − 围手术期安全性
2.维持治疗策略与持续时间？
− 方案选择：贝伐珠单抗联合化疗VS贝伐珠单药VS观察 − 维持治疗的耐受及安全性
3.贝伐珠单抗促进“耐药”？
问题
1.是否适用于仅有肝转移的晚期结直肠癌（CRLM) 转化性治疗？
40
31 30
22
20
15 12
10
0 ORR
ORR
ORR
三药+Bev
R0
双药+Bev
R0
R0
*=p＜0.05,LLD=仅有肝转移
OLIVIA结果: 三药联合贝伐珠单抗获得R0+R1者，PFS延长
ITT人群PFS 三药+bev VS 双药+Bev 18.6 vs 11.5
R0+R1人群PFS 三药+bev VS 双药+Bev 31.8 vs 12.0
ESMO指南推荐：组1（潜在可切除）
治疗目标：缩小肿瘤、争取手术机会
2012
• 推荐两药化疗 • 推荐三药方案：
– 靶向药物联合两药化疗 – FOLFOXIRI
• FOLFOXIRI可替代 FOLFIRI/FOLFOX联合EGFR抗体
• KRAS WT：优选西妥昔单抗/帕尼 单抗+FOLFIRI/FOLFOX或+三药 化疗
瑞戈非尼
BSC
贝伐珠单抗 + CT双药
VEGF抑制剂 + CT双药
EGFR抑制剂 ± 伊立替康
瑞戈非尼
BSC
EGFR抑制剂 + CT双药
贝伐珠单抗 + CT双药
瑞戈非尼
BSC
贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI
CT ± EGFR 抑制剂
瑞戈非尼
BSC
Modified from Sridharan, et al. Oncology 2014
一线治疗： 贝伐珠单抗联合各种化疗方案，均显示一致的生存获益
OS PFS
奥沙利铂为基础的方案
伊立替康为基础的方案
三药方案
NO16966 CAIRO-2 PACCE MACRO HORIZON AVEX AVF2107g PACCE AVIRI BICC-C TRIBE TRIBE
(n=699)1 (n=378)2(n=410)3(n=239)4 III
− 贝伐珠单抗联合化疗是否提高有效率 − 围手术期安全性
2.维持治疗策略与持续时间？
− 方案选择：贝伐珠单抗联合化疗VS贝伐珠单药VS观察 − 维持治疗的耐受及安全性
3.贝伐珠单抗促进“耐药”？
部分研究：贝伐珠单抗联合化疗对比单纯化疗 未能提高ORR
1. Zorzi, et al. ASCO GI 2009
贝伐珠单抗临床应用的挑战与原因探讨
中山大学附属第六医院胃肠肿瘤内科
mCRC患者的整体治疗策略选择
mCRC患者，姑息治疗 不可切除肝和腹膜后淋巴结转移
任何RAS MT (55%)
分子检测
所有RAS WT (40%)
BRAF MT (5%)
PD1 PD2 PD3 PD4
贝伐珠单抗 + CT双药 VEGF抑制剂 + CT双药
• 无推荐FOLFOXIRI+贝伐珠单抗
2014
• 推荐两药化疗或三药化疗方案：
– 靶向药物联合
• (K)RAS WT：依据目前的数据 FOLFIRI/FOLFOX+ EGFR抗体可能 是更好选择
• FOLFOXIRI+Bev得到最高ORR • FOLFOXIRI贝伐珠单抗是备选方案
Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012; 23:2479-2516. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.
22.2 11.1
21.3 10.3
21.3 vs 19.9 9.4 vs 8.0
20.3 10.7
24.5 11.4
23.2 10.4
Median OS/PFS (months)
25
+
20
15
10
+
++
5
0
Bevacizumab + XELOX/
FOLFOX4
XELOX Oxaliplatin- XELOX mFOLFOX6 based CT
Cap
IFL
Irinotecanbased CT
FOLFIRI
FOLFIRI
FOLFIRI FOLFOXIRI
+ = 与化疗比显示显著统计学差异 – = 与化疗比未显示统计学差异
*Preliminary data
1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Díaz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. JCO 2012 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 10. Falcone, et al. ASCO 2013
安全性概述
经验：>1000,000例接受治疗的患者1 常见不良事件包括2,3
– 高血压 – 出血 – 蛋白尿 – 鼻出血
不常见不良事件包括
– 消化道穿孔 – 伤口愈合并发症 – ATEs
贝伐珠单抗不显著增加化疗相关不良事件2,4,5
1. Summary Bridging Report to EMA 2010; 2. Kabbinavar, et al. JCO 2003; 2. 3. Avastin SmPC 2010; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Saltz, et al. JCO 2008