临床试验的数据管理与统计分析(姚晨讲稿)
(姚晨讲稿)新药临床试验统计学报告讲解
五、统计学与医学(1)
医学 量化 统计学
9
结果 定性化
五、统计学与医学(2) • 统计学上的显著性
P
机会的大小 • 临床上的显著性 生物学价值的大小
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五、统计学与医学(3) • 统计分析 宏观 是根据样本(很多个体)作推断 • 医学实践 微观 是针对每个个体对症治疗
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五、统计学与医学(4)
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试验组 (114 例)
55 53 -3
92 95 4
两组差值比较
(续例1)
体重 差值 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 合计 组别 对照组 试验组 0 1 0 0 6 3 23 41 49 47 27 16 5 5 1 1 111 114 Total 1 0 9 64 96 43 10 2 225
19
例2：(统计学上无意义，但临床上有意义)
• 研究某药物对脑梗塞患者的作用，采 用欧洲脑卒中评分(ESS)， 试验组50例，ESS增加 37.9029.75； 对照组50例，ESS增加 28.3727.91。 • 试验组明显高于对照组，但两组经 t检 验差异不显著 。
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(续例2)
• 研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲 脑卒中评分 (ESS) ，试验组与对照组各 50 例。 试验组疗后比疗前ESS增加 37.9029.75；对 照组ESS增加28.37 27.91。两组差异无统计 学意义 (t=1.6520，P=0.1017)。 • 试验组的 ESS 增加比对照组多 9.35 分，有临 床意义。但目前的检验效能只有 37.9 ％，要 达到90％的检验效能，估计各组需193例。
66
66(0) 51.59(11.32) 51.64 19.56,71.57 66(0) 167.42(8.13) 169.50
临床试验的数据管理与统计分析
1、目的与任务
1、对双盲临床试验中的盲态进行审核。 、对双盲临床试验中的盲态进行审核。 2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定， 2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定， 重点在分析并决定统计分析人群。 重点在分析并决定统计分析人群。 3、对数据的整体质量做出评估。 、对数据的整体质量做出评估。 4、讨论并定稿统计分析计划。 、讨论并定稿统计分析计划。 5、决定是否锁定数据与揭盲。 、决定是否锁定数据与揭盲。
4、与会人员讨论并决定统计分析人群。 、与会人员讨论并决定统计分析人群。 5、统计分析计划的修正与定稿。 、统计分析计划的修正与定稿。 6、决定是否锁定数据。 、决定是否锁定数据。 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。 、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。
最后签署盲态审核决议， 最后签署盲态审核决议，将锁定后 的数据交统计分析人员进行统计分析。 的数据交统计分析人员进行统计分析。
数据管理流程
项目启动 CRF注释 录入程序 数据录入 管理计划 核查计划 核查程序 数据传递 数据锁定 数据审核 管理报告 质量检查 数据关闭
疑问管理
临床试验中心
数据管理计划（DMP）
临床试验的数据管理与统计分析(姚晨讲稿)
3、主要研究者、申办方代表、统计分析人员、 数据管理员共同就数据管理员提交的问题 进行讨论并做出处理决定。。
4、与会人员讨论并决定统计分析人群。 5、统计分析计划的修正与定稿。 6、决定是否锁定数据。 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。
数据管理的定义：将在临床试验中产生的大量 数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校 对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过 程。
数据产生的过程
研究者填写CRF表 监察员核查、传递给数据管理单位 根据CRF建立录入程序 双人双份独立录入 核查并产生数据疑问表（DQF) 监察员将DQF交研究者复核并回答 数据库修改并核查 不良事件及合并用药编码 盲态下的数据审核 数据锁定 数据传递（统计分析人员）
请确认 4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为
XXXX年XX月XX日，不在时间窗内，请确认 5、不良事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步
详细描述
疑问表式样举例
DQF的回答
根据问题，查阅原始资料和 CRF表所填内容，慎重回答
如果某一数据的修改，会影响 其它数据时，请一并回答
编码(Coding)
基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括 为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情 况等。
根据变量的数字特征，采用t检验/Wilcoxon秩 和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命 体征等定量数据进行比较。采用卡方检验／ Fisher确切概率检验或者Wilcoxon秩和检验对 患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物 治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。
在方案要求的访视时间窗内。 D.合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确
临床试验数据管理与盲态数据审核--姚晨
2012年药物研发与评价培训资料汇总帖
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/forum.php?mod=viewthread&tid=37071&fromuid=1023
电子数据采集(EDC)与管理模式
数据 管理员 监查员
eCRF
临床研究者
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数据的质量控制
• 由数据管理员对最终数据的质量进行检查，并以书面形式确 认数据的准确性，完成数据质量控制报告。
• 关键指标：对数据库进行100% 的复查，与病例报告表及疑 问表进行核对，发现的所有错误将被更正。
• 非关键指标：将随机抽样复查10% 病例的全部数据，将数据 库与病例报告表及疑问表进行核对，可接受的错误率为：数 值变量不超过0.2%；文本变量不超过0.5%。如错误率超标 准，将进行100%核对。 注：关键指标、非关键指标的定义，由研究者、申办方、数据管理员和统计师
• 临床数据管理展示和会议 • 培训 • 临床试验的度量 • 数据质量保证 • 数据质量的测量 • 数据存储 • 数据录入和处理流程 • 医学编码 • 安全性数据管理和报告 • 严重不良事件核实 • 关闭数据库 • 临床数据存储
2012年药物研发与评价培训资料汇总帖
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/forum.php?mod=viewthread&tid=37071&fromuid=1023
• 不能修改稽查痕迹； • 保留稽查痕迹的原件获得对过的副本； • 管理机构的视察人员应当能在保存相关电子记录的地方读取稽查痕迹； • 稽查痕迹的建立应当是递增的，按时间顺序排列，不能用新的痕迹去改写
原有的痕迹。
2012年药物研发与评价培训资料汇总帖
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药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则
药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则1.数据管理计划：临床试验数据管理计划应包括数据收集、监控、验证和清理等方面的详细步骤和流程。
该计划应明确规定数据的记录方式、数据安全和保密措施、数据质量控制等内容，并应根据国家和国际相关指南进行制定。
2.数据收集：试验数据应准确、完整地记录，以确保试验结果的可靠性。
数据应按照预先制定的数据收集表格或电子数据采集系统进行收集，并及时进行数据有效性和一致性的检查。
3.数据监控：数据监控是确保试验数据质量的重要环节。
监控包括源数据的监视、数据诚信性的核查和不合格数据的整改等方面。
数据监控应由专业的数据监控员进行，确保试验数据的准确性和可靠性。
4.数据验证：数据验证是确保试验数据的真实性和准确性的关键环节。
数据验证包括逻辑性验证、范围性验证和值域性验证等方面。
数据验证应在数据收集完成后进行，以确保数据的完整性和正确性。
5.数据清理：数据清理是对试验数据进行逻辑和统计处理的过程。
数据清理应包括数据缺失值的处理、异常值的检查和删除等环节，以确保试验结果的准确性和可靠性。
6.统计分析计划：临床试验的统计分析计划应明确规定统计方法和分析步骤，以及适当的样本量、显著性水平和效应大小等内容。
统计分析计划应在试验开始之前提前制定，并根据试验的目的和假设进行调整和完善。
7.结果报告：试验结果报告应包括详细的统计分析和试验数据，以及对结果的解读和讨论的内容。
结果报告应根据国家和国际相关指南进行编写，并应充分考虑结果的可解释性和一致性。
8.透明度和可追溯性：临床试验数据管理与统计分析应具备透明度和可追溯性，即所有的数据和分析过程都应有明确的记录和文档，以便他人能够验证和重现试验结果。
在药物临床试验中，严格遵循数据管理与统计分析的计划和报告指导原则，能够提高试验结果的可信度和可靠性，并为药物的注册、上市和应用提供科学依据。
11、新药临床试验数据管理及盲态核查(姚晨)
数据管理计划包括的内容
1、研究的一般情况，如研究目的、研究的整体设计等。 2、数据管理工作的时间表。在此时间表中，每个环节
的开始与完成时间都应有所体现，同时，该时间表应 与整个研究的大时间表相互协调。 3、 相关人员与职责。 4、数据库软件的选择与数据库的创建方式，数据库的主 要框架等。 5、 如何确认数据库。 6、定义监查员应提交的数据材料，以及如何进行这些材 料的移交与管理。
2、数据管理员报告数据管理的一般情况及数据 库中存在的需要讨论解决的条目。
3、主要研究者、申办方代表、统计分析人员、 数据管理员共同就数据管理员提交的问题进 行讨论并做出处理决定。
4、主要研究者、申办方、统计分析人员就事先 得到的数据清单中发现的其它问题提出讨论 并决定。
5、讨论并定稿统计分析计划。 6、决定是否锁定数据并揭盲。 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。
十二、数据编码
试验过程中，一些重要的项目是以文本形式记录的， 如不良事件、伴随疾病、合并用药等，为了分析时归 纳与总结的方便，常需要对这些部分进行公类与编码。 目前，国内在这方面比较欠缺。尽管国际上有成熟的 编码系统，但国内目前尚缺乏可以正确使用这些系统 的专业人员。因而，这是目前国内在数据管理方面的 一项空白。
如病例报告表之外还有其它内容需要进入数据管 理环节，则同样应对其进行注释。
（三）数据库的确认
数据库的建立将以以上工作为基础，依据注释、按照 数据库软件的规则进行。同时还需为数据录入设计适 当的录入界面。
在数据库建立之后，还应对其进行确认，确认内容包 括：名称是否与注释相一致、录入界面与规则是否方 便录入、软件的输出结果是否与录入内容相同等。
4、数据管理员与数据录入员之间的信息传递
数据管理员就CRF的录入向录入员 做出统一说明，指导其录入，并解决录 入过程中遇到的技术问题；录入员就录 入过程中遇到的问题向数据管理员提出 质询；数据管理员依据CRF中的填写情 况、研究者的说明及数据管理的约定对 录入员的问题做出回答。
iData_临床试验确证疗效时应注意的统计学问题_姚晨
C h i n e s eJ E v i d e n c e-B a s e dMe d i c i n e,2005,V o l.5(3)·方法学· M e t h o d o l o g y临床试验确证疗效时应注意的统计学问题姚 晨1 刘玉秀21.北京大学第一医院医学统计室(北京100034);2.南京军区南京总医院医务部(南京210002) 【摘要】临床试验中,无论是优效性试验还是非劣性试验或等效性试验,确证某种处理的疗效从理论上讲都是不可缺少的,但目前临床试验实践表明,在疗效确证方面还存在许多问题。
尤其是随着选择“阳性对照”、目的在于探求非劣性或等效性的临床试验越来越多,相应的统计设计和分析方法必须适应这种变化。
本文从统计学角度阐明了以安慰剂作为对照和以阳性药物作为对照的3种临床试验确认疗效的条件、确认疗效的界值制定、确认疗效的假设检验方法、确认疗效的可信区间方法、以及确认疗效的指标选择等方面需要注意的问题。
这对于加强生物统计学在我国临床试验中的正确应用,推动我国临床试验与国际接轨具有重要意义。
【关键词】临床试验;疗效;优效性;非劣性;等效性;界值;假设检验;可信区间 【中图分类号】R331;R195 【文献标识码】A 【文章编号】16722531(2005)03024205S o m e S t a t i s t i c a l I s s u e s o f C o n f i r m i n g E f f i c a c y i n C l i n i c a l T r i a l s Y A OC h e n1,L I UY u-x i u2.1.D e p a r t m e n t o f M e d i c a l S t a t i s t i c s,F i r s t H o s p i t a l o f B e i j i n gU n i v e r s i t y,B e i j i n g100034,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f M e d i c a lA f f a i r o f N a n j i n g G e n e r a l H o s p i t a l o f N a n j i n g M i l i t a r y C o m m a n d,N a n j i n g210002,C h i n a 【A b s t r a c t】T os h o w t h a t a n e w d r u gi s b e t t e r t h a n,a s g o o d a s,o r n ow o r s e t h a n t h a t o f a k n o w n e f f e c t i v e d r u g. T h e o r e t i c a l l y,i t i s n e c e s s a r y t o c o n f i r mt h e e f f i c a c y o f a t r e a t m e n t,b u t t h e c u r r e n t p r a c t i c e o f c l i n i c a l t r i a l s u g g e s t s t h a t t h e r e e x i s t s m a n y p r o b l e m s i n i t s c o n f i r m a t i o n i n c l u d i n g t h e o b j e c t i v e s o f c l i n i c a l i n v e s t i g a t i o n v a r y b a s e d o nt h e f a c t t h a t m o r e a n d m o r e c l i n i c a l t r i a l s u s e a c t i v e c o n t r o l s.A p p l i e d s t a t i s t i c a l m e t h o d s h a v e t oa d a p t t ot h e s e c h a n g e s.I nt h i s p a p e r,w e i l l u s t r a-t e ds o m e s t a t i s t i c a l i s s u e s o f c o n f i r m i n g e f f i c a c y i nc l i n i c a l t r i a l s,i n c l u d i n g i t s c o n d i t i o n s,t h e d e t e r m i n a t i o n o f c l i n i c a l m a r-g i n,t h e f o r m s o f t h e n u l l a n d a l t e r n a t i v e h y p o t h e s i s a n d c o n f i d e n c e i n t e r v a l s,t h e c h o i c e o f e n d p o i n t s a n ds o m e m i s c e l l a n e-o u s c o n s i d e r a t i o n s.We s t r o n g l y s u g g e s t s t h a t i t i s n e c e s s a r y t om a k e b i o s t a t i s t i c i a n s a n d c l i n i c a l t r i a l i s t s u n d e r s t a n d t h e i m p o r-t a n c e o f u s i n gt h e r i g h t s t a t i s t i c a l m e t h o d s w h e ni n v e s t i g a t i n g c l i n i c a l t r i a l s.We a l s o t h i n kt h e s e m e t h o d s i n t r o d u c e di nt h e p a p e r m a y p r o v i d e s o m e h e l pi nt r i a l d e s i g na n de v a l u a t i o n. 【K e yw o r d s】 C l i n i c a l t r i a l;E f f i c a c y;S u p e r i o r i t y;N o n-i n f e r i o r i t y;E q u i v a l e n c e;Ma r g i n;H y p o t h e s i s t e s t i n g;C o n f i d e n c e i n t e r v a l 安慰剂对照的随机双盲临床试验一直被奉为确认药物疗效的金标准。
药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则
药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则1.数据管理数据管理是药物临床试验中至关重要的环节，负责确保数据的准确性、完整性和一致性。
以下是几个数据管理的指导原则：a.数据采集：设计数据采集表格时，要确保能够收集到与试验目的和研究问题相关的数据。
数据采集表格应清晰、详细，避免数据输入错误。
b.数据录入：数据录入员应受过专业培训，熟悉数据录入规范和操作过程。
应采用双录入、验证、核对等措施，确保数据的准确性。
c.数据质量管理：建立数据质量管理计划，包括数据清理、逻辑性检查、缺失数据的处理等。
不合格数据应及时修正或补充。
d.数据存储和安全性：数据应保存在安全的电子数据库中，确保数据的隐私和完整性。
需要制定数据保密和备份策略，以应对数据丢失或泄露的风险。
2.统计分析统计分析是对临床试验数据进行描述、推断和预测的过程，以评估药物的安全性和有效性。
以下是几个统计分析的指导原则：a.分析计划：在开始临床试验之前，制定详细的统计分析计划，包括样本量计算、数据分析方法和假设检验等。
确保分析的可靠性和准确性。
b.数据描述：应使用恰当的描述性统计方法，如均值、中位数、标准差等，对试验数据进行概括和比较。
c.假设检验：根据试验目的和研究问题，选择适当的假设检验方法进行统计推断。
包括参数检验、非参数检验、方差分析等。
d.安全性分析：对临床试验过程中出现的不良事件和副作用进行安全性分析，评估药物的安全性和耐受性。
e.敏感性分析：根据试验结果，进行敏感性分析，探索对结果的影响因素，评估试验的稳健性和结果的一致性。
3.质量控制进行质量控制的目的是确保数据管理和统计分析过程的可靠性和准确性。
a.标准化操作：遵守临床试验流程和操作规范，确保数据管理和统计分析过程的一致性和标准化。
b.质量监控：建立质量监控机制，包括数据监测、违规检查、内部审计等，及时发现和纠正潜在的问题和错误。
c.培训和培养：对数据管理和统计分析人员进行定期的培训和培养，提高其专业水平和操作能力。
临床试验-数据管理与统计分析讲解
描述统计和推断统计
描述统计
主要是指在获得数据之后，通过分组、有关图表、统计
指标等对现象加以描述， 对于计量资料，常需列出均值及标准差、极小极大值、 中位数及P25和P75 对于分类资料，常需列出各类别的例数及百分比
推断统计
指通过抽样调查等非全面调查，在获得样本数据的基础
上，以概率论和数理统计为依据，对总体的情况进行科 学推断； 通过建立回归模型对现象的依存关系进行模拟、对未来 情况进行预测； 统计推断常需列出统计量、P值及可信区间
异常有临床意义的需注明异常原因，异常原因的文字是
否能看清楚
数据核查的内容
合并用药
合并用药有无违背方案规定； 合并用药表的数据是否和各访视所填数据有矛盾； 药物名称、适应症用语是否规范； 用药的次数及剂量是否正确完整的填写，剂量需写上单 位
• qd 每日一次 bid 一日两次 tid 一日三次 qid 一日四次 qod 隔日一次 q4h 每4小时一次 q6h 每6小时一次
Good Clinical Data Management Practices Version 4, September, 2007 Society of Clinical Data Management
(/GCDMP)
Excellent reference for entire field Recommendations for Best Practices and Standard Operating Procedures’s (SOP’s)
数据管理参考资料
Take good care of your data, Svend Juul, 2004
(www.epidata.dk/downloads/takecare.pdf)
临床试验的数据管理与统计分析(姚晨讲稿)
评价药物的有效性和安全性，为新药注册申请提供充分的依 据；探索药物治疗的适用人群及最佳用法用量；考察已上市 药物的疗效和安全性。
临床试验分类及特点
分类
根据试验目的和方法的不同，临床试验通常分为I期、II 期、III期和IV期。其中I期临床试验主要进行初步的临 床药理学及人体安全性评价；II期临床试验是治疗作用 初步评价阶段，目的是初步评价药物对目标适应症患 者的治疗作用和安全性；III期临床试验是治疗作用确证 阶段，目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治 疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物 注册申请的审查提供充分的依据；IV期临床试验为新药 上市后应用研究阶段，目的是考察在广泛使用条件下 的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群 中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
特点
临床试验具有风险性高、周期长、成本高等特点。同时 ，临床试验必须遵循科学、伦理和法规的要求，确保受 试者的权益和安全。
伦理与法规要求
伦理要求
临床试验必须遵循医学伦理原则，包括尊重受试者的知情同意权、保护受试者的隐私和 权益、确保试验的科学性和合理性等。伦理委员会负责对临床试验方案进行伦理审查和
行业标准统一
随着行业的发展，可能会出台更统一的行业标准，规范临床试验 的数据管理和统计分析流程。
技术创新鼓励
政府可能会出台相关政策鼓励技术创新，推动人工智能、大数据 等新技术在临床试验中的应用。
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结果解读误区提示
01
避免过度解读或误读数 据，尤其是当数据存在 不确定性或局限性时。
02
不要将统计学意义与临 床意义混淆，需结合专 业知识进行合理解读。
03
医学研究中的数据描述与结果报告_姚晨
倍标准差 , 99% 的分布范围 是均数
3 倍标准 差。当标 准差
超过均数的 1. 5 倍的时 候 , 资 料一 般是 非正态 的 ( 假设 数据 不可能为负值 ), 应当 采用中位 数和四 分位 数间 距来描 述数 据特征较为合理。如 血浆值为 ( 450 250) m g /L ( 均 数 准差 ) , 根据定 义可知 , 正态资料 的 95% 范围 是均数 标 两倍
A, 入组前试验组体重分布 ; B , 入组前试验组睾酮水平分布。 图 1 计量资料的统计描述 直方图
A, 两组入组时体重比较 ; B , 试验组治疗前后睾酮水平比较。 图 2 计量资料的统计描述 箱须图
对于计量资料 的统计 描述 一般是 将资 料的 集中趋 势和 离散程度结合起来 表达 , 如常用 均数 差 ) 表示 , 标准 差或均 数 ( 标准
标准差 , 那么血浆值的 95% 范围就是 - 50~ 950 mg /L [ 450( 250+ 250) = - 50; 450+ ( 250+ 250) = 950], 但是 血浆值为 负是不符合实际的 , 这就说明它不服 从正态分布。 另外也可 根据中位数 和均 数 的差 值粗 略 地判 断资 料 的偏 度 : 差 值越 大 , 说明资料的偏 度越 大。在正 态分布 中 , 均数和 中位 数是 近似相等的。当均数大于中位数时 , 资料是 右偏 态的 , 当 均数小于中位数时 , 资料是 左偏态的 。如果资料 是明显的 非正态分布 , 则不应当 采用 均数 和标准 差对 其进行 描述 , 尽 管那样做在数学方法上来说是 可行的 , 但 是会使得 读者对分 布不能正确理解。中位数 ( 第 50 百分位数 ) 和四 分位数间距 ( 第 25 百分位数和第 75 百分 位数之间 的间 距 ) 由于不 受极 端值的影响 , 更适 合描 述非正 态分 布资料。 例如 : 入组 时试 验组的睾 酮水 平 测 定的 中 位数 是 128 . 0, 四 分 位 数 间距 是 34. 8~ 260. 8, 则可用中位数 ( 四分位数间距 ) [M ed ian( QR ) ] 表示其分布特征。 当试验样本量较大时 , 计量资料一般 近似地服 从正态分 布。所以 , 研究报告中常用标准差来描述 观测数据 围绕样本 均数的变异情 况。有时 , 当 标准 差较大 时 , 有些研 究者 会错 误地把比标准 差小的 标准 误 ( standard erro r , sx ) 当 成描 述数 据变异的指标 , 认 为这 样可以 得到 更小的 数据 变异。例 如 , 100 例男子体重的样本均 数是 72 kg , 标准差 是 8 kg, 假 设其 服从正态分布 , 那么 大约 三分 之二 ( 68% ) 的 人体 重在 64~ 80 kg 之间。这里使用均数和标准差准确 地描述了 男子体重 的分布 , 体重的样本均数值 72 kg 也是 对样本 来自的 总体的 男子体重均 数的最佳估 计。利用公 式 sx = s / n, 当 s= 8 kg , n = 100 时 , s x = 0. 8, 说 明 如 果 从 同 一总 体 中 重 复 抽 样 100 次 , 大约有三分之二 ( 68% ) 的 样本均 数在 71 . 2~ 72. 8 kg之 间 ( 均数估计值 1 倍标 准误 的范围 ) 。对 均数估 计值 及其 2倍 精度的描述是样本均数及其 95 % 可 信区间 ( 样 本均数
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意向 治疗 分析
ITT原则（意向治疗原则、Intention-To-Treat Principle)
临床试验有效性分析应保罗所有的随机 化后的受试者，也即原计划好处理（治疗） 的全部受试者都需进入分析，而不是根据实 际上完成的受试者。按这种原则所作的分析 是最好的分析，其结果是每一个随机分配到 试验组或对照组的受试者都应该完整地随访， 记录研究结果，而不管他们的依从性如何。
主要指标的基线值完备。 不违背方案，符合入选排除标准，未合并使用方案规定不能用药物 依从性好
二、随机入组病例特征描述
基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括 为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情 况等。 根据变量的数字特征，采用t检验/Wilcoxon秩 和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命 体征等定量数据进行比较。采用卡方检验／ Fisher确切概率检验或者Wilcoxon秩和检验对 患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物 治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。 基线描述分析采用FAS数据集。
两组比较的类型
优效(Superiority):
> 或 “试验组(E)优于对照组(C )‖
等效(Equivalence):
= 或 “试验组(E)与对照组(C )相当”
非劣效(Non-inferiority ):
或 “试验组(E) 与对照组(C ) 差不多”
假设检验与两类错误 无效假设：试验组与对照组均数相等
数据清单和表格（2）
患者表格
– 人口统计学数据的汇总图表 – 有效性数据的汇总图表 – 安全性数据的汇总图表
a) 不良事件的描述 b) 死亡、其它严重不良事件以及其它重要的不良事件清单 c) 死亡、其它严重不良事件以及某些其它重要的不良事件叙 述 d) 实验室检查异常值清单（每名患者） [ICH E3(临床试验报告的结构与内容): Sec.14.1-14.3]
DQF的提问方式
1、XX项数据缺失，请补充 2、出生日期为XXXX年XX月XX日，请确认 3、WBC测定值为11x109/L,临床意义为“正常”， 请确认 4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为 XXXX年XX月XX日，不在时间窗内，请确认 5、不良事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步 详细描述
核查程序是根据数据检查计划，在SAS
环境下按数据核查计划内容编写的核查程
序。
主要检查 CRF 表中数据缺失、误填、
数据逻辑矛盾等问题。
程序核查后人工校对
数据疑问常见类型
1 、补充：
病例报告表中有缺失的项目，或字迹不清楚的数据。
2、 确认：
A.入选/排除标准的确认： B.实验室检查：数值与临床意义判断与各个中心提供的正常值范围不一致。 C.时间的确认：所填写的时间不在试验时间范围内；或所填写的访视时间不 在方案要求的访视时间窗内。 D.合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确 禁止的药物，药物名称无法编码的。 E.不良事件的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；各项之间的逻辑关 系有矛盾；判定为严重不良事件。不良事件描述不清楚，无法做编码的。
三、有效性评价(定性指标)
对定性指标(如治疗是否成功)，分别 对各访视点(包括终点)按该指标的分类情 况进行描述，计算各分类的例数和百分数， 在α=0.05显著水平下，采用按中心分层的 CMH-χ2检验对两组进行比较。以此模型为 基础计算评价终点时该指标的95%可信区 间。
统计学新名词
有效性评价的统计学方法
Ho: T-C=0
备择假设：试验组与对照组均数不等
H1: T-C≠0
假设检验与两类错误
原告辩护律师获胜
假设被告无罪
(犯罪嫌疑人)
推论结果
拒绝
不拒绝
假 设
正确
把握度
错误
1-
误解
阳性对照试验的优效性检验
(P>0.05) ?
非劣效/等效
(错!)
假设检验
检验假设的构建和检验用统计量 结论的推断
可信区间(Confidence Interval,CI)
2、数据管理理员准备一份关键变量的清单， 于会议前交相关人员进行会前审核以便 更充分地发现并解决问题。 3、如果是双盲临床试验，申办方将各中心 随试验用药下发的应急信件收回，交盲 态审核用。 4、提交临床试验总盲底。
3、一般程序
1 、全体参会人员通过对总盲底及应急信件的 检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。 2 、数据管理员报告数据管理的一般情况及数 据库中存在的需要讨论解决的条目。 3 、主要研究者、申办方代表、统计分析人员、 数据管理员共同就数据管理员提交的问题 进行讨论并做出处理决定。。
临床试验
数据管理与统计分析
北京大学第一医院医学统计室(66115216)
姚 晨
临床试验过程
计划和安排 临床试验 CRF 监查
数据管理
批准与上市
SFDA/CDE
统计与临床报告
统计分析
一、临床试验的数据管理
数据管理的目的
数据管理的目的：以及时、有效的方式为支持 新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确的 临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分 析计划书进行统计分析。
数据清单和表格（1） 患者数据列表
–中止试验患者 –方案偏离 –从疗效分析中剔除的患者 –人口统计学数据 –依从性和/或药物浓度数据（如果有） –个例疗效反应数据 –不良事件列表（每名患者） –按患者列表的个例实验室检查值（管理当局要求 时）
[ICH E3(临床试验报告的结构与内容): Sec.16.2]
2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶心”和“呕吐”
•合并用药编码(按药品通用名编码)
EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均编码为“红细胞生成素”
医学标准术语编码 不良事件
–COSTART (FDA) –WHO ART (WHO) –MedDRA
诊断和处理
–ICD-10-CM
药物
–WHO Drug (WHO) –PDR
观察到试验组与对照组成功率之差 如：- 2% (样本率)
- 8.6%
0%
4.6%
总体率范围
可信区间与假设检验的关系
建立可信区间与进行假设检验的过程几乎
是相同的:二者均需要标准误、统计量的抽 样分布，二者均找到统计量的判断界值.
盲态下的数据审核会议
临床试验数据盲态下审核是指在完成 数据核查、疑问解答结束，数据库关闭后 直到揭盲前，对数据库数据再次进行的审 核与评判。 参加数据审核会议人员，一般由主要 研究者、统计分析员、数据管理员、监查 员和申办者组成。
1、目的与任务
1、对双盲临床试验中的盲态进行审核。 2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定， 重点在分析并决定统计分析人群。 3、对数据的整体质量做出评估。 4、讨论并定稿统计分析计划。 5、决定是否锁定数据与揭盲。
核查与疑问管理
数据核查计划
数据核查程序
疑问表(DQF)的产生 DQF的回答 DQF的返回及处理
数据核查目的
项目核查人员对CRF表中的各个指 标的数值和相互关系根据临床试验方案
要求进行核查，对于缺失、逻辑矛盾、
有误或不能够确定的数据，以疑问表的
形式由临床试验监查员传递给临床试验
中心，由研究者对疑问做出回答。
有效性评价的两种分析数据集
全分析集（Full Analysis Set）FAS 是指尽可能接近符合意向治疗分析原则(ITT)的理想的 受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少 的和合理的方法剔除受试者后得出的。在选择全分析集进 行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接 近的一次观察值进行结转。 符合方案集(Per Protocol Set) 符合方案集是全分析集的一个子集，在这个数据集中 每位受试者是依从性好，不违背方案。一般是指全分析集 中至少符合下列三个条件的受试者。
4、与会人员讨论并决定统计分析人群。 5、统计分析计划的修正与定稿。 6、决定是否锁定数据。 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。
最后签署盲态审核决议，将锁定后 的数据交统计分析人员进行统计分析。
二、临床试验统计分析
一、受试者流程和分析人群
各阶段受试者流 程。特别是报告随机 分配到各组的人数、 接受意向治疗(ITT)的 人数、按方案完成治 疗(PP)的人数以及对 主要结局分析的人数。 描述与计划的研究方 案偏离的情况和理由。
数据管理的定义：将在临床试验中产生的大量 数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校 对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过 程。
数据产生的过程
研究者填写CRF表 监察员核查、传递给数据管理单位 根据CRF建立录入程序 双人双份独立录入 核查并产生数据疑问表（DQF) 监察员将DQF交研究者复核并回答 数据库修改并核查 不良事件及合并用药编码 盲态下的数据审核 数据锁定 数据传递（统计分析人员）
数据管理流程
项目启动 管理计划
CRF注释
录入程序 数据录入
核查计划
核查程序
数据传递 数据锁定 数据审核 管理报告
疑问管理
临床试验中心
质量检查
数据关闭
数据管理计划（DMP）
阐述该项目的数据管理过程、时间 约定、项目组成员、数据核查计划、关 键指标及非关键指标的约定、疑问管理 方式等。 该计划由项目申办单位、统计单位 和数据管理单位签署，做为该项目数据 管理的原始资料和 CRF表所填内容，慎重回答 如果某一数据的修改，会影响 其它数据时，请一并回答
编码(Coding)
为便于统计分析，将研究者填写的合并用 药和不良事件根据相应标准进行规范化处理的 过程。
•不良事件编码：