家族性腺瘤性息肉病诊疗进展

家族性腺瘤性息肉病诊疗进展

1、概述

家族性息肉病又称家族性腺瘤性息肉病（Familiar Adenomatius Polyposis FAP），为一种较为少见的遗传性疾病， 8000~10000个新生儿中可能有一例遗传，该疾病的特征是结肠中有成百上千枚息肉，本院有一例患者大肠中息肉达7500枚。本病尽管为一种常染色体显性遗传性疾病，但是仍有20%的患者无家族史，这些病例一般认为由于基因的自发性突变引起。本病在18世纪和19世纪即有大量的病例报道，但是Crisp是公认的第一个详细报道该综合征的人，20世纪初Handfort和他的同事在St.Mark医院成立了登记中心，使FAP 的登记和研究工作进入一个崭新的阶段。Bussy等在1974年报道了第一个大宗的FAP家族，他共总结了300个St.Mark登记中心登记的FAP 家系，他强调应将FAP和普通的息肉分开，因为普通的息肉很少超过100枚，而FAP的息肉可以超过几千枚,他总结的未经处理的FAP 的自然过程为：25岁出现息肉、33岁出现症状、39岁诊断为结肠癌、42岁死于肠癌。1951年，Gardner和Richard等发现在FAP家族中，有一部分患者除有结肠息肉外，还具有肠外的表现如骨瘤、上皮样囊肿、硬纤维瘤等肠外表现，他们认为是一种FAP的变异形式，称之为Gardner综合征。1959年，Turcot等人报道了合并神经系统肿瘤的FAP，现在认为是一种家族性结肠息肉病的特殊类型，该病在遗传上有隔代遗传的现象，类似于隐性遗传，称之为Turcot综合征。另外，还有一种具有家族性的结肠息肉，其结肠息肉少于100枚，通常在结肠内有20~30枚息肉，称为息肉稀疏型家族性腺瘤性结肠息肉病（Attenuated familial adenomatous polyposis AFAP），又称遗传性扁平腺瘤综合征（hereditary flat adenoma syndrome ，HFAS）。在20世纪90年代之前，FAP 常包括上述几种综合征，由于对FAP的分子遗传学的进一步理解，发现它们为FAP的变异形式，与FAP有联系，也有区别[1][4]。

研究表明，FAP是一种单基因的遗传病，其遗传的特征符合孟德尔单基因显性遗传的规律，在APC 基因突变阳性的家族中，有50%的子代可能携带该突变的基因。对于没有经过处理的FAP患者，其息肉恶变率为100%，FAP约占大肠癌的1%左右。

2、 FAP发病的遗传学基础

尽管对于FAP的认识有近200年的历史，但是直到最近对于其遗传学的背景才有所明了。在20世纪80年代，已经认识到结直肠癌的发病和染色体5q21有关，在1988年就认为结肠癌的发病和多种基因的突变有关，即所谓的结直肠癌的多基因多阶段突变学说。首先，5q染色体上的APC和MCC基因发生突变或缺失，正常的细胞发生过度增殖，当DNA的甲基化低下时，过度增殖的上皮细胞发展成为早期腺瘤，如果有12p的k-ras基因发生突变时，发展成为中期腺瘤，同样18q的DCC基因突变则进展为晚期腺瘤，晚期腺瘤中，如果再出现p53基因的突变，则腺瘤发展为癌。这个途径为目前公认的大肠癌发生的途径之一，在所有的大肠癌中，约有80%的腺癌有大肠腺瘤发展而来。

1991年，Nishisho等[5]研究了5q21基因在FAP 发生中的作用，他首先克隆了5q21的6个连续的DNA片段，约为5.5 Mb，然后再进行亚克隆，然后检测他们在腺瘤和正常粘膜的表达差异，筛选出APC基因为FAP的致病基因。现在研究表明，APC基因为位于人类染色体5q21 ，能编码2843个氨基酸、分子量为300kDa的蛋白，在APC多肽的中间有一个

β-catenin的结合位点，而β-catenin参与了细胞骨架与上皮细胞钙粘蛋白（E-cadherin）的结合。当APC蛋白β-catenin 作用后，就阻止了β-catenin与T细胞因子/淋巴增强因子（Tcf/Lef）的相互作用，而防止上皮细胞过度增殖，当APC基因发生突变而使APC蛋白出现截短或功能缺失，β-catenin能与T细胞因子/淋巴增强因子（Tcf/Lef）自由结合，在靶细胞中形成DNA转录复合物，刺激靶细胞的过度增殖，这种过度增殖是癌变的起始过程。因此APC是正常细胞向过度增殖细胞过度的“看门基因”，为一种抑癌基因，当其发生突变后，细胞增殖过度，可导致肿瘤的发生。而且在APC基因“敲除（Knock out）”的大鼠中，也筛选出接近FAP的模型，进一步证实了APC基因为FAP的致病基因。

APC基因的突变分为体细胞突变和种系突变，体细胞突变为常见的大肠癌的发生中的一个环节，而只有种系突变才导致FAP，当子代接受了父辈遗传的携带了该突变的APC基因，在体细胞中以杂合的形式存在，当杂合子发生杂合性缺失后（LOH），子代即开始发病。该基因的遗传为显性的单基因遗传，在子代中有50%的患者发病，而携带者的外显率几乎为100%。近年来研究发现，FAP除具有结肠息肉的表型外，还有其他的肠外表型，Houlston

等[6]研究认为，APC基因突变的位置可能与FAP的表现型有一定的关系，但是目前尚无确定的结论。

3、临床特征

主要表现为肠道息肉生长后才出现胃肠道症状，故患者一般在15-25岁左右才出现症状。常见的症状是腹部隐痛、腹泻、粘液血便或少量血便、偶有大量便血，便血多为间歇性，肛门部下坠感，常误诊为内痔或慢性结肠炎。息肉逐渐增大，增多，上述症状加重。个别患者由于息肉较大，出现肠套叠时，患者出现腹痛，腹胀，恶心、呕吐等肠梗阻症状，有的肠套叠可自行复位，症状可以缓解，但套叠可反复出现。患者由于长期腹泻，粘液血便，故可出现贫血、乏力、低蛋白血症等。如息肉癌变，患者大便次数增多，腹痛、血便或粘液血便等可进一步加重并出现消瘦等。

在FAP患者中，上消化道的息肉也可见到，约50%的患者具有胃息肉，部分患者有十二指肠的息肉，而在十二指肠远端的息肉非常少见。

结肠气钡双重造影和上消化道钡餐检查结肠肠管充盈后可见无数密集的小充盈缺损，边缘似花瓣状。钡排空后可见杂乱的蜂窝状改变。正常粘膜皱襞消失，肠管僵直，但肠腔多无狭窄。在胃及十二指肠有时也可见到充盈缺损。对于FAP的患者，进行上消化到钡餐检查应作为常规，以发现上消化道的息肉而进行处理。

纤维内镜检查纤维内镜是诊断FAP的较好方法，不但可以明确息肉的大小，分布及形态，而且还可以活检明确息肉的性质，内镜下见大肠息肉多如黄豆大小，即≤0.5cm。半球型或广基底，息肉密集分布的肠段难以看到正常粘膜，在小息肉之间常可看到散在的＞1.0cm的短蒂或宽基底蒂息肉存在，呈分叶状或绒毛状，常有充血、水肿、糜烂、出血。小息肉多无充血、水肿。息肉的分布以直肠最多，其次是乙状结肠和降结肠、横结肠等。部分患者接近结肠近端的息肉有减少趋势，息肉多不累及小肠。家族性结肠息肉病患者中，多数