新型的药品质量管理理念“质量源于设计”
质量源于设计(QbD)中文版
第一章：质量源于设计：基本概念概述1.1简介质量源于设计（QbD）的前提是药品的质量应基于对生物学或作用机理（MOA）和分子的安全性的理解。
然后应开发制造工艺以满足分子所需的质量属性，因此产品质量的“设计”概念与“测试”产品质量。
虽然在制造后测试产品质量是质量控制的基本要素，但应进行测试以确认所需的产品属性，而不是简单地揭示制造过程的结果。
ICH Q8指南概述了QbD的一些方面。
该指南明确规定质量不能进入产品; 也就是说，质量应该通过设计来建立。
虽然设计复杂的生物分子（如单克隆抗体）的任务可能看起来令人生畏，但过去大约30年的生物技术行业历史所获得的经验为QbD倡议奠定了基础。
该行业在识别和选择可行的候选药物，开发高生产力细胞培养过程，设计产生高纯度产品的纯化过程以及分析复杂生物分子的异质性方面已经走了很长的路。
由于所有这些活动都是QbD的基石，QbD的概念实际上已经实践了近几年，并反过来导致高效生物制药的发展和强大的制造工艺。
ICH Q8指南的发布是试图将QbD计划正式化，并根据制造商对分子和制造工艺的复杂知识实现制造灵活性。
获得分子的复杂知识以及制造过程以及由此产生的制造灵活性（QbD计划的最终目标）的概念需要了解QbD的各种要素。
QbD的两个关键组成部分：1. 理解分子的关键质量属性（CQAs）。
这些是分子的属性，可能会影响其安全性和有效性；2. 该过程的设计空间定义为过程输入范围，有助于确保所需产品质量的输出。
本章和本书的其他部分将进一步讨论这些组件的概述。
1.2 关键的质量属性QbD的出发点是对分子本身的良好理解。
由于可以发生并且已经普遍观察到的各种翻译后修饰，生物分子是非常不同的。
这些修饰来自糖基化，氧化，脱酰胺，不稳定位点的切割，聚集和磷酸化，仅举几例。
由于许多这些修饰可能影响分子的安全性和功效，因此定义适当的分子CQA是生物制药开发周期的重要起点。
尽管对CQA的理解是在产品的生命周期中形成的，但在分子发展的早期阶段去理解CQA显然也是可取的。
质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展
质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展发布时间：2021-09-22T08:26:58.575Z 来源：《医师在线》2021年5月10期作者：赵静苗娟张函[导读]赵静1 苗娟2 张函3（1无锡积大制药有限公司；2兴和制药(中国)有限公司；3扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司）摘要：质量源于设计（quality by design，QbD）是一种始于预先定义的目标，采用科学和风险管理的方法来增加对产品和过程的理解并用于过程质量控制的系统方法。
QbD主要用于制药工艺开发过程，但其核心思想与分析方法开发过程具有相通之处，因此，分析方法质量源于设计（analytical quality by design，AQbD）应运而生。
本文综述了AQbD基本组成部分、在分析方法开发中的应用和未来发展趋势，以期对药物分析和药品质量控制工作提供借鉴。
关键词：质量源于设计（QbD）；分析质量源于设计（AQbD）2004年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）提出将质量源于设计（QbD）理念应用于药品的研发和生产。
2006年，人用药品注册技术标准国际协调会（ICH）Q8指南指出QbD是从预定义产品目标开始，基于风险和风险管理的方法，加强对产品的理解及过程控制的一种系统的开发方法。
QbD理念建立满足预定义目标且工艺稳健的设计空间，对相关工艺参数或物料属性的超限范围进行界定，重点关注控制策略和工艺的耐用性，参数在设计空间内变动时，产品质量也能保持一致。
目前，QbD理念已广泛应用于药品研发、生产、流通和临床应用[1]。
ICH Q8指南中明确指出QbD理念同样可用于分析方法开发、评估、转移以及验证等方面，因而，分析方法质量源于设计（AQbD）应运而生。
AQbD为：以预先定义的分析方法目标（analytical target profile，ATP）为基础，不断增加对分析方法性能的科学理解，提高其可信度，并且在方法整个生命周期内开展持续验证和改进的一种系统研究法。
新型的药品质量管理理念_质量源于设计_
表 1. 药物研发的不同策略（Differing approaches to pharmaceutical development）[1-2]
方面 整个药物研发 传统的质量管理系统(QbT)策略 主要靠经验 研发研究，每次通常改变一个变量 生产工艺 固定 主要依据初始时的全规模产品进行工艺验证 偏重于工艺的优化和重现性 工艺控制 工艺过程检验主要用于确定工艺是否继续进行 离线分析 主要控制方式 依据注册时的批数据制订 制剂产品的质量主要通过工艺中间体和终产品 检验控制 生命周期内的管理 备注： 两个系统之间的核心差异采用黑体、下划线方式表示 应急式（即：解决问题并采取校正措施） 增强型质量源于设计系统(QbD)的策略 对与制剂产品 CQAs 相关的原材料属性和工艺参数进行系统的、相关机理的理解； 进行多维实验以全面理解产品和工艺； 建立设计空间； 使用过程分析工具（process analytical technology, PAT） 在设计空间内调整； 在整个生命周期内进行工艺验证，最理想的是进行持续工艺验证； 偏重于控制策略和工艺的粗放性； 采用统计的工艺控制方法 使用 PAT 工具，进行适宜的前瞻式和反馈式控制 对工艺操作进行追踪和趋势分析，以支持审批后的持续改进工作 整个质量控制策略的组成部分 依据所需产品的性能（附加相关的支持性数据）制订 制剂产品的质量通过风险控制策略（基于对产品和工艺的充分理解基础上建立）的实现； 质量控制提前至上游，有可能实现实时放行检验或者减少终产品检验的必要性 预防性措施 有助于质量的持续改进
enlightenments to apply QbD in Chinese quality control system of pharmaceuticals. Key words: quality-by-design（QbD）; pharmaceutical quality control;quality risk management; control strategy 自从 2001 年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在药品管 理中引入质量源于设计（Quality-by-design, QbD）理念后，QbD 已在药品监控系统中发挥着 越来越重要的作用。许多其它监管机构都采用了类似的质量监控策略：例如，人用药品注册 技术要求国际协调委员会 （International Conference on Harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，ICH）的 Q8、Q9 和 Q10 指导原则中分别详 质量风险管理的原则、 步骤和方法[2]以及 细介绍了如何在药物研发中贯彻实施 QbD 理念[1]、 如何在药品质量系统中采用 QbD 的科学管理和质量风险管理这两大核心策略获得目标产 品、建立并维持产品的受控状态并促进产品质量的持续改进[3]。 近年来， 关于 QbD 的应用报道越来越成为热点： 1995 年， 该类报道全球仅有二十几篇， 而在 2007-2012 年，该类报道已迅速增加至每年 200 多篇；在该领域中，美国最为活跃，文 献数超过三分之一，英国、加拿大、德国、澳大利亚、中国等国家也比较活跃
质量源于设计
QbD（质量源于设计）理念在制药领域中愈受重视近年来，QbD（质量源于设计）理念在整个制药领域中的重要性越来越高，美国制药行业在实施QbD上取得了不少进展，有些新药的申报已按照QbD执行。
而总体上来说，QbD还处于早期发展阶段。
21世纪初，美国推出了“QbD（质量源于设计）”。
质量源于设计（Quality by Design，QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。
ICH Q8指出，质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。
要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。
实施QbD的理想状态是，不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。
在10月23~24日召开的"2012生物制药工程论坛"上，来自企业界和学术界的嘉宾们就QbD 在生物制药行业中的实施分享了自己的观点和实际经验。
上海赛金生物医药公司副总经理董健提到，QbD的要素是将产品特性与临床表现相联系的重要表现，其中包括质量风险管理、平台、设计空间、和过程分析技术。
他列举了在单克隆抗体生产细胞培养和抗体纯化中实施QbD的例子，通过DoE（实验设计）和一定的设计空间，合理优化试验方案，最终使产品开发的风险降低到最小，提高了产品开发的效率。
华东理工大学生物工程学院谭文松教授在报告中也多次提到开发生物制药工艺过程中，要引入质量源于设计的理念，需要充分考虑过程的复杂性，在工艺条件，生物反应过程和过程结果三者之间找到对应的规律，要从分子尺度到反应器尺度对工艺过程进行分析与探讨，最终保证产品的产量、质量和效率。
质量源于设计ICH Q8
质量源于设计一、概述近年来，国际上药品质量管理的理念在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。
这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。
在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。
根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。
简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。
1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。
劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。
一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。
2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。
这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。
这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。
但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。
3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。
“质量源于设计(QbD)”理念如何指导干细胞药物研发
“质量源于设计（QbD）”理念如何指导干细胞药物研发原创干细胞基地干就有未来撰文│鲁济真贾文文审校│汤红明全文约9200字，预计阅读20分钟【编者按】本文篇幅较长，为提高阅读完整性，推文一次推出，请各位读者耐心阅览，希望“质量源于设计（QbD）”理念能够在干细胞成药方面引起大家的思考，带给大家启发。
干细胞疗法为诸多难治性疾病的治愈带来了希望。
然而，干细胞制剂作为一种“活”的药物，其复杂性和特殊性为其成药带来了挑战，如何开展干细胞药物的研发成为干细胞成药过程中最核心的环节。
本期从干细胞新药研发难点、质量源于设计（QbD）理念出发，并以间充质干细胞为例，系统阐述“QbD”理念在指导MSC新药研发中的应用和当前面临的机遇与挑战，以期为读者提供借鉴并引发思考。
干细胞疗法为诸多难治性疾病的治愈带来了希望。
纵观过去10余年间，干细胞基础和临床研究在国内外均取得突飞猛进的发展。
据不完全统计，目前国际已上市的纯干细胞药品共11款，分别是韩国4款、日本4款（含欧盟1款）、美国1款、澳大利亚1款、印度1款。
今年4月17日，Gamida Cell公司的干细胞疗法Omisirge（omidubicel）获FDA（Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）批准上市，用于降低因干细胞移植所发生的感染，这是FDA批准的第一款干细胞药品。
此外，Mesoblast公司产品Prochymal/Temcell/Ryoncil的BLA（Biologic License Application，生物制品许可申请）已获FDA受理，预计2023年8月2日在美上市。
我国虽然至今尚未有干细胞药物上市，然而干细胞新药的IND（Investigational new drug，新药临床研究审批）申请则呈现出欣欣向荣的良好势头。
截至2023年4月20日，我国共有43家70余款干细胞药物的IND获受理，其中34家54款干细胞药物已获默示许可。
“质量源于设计”在化学制药生产中的应用研究
“质量源于设计”在化学制药生产中的应用研究发布时间：2022-09-16T08:52:51.865Z 来源：《中国科技信息》2022年第10期作者：黄涛[导读] 自20世纪70年代汽车领域提出质量源于设计这一理念以来黄涛南宁赢创美诗药业有限公司广西南宁 530000摘要：自20世纪70年代汽车领域提出质量源于设计这一理念以来，在制造业的诸多领域得到广泛的应用与推广，并持续推动制造业产品质量的进步。
随后人们将“质量源于设计”理念引入制药生产过程中，专注在药物设计阶段的产品质量问题。
因此，本文以质量源于设计理念为基础，探索其在化学制药生产中的实践应用。
关键词：质量源于设计；化学制药；制药生产；应用研究引言：由于质量源于设计在制药领域的广泛应用，为药品的生产以及质量的控制提供一种全新的方法，众多制药企业利用其先进的生产工艺与研发方法，使化学药品在制造的过程中，通过严格控制生产、研发、原材料采购等各环节，以确保产品的质量，实现化学药品的开发与批量生产，从而提高制药企业的综合竞争力，促进企业可持续发展。
一、“质量源于设计”在化学制药生产中应用的意义首先，质量源于设计属于产品在开发以及生产过程中的一种策略，将其应用于化学制药生产中，可以确保最终所生产药品的质量以及疗效能过达到预期的效果，通过影响药品生产过程中的变量，实现药品变量所处于的性能曲线。
其次，从制药领域本质上分析，制药行业是严谨、安全至上的行业，所生产出来的每款药品都与患者的生命安全息息相关。
因此，深刻贯彻落实质量源于设计理念，将产品安全和质量放在第一位，严格把关化学制药生产中的工艺参数和配方设计，对生产过程中的相关环节持续优化，对产品质量进行科学的检测，即是企业可持续发展的根本所在，又是维护人民生命健康安全的重要保障。
二、化学制药生产中存在的问题（一）药品生产设备不达标由于我国的工业化生产起步晚，导致机械制造能力不足，所以从目前的制药企业来看，在制药设备方面相对比较落后，与发达国家相比较，仍然有较大的差距，且大多数制药设备依赖于进口，自主研发能力相对较差。
质量源于设计：药品监督新理念
质量源于设计与中药质量控制近年来，国际上药品质量管理的理念也在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。
这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。
在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。
根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。
简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。
1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。
劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。
一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。
2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。
这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。
这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。
但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。
3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。
质量源于设计(QbD)中文版
第一章：质量源于设计：基本概念概述1.1简介质量源于设计（QbD）的前提是药品的质量应基于对生物学或作用机理（MOA）和分子的安全性的理解。
然后应开发制造工艺以满足分子所需的质量属性，因此产品质量的“设计”概念与“测试”产品质量。
虽然在制造后测试产品质量是质量控制的基本要素，但应进行测试以确认所需的产品属性，而不是简单地揭示制造过程的结果。
ICH Q8指南概述了QbD的一些方面。
该指南明确规定质量不能进入产品; 也就是说，质量应该通过设计来建立。
虽然设计复杂的生物分子（如单克隆抗体）的任务可能看起来令人生畏，但过去大约30年的生物技术行业历史所获得的经验为QbD倡议奠定了基础。
该行业在识别和选择可行的候选药物，开发高生产力细胞培养过程，设计产生高纯度产品的纯化过程以及分析复杂生物分子的异质性方面已经走了很长的路。
由于所有这些活动都是QbD的基石，QbD的概念实际上已经实践了近几年，并反过来导致高效生物制药的发展和强大的制造工艺。
ICH Q8指南的发布是试图将QbD计划正式化，并根据制造商对分子和制造工艺的复杂知识实现制造灵活性。
获得分子的复杂知识以及制造过程以及由此产生的制造灵活性（QbD计划的最终目标）的概念需要了解QbD的各种要素。
QbD的两个关键组成部分：1. 理解分子的关键质量属性（CQAs）。
这些是分子的属性，可能会影响其安全性和有效性；2. 该过程的设计空间定义为过程输入范围，有助于确保所需产品质量的输出。
本章和本书的其他部分将进一步讨论这些组件的概述。
1.2 关键的质量属性QbD的出发点是对分子本身的良好理解。
由于可以发生并且已经普遍观察到的各种翻译后修饰，生物分子是非常不同的。
这些修饰来自糖基化，氧化，脱酰胺，不稳定位点的切割，聚集和磷酸化，仅举几例。
由于许多这些修饰可能影响分子的安全性和功效，因此定义适当的分子CQA是生物制药开发周期的重要起点。
尽管对CQA的理解是在产品的生命周期中形成的，但在分子发展的早期阶段去理解CQA显然也是可取的。
质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展
质量源于设计（QbD）理念在中药胶囊剂设计过程中的应用研究进展摘要：本文对质量源于设计（quality by design，QbD）在中药胶囊剂设计中的应用进行了概述和总结，阐述了质量源于设计的概念并探讨了其在中药胶囊剂设计过程中发挥的作用；最后总结了QbD理念在中药胶囊剂设计中的应用前景并进行了讨论。
质量源于设计理念在制剂设计中的应用是一种科学有效的新方法，具有很高的研究价值，具有着极其重要的作用。
关键词：QbD；中药胶囊剂；设计中医药是我国独特的优秀医疗卫生资源。
各类政策法规支持现代科技促进中药工业转型升级，以加速中药制剂生产工艺的标准化、现代化。
然而，中药制剂原料来源广泛、成分复杂、工艺单元操作变异系数大，质量控制研究面临很多复杂、不确定的因素。
长期以来，中药制剂质量依靠终端检验而非过程控制，忽略了对原料质量属性和生产工艺过程的理解，无法预测生产过程中可能发生的问题，多数情况下仅依靠经验判断，难以保证产品质量稳定可控。
QbD 理念在制剂设计中的应用已经得到了较为广泛的认可，它是一个将监管体系、风险控制和优化深化集于一体的药品研发方法，最重要的是，它将药品质量的控制迁移至药品的设计阶段，从源头实施质量管理，对药品的高质量生产具有决定性作用。
并且，在检验药品是否合格时，可以通过双重判定标准来提高药品的质量，即要求最终药品既要满足药品质量的合格标准，又要使药品的各因素均在设计空间的界定范围内，从而获得最优的产品。
1.QbD理念及其在药物研发设计过程中的作用1.1QbD理念QbD相关理念最早源于20世纪70年代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。
1985年，著名质量管理学家Julan博士在总结其质量管控经验和方法的基础上提出QbD。
对于药品行业，当人们已经普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业开始深入探讨QbD。
进入21世纪，美国FDA开始在药品管理中引入QbD理念，QbD也逐渐在药品监控系统中发挥着越来越重要的作用。
质量源于设计_药品监管新理念
影响药品质量的过程包括开发设计过程质量、制造过程质量、使用过程质量和服务过程质量，它们形成了影响药品质量的四个方面，相对应的药品监管法规就是GLP （优良试验室管理规范），GMP（药品生产质量管理规范）、GUP（药品使用质量管理规范）和GSP（药品经营质量管理规范）。
随着药品生产质量管理研究的深入和实践经验的积累，人们已经从药品质量是检验出来的观念进步到药品质量是生产出来的观念，近几年来，在科学监管和市场对高质量药品的要求下，质量源于设计成为业界的共识。
QbD（质量源于设计）是基于对产品和工艺的了解基础上，符合药品监管法规的要求下，生产出符合质量要求的产品。
它是先进的质量管理体系的根本，实现了法律法规和产品工艺的紧密结合，更准确地说是药监科学与工程的结合。
QbD的缘起早在2002年，制药工业界认为FDA（美国食品药品监督管理局）管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。
FDA考虑给予工业界一定的自治。
但业界自治的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括理解产品质量属性，了解工艺对产品的影响，理解变量的来源，掌握关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。
作为工业界，要对产品质量属性有透彻的了解，要对工艺进行详实的科学研究，要对风险有科学的评估。
更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。
FDA药品审评人员面对成千上万的药物主文件（DMF），有限的人力资源要用在现场cGMP认证现场检查和突发事件处理，用在质量审评的人员数量非常有限。
为了协调各方面的矛盾，一种全新的监管理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。
于是，开始有了QbD理念。
追溯其源，QbD在电子、汽车、飞机制造行业已经成功应用多年。
当人们已经普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业在2005年开始谈论QbD，2006年QbD在美国正式启动，FDA的试点项目里，辉瑞、默克和礼来等国际大公司开始了他们运用QbD进行研究的探索。
质量源于设计
质量源于设计近年来，国际上药品质量管理的理念也在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。
这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。
在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。
根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制，简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。
1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。
劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。
一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。
2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。
这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。
这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。
但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。
3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。
浅析质量源于设计在制药生产中的应用
品中，而是通过设计赋予的。要想获得良好的设计， 消除生产中的偏差，而是建立一种可以在特定范围
就必须加强对产品的理解和对生产的全过程控制。 内通过调节偏差来保证产品质量稳定性的生产工
ICH Q8旨在对药物研发和生产寻求一种预期 艺。通过QbD可以找出这个范围，并建立设计空间。
的状态，即：
ICH Q8对设计空间的定义为“已被证明有质量保障
且使得关键技术能够在研发和生产之间得到交流。 优化。同时，理解产品和工艺设计，并且将这些理念
此外，通过对商业生产数据的评估，可以确定工 与患者需求相联系，将会对提高企业生产效率和工
艺改进 的最佳方式 。QbD的实施是团队努力对已 艺能力有较大的帮助。依照QbD原则进行新药和已
有工艺改进的结果，工艺的改进最终增加了对工艺 上市产品的工艺研究，可以更加科学地保证药品质
（1）通过有效的生产工艺设计，达到并保证产 作用的物料变量和工艺参数的多维组合和相互作
品质量和性能；
用”，也就是各种影响产品质量的关键因素和参数
（2）产品标准基于对配方设计和工艺因素如何 的组合。
影响产品性能的机制化的理解；
（3）影响持续改进和连续“实时”确保质量的 3 QbD的应用
能力。
“质量源于设计”（Quality by Design，QbD），其
知识空间
需要重点关注。
3.2.1 工艺理解
设计空间
依照QbD理念，产品的质量不是靠最终的检测 来实现的，而是通过工艺设计出来的，这就要求我 们在生产过程中对工艺过程进行“实时质量保证”， 保证工艺的每个步骤的输出都是符合质量要求的。
控制空间 １
控制空间 ２
要实现“实时质量保证”，就需要在工艺开发时 明确关键工艺参数，要充分理解关键工艺参数的形
药物监管新理念：质量源于设计
３ 国处方 ２ ８０Ｎ ８Ｉ 中 药 ０ ｏ９ ｏ１ ７
研 讨 工作 。
我们希 望余博 士— —作 为美 国Ｆ Ａ Ｄ 质量源 于
设计 理念 和 以 问题 为导 向的 仿制 药审评 模式 的 主要 发起 和执 行成 员 ，和蒋 博士 的文 章会帮 助 大 家 明确 了解美 国Ｆ Ａ 制 药 质量 审 评 的关 注 Ｄ仿 点，为探 讨提 高 我 国药 品质 量和 安全 性 的有 效 途径 提供有价 值的参考 。■
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国制 药业 整 体科 学和 资金基 础都 相对 薄弱 ，药
企 更依赖 于政 府 药品 审评和 监管 部 门的政策 导 向。如何 有 效地将 质量源 于 设计 的理念 应用 于 仿制 药 的研 发、 生产 、审评和 监 管 ，不 但对 提 高仿 制药 的质 量 ，而且对 创 新药在 中 国的发 生 和发展 ，都有其现 实意义和深 远的历史 意义 。
继 本 专栏 上期 美 国Ｆ Ａ 制 药 审评 部 主 管 Ｄ仿
科 学部长 余煊 强博 士关 于非 专利 药在美 国的介 绍之 后 ，余博 士又与 蒋文 蕾 （ ｅ ｌ ｉ ｉ ｎ ） Ｗ ｎ ｅ Ｊ ａ ｇ 博 士专 门为本 期 的专栏 撰写 了两 篇集 中讨论 仿 制药 质量 审评 的文 章 。其 中第 一 篇重 点阐述 了 质量 源 ｍ ｓｒ ， ａ ｕ ａ ｔ ｒ ｎ ，Ｃ ｎ ｒ １ Ｃ ｅｉｔｙ Ｍ ｎ ｆ ｃ ｕ ｉ ｇ ｏ ｔ ｏ ）的关 系 ，第二 篇 重 点介 绍美 国Ｆ Ａ Ｄ 仿制 药 审评 部 创 立 的 以问题 为导 向的仿制药审 评模式 （ｕ ｓ ｉｎ Ｑｅｔｏ
审 评和监 管等 业务 角度看 ，也 可 以粗 略地 分成
操 作和技 术两 个层 面 。传 统上 讲 ，前者是 药 品 生产和 监管 （ ）主要 关心的 内容 ，后者是药 Ｇ 品研发和 审评 的核 心 内容 之一 。但 近年来 国际 上 提倡 的质 量源于 设计 （ ｕ ｌ ｔ ｂ Ｄ ｓ ｇ ， Ｏ ａ ｉｙ ｙ ｅ ｉｎ ＱＤ ｂ ）的理 念 将 上述 操 作层 面和 技 术层 面 的 问 题 有机 地融 合为一 体 ，整体地 纳入 了集 药 品研 发、生产科 学 （ａ ｕ ａ ｔｒ ｎ Ｓ ｉ ｎ ｅ Ｍ ｎ ｆ ｃ ｕ ｉｇ ｃ ｅ ｃ ）和监 管科学 （ ｅ ｕ ａ ｏ ｙ ｃ ｅ ｃ ）为一 体的科 学 Ｒ ｇ ｌ ｔ ｒ Ｓ ｉｎ ｅ
19-新型的药品质量管理理念_质量源于设计_王明娟
# 重大新药创制专项巡礼 #
(ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 量
以及如何在药品质
量系统中采 用 g QM 的 科 学 管 理 和 质 量 风 险 管 理 这 两大核心策略获得 目 标 产 品 ( 建 立 并 维 持 产 品 的 受 控状态并促进产品质量的持续改进
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近年 来! 关 于 g QM 的 应 用 报 道 越 来 越 成 为 热 点 + $33( 年 ! 该 类 报 道 全 球 仅 有 "# 余 篇 ! 而 在 "##: 9 "#$" 年 ! 该类报 道 已 迅 速 增 加 至 每 年 "## 多 篇 & 在该领域中 ! 美国最 为 活 跃 ! 文 献 数 超 过 $ [ &!英 国 ( 加拿大 ( 德国 ( 澳大利亚 ( 中国等国家也比较活跃 " 查询西文生物医学 期 刊 文 献 数 据 库 ! 截 止 "#$" 年 & 月# ' g QM理念 已 被 用 于 指 导 与 体 内 生 物 活 性 相 关的溶出 度 方 法 建 立 艺控制 性考察
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质量源于设计——QbD
level2：少量终端产品检验 + 在操作空间内的灵活的生产过程
level3：PAT, 实时自动 “工程控制”+ 灵活生产过程
增加
实验设计
Design of Experiment (DoE)
DOE（Design of Experiment）试验设计是一种科 学安排实验和分析实验数据的数理统计方法，用 来确定过程输入（原料属性和CPP）和输出 （CQAs如溶解度和溶解性）关系。
实施QbD的步骤
• （1）确定产品的关键质量属性，包括理化性质、生物学 特性及其他质量相关性质
产品理解
• （2）利用风险分析，确定关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）、起始物料属性与CQA之间的关系； （3）开发出产品生产工艺的设计空间（Design Space）；
QbD体系
产品关键质量参数（CQAs）的确认
设计处方工CC艺lilc使ickCktQotoAasa重ddd现dt性ittil与tele耐ini用nh性hee符rer合e 要求
风险评估 风险控制
掌握原材料因素和工艺参数对于CQAs的影 响
确认和控制来自原材料和工艺中的变量
通过持C续lic监k控to和修ad改d工ti艺tle以i保n持h质er量e 的恒定
QbD概念的提出
• QbD源于药品设计、研发的环节。QbD概念的提出并非一 蹴而就，而是伴随着制药生产企业的痛苦磨难与慢慢摸索。
• 此前的很长一段时间里，制药企业的各个部门之间，如研 发、生产、工艺、设施设备、工程、项目管理等都是各司 其职少有往来。当完成各自的部分交付下一环节时，经常 会出现不和谐之处，需要进行再磨合，甚至返工，延误生 产的进程[。最严重的是有时会导致生产工艺的改变，不 仅耽误时间，而且造成极大的资源浪费。
药品的开发与生产的“质量源于设计(QbD)”方法
图分析
风险评估—例1
片剂硬度分析石川图
确定影响CQA的输入/工艺参数
风险评估-例2
失效模式和效果分析(FMEA) (删减版)
选择工艺 聚合 参数 物浓 质量属性
度 10 3 1 8 1 1
药物活 性成分 (API)颗 粒大小
绲 缝
颗粒内 混合物 的颗粒 分布
压 平 片 均 力 权 重 1 1 1 10 1 5 10 9 7 10 7
有些申请者认为那些可能影响下游生产的原料药属性
是CQA 大多数申请者把关键工艺参数(CPP)与CQA相关联
如果一种工艺参数可在设计空间内被很好地控制，大
多数申请者则认为其不是关键参数，这样是否合理？
风险评估-最新的观察报告
一些申请者进行了风险评估，特别针对药物产品(DP)
• 将输入/工艺变量与CQA关联 • 确定设计空间的相关参数 • 权衡工艺风险和实验优先权 • 可以应用的工具包括石川(鱼骨)图，FMEA分析，柏拉
注：本讲稿在过去的6个月中曾由FDA工作人员，包括Moheb Nasr，Chi-wan Chen， and Christine Moore在不同的公开会议中讲解过。
ICH质量规划（2003）
一个高效、敏捷、的生产 部门可以很可靠地生产高 质量的药品，而不会出现 法范围的监管疏忽
- - Janet Woodcock (2005)
在提到时总结以前的经验 对原材料，工艺步骤和工艺参数如何影响产品质量的
进行系统的风险分析
对降低产品质量风险的全面控制策略进行讨论
对控制策略及时进行讨论，以减少可能发生于设计空
间范围之内或之外的产品质量风险——降低和控制风
险
设计空间-最新的观察报告
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【摘要】质量源于设计是临床药品研究中提出的新型管理理念，主要是为了
提高药品研发的安全性、有效性，该理念中将主要质量监管方向调整至设计中，
通过组建相应的专家团队从而对药品设计中的潜在风险予以预防和控制。
质量源
于设计在提出后虽然本质上与传统管理理念一致性较高，但在实施中差异较为明显，本文简述了新型药品的特点和概念，结合当前新型药品的应用现状，对管理
措施予以分析，并融入质量源于设计理念提出相应的解决措施，现内容如下。
【关键词】新型药品；质量管理理念；质量源于设计
药品泛指于对相关疾病进行合理预防、治疗，对机体功能进行科学性调节，
用法、用量有相应规定的制品，是我国临床疾病研究中的主要治疗措施[1]。
药品
涉及的内容较广，不同疾病中所应用的药物有一定差异，同时区别于其他物品，
临床中对于药物的区分不依据质量，而是有相应的规定，在规定范围内的药物均
可在市面上进行销售。
由于我国环境发生较大改变，给许多新型致病菌提供了良
好的繁殖、分化条件，致使新型疾病层出不穷，为了有效防治相关疾病，我国加
大了对新型药品的研究力度，其中药品质量是决定临床疗效的重要指标。
质量源
于设计是经现状总结后而提出的新型管理理念，该理念强调了设计中风险管理评
估的重要性，通过风险识别工具对设计内的相关风险予以检测，并依据检测结果
拟定相关的管理措施，对于总体药物质量的提升有一定作用。
1.新型药品的概述及特点
1.1新型药品概述
药品的宏观概念为用以治疗、预防疾病的药学制品，因此，可以说有治疗效
用的药物均可纳入药品的界定标准，且药品在使用中所产生的实际效用差别较大，因此，临床药品选择中要结合实际病况[2]。
由于近年来药品类型的激增，很多保
健品已经纳入药品行列，同时我国整体生活环境改变较大，在长期工业废物、生
活垃圾的排放和堆积中，部分新型有害病菌滋生后开始侵害人体，为了降低刚危
害，我国开始注重药品的研发与生产。
大量新式药品的出现给人们提供安全保障的同时，其质量问题也备受关注。
1.2新型药物特点
新型药物主要是在传统药物的基础上予以优化和更新后，再结合相应疾病的病理机制而研发，该药物在研发初期会经过严格的稍差，通过最终优化的药品才能进行临床试验，而且临床试验内会跟进式调查药物的使用和疗效，经过上述流程后可对药物的质量和安全性提供保障。
新型药品在研发中着重提高了药品的针对性、临床效用等，在使用中可有效减轻不良症状所带来的影响。
2.新型药品的劣势
现阶段在临床中应用的新型药品其价值较高，但其中部分药品仍存在明显不足和劣势，药物在服用中所产生的不良反应是临床研究中的主要问题，服用后药物会逐渐溶解到相关组织中，长期用药下其毒副作用会逐渐显现。
由于新型药品的研制时间较短，临床中对于其毒副作用的研究较少，在使用中很难对毒副作用进行评估，而且，目前我国大部分新型药品均是进口药品，虽然效用较好，但价格高于平均标准，导致新型药品的推广受阻[3]。
3.新型药品质量管理措施
3.1严格控制临床用药
临床用药是新型药品质量把控中的主要环节，医生在使用中对于新型药品的选择会取决于该药物的效用、价格等，新型药品多数由进口而来，价格是普通家庭难以承受的，同时多数药物的毒副作用并未得到准确验证，其具体效用在不同患者身上也有一定差异，医生在确保合理用药的前提下，会将患者的经济因素、健康条件等纳入考虑范围内，且在应用前会对药品的综合情况进行考量，确保新型药品的安全性。
3.2加强监管力度
质量源于设计理念指出，要以药品的设计和研发阶段为基础进行药品质量的评估，因此，在过程中不断深入优化药品的设计环节，重新确定工艺路线、参数选择等，确保在设计中不会出现其他不良问题。
同时对整个环节予以监管，监管中可建立完整的风险评估机制，对潜在风险进行预防和控制。
4.结束语
综上所述，药品质量是决定临床效用和综合价值的主要指标，我国为了有效减少新型疾病对人体的危害程度，在国内外加快了新型药品的研发和引进[4]，很多新型药品的毒副作用和具体效用并未得到有效验证，因此，实行相应的质量管理十分重要。
质量源于设计是目前新型药品研究中提出的管理措施，将管理重心放置在设计和应用中，通过调查和分析降低药品在使用中的危害性，对于总体新型药品管理质量的提升有显著成效。
参考文献：
[1]胡昌勤."抗生素药品质量控制与评价专辑"——新开局、新希望[J].中国抗生素杂志,2022,47(3):封2,前插1.
[2]蒋蓉,王怡诺,祝晶京等.美国专业药房质量管理体系及对我国双通道药店管理的启示[J].中国卫生事业管理,2022,39(3):185-189,220.
[3]刘卫平,魏莉.新《药品管理法》实施后河北省药品经营许可证换证检查中发现的问题分析及应对措施[J].中国医药导刊,2022,24(2):193-196.
[4]吴荷玉,赵诗雨,马琼等.手术室药品管理质量评价指标体系的构建与应用[J].护理学杂志,2022,37(17):46-49,59.。