血液系统肿瘤的细胞治疗研究进展

血液系统肿瘤的细胞治疗研究进展

随着经济发展与环境改变，肿瘤发病率增高，威胁着人们的健康。血液系统是机体的重要构成部分，该系统的肿瘤发生率有逐年上升的趋势。传统的药物治疗、手术治疗等方式为挽救患者的生命、提高其生活质量、提供了更好的選择。但是，该疾病存在复发率较高等现象，亟待开发更有效的治疗方法。细胞治疗为血液肿瘤患者提供了副作用更低的治疗手段，延长患者的生存期，提高了生活质量。基于细胞的治疗策略，可提高对血液肿瘤的治疗效果。本文对血液系统肿瘤的细胞治疗研究进行综述，以期为该疾病的临床治疗提供参考。

Abstract：With the economic development and environmental changes，the incidence of cancer increases，threatening people’s health. The blood system is an important part of the body.The incidence of tumors in this system has increased year by year.Traditional medical treatment，surgical treatment and other methods provide better options for saving the lives of patients and improving their quality of life.However，there is a high rate of recurrence of this disease，and it is urgent to develop more effective treatments.Cellular therapy provides patients with blood tumor with less side-effects，prolongs their survival and improves their quality of life.Cell-based therapeutic strategies can increase the therapeutic effect on blood tumors.This article reviews the research on cell therapy of blood system tumors in order to provide reference for the clinical treatment of the disease.

Key words：Blood system；Tumor；Cell therapy

近年来，血液系统肿瘤发病率呈上升的态势，放化疗、外科手术等传统的治疗方式可给部分患者带来一定的益处，然而，诸如高复发、难治愈之类的情况广泛存在，血液系统肿瘤治疗面临很大挑战。随着生物治疗技术的快速发展，细胞治疗法给血液系统肿瘤治疗提高了有力的手段[1]。细胞免疫治疗，是在体外诱导、增殖免疫细胞，又回输到机体，达到提高机体免疫力、抗击肿瘤细胞，治疗肿瘤的作用[2]。免疫系统对肿瘤的发生、转移等起着重要作用，以细胞免疫疗法是当前研究的热点。下文对血液系统肿瘤的细胞治疗研究进行综述，以期为该疾病的临床治疗提供参考。

1 T淋巴细胞治疗

骨髓中存在一种多能干细胞，当它迁移至胸腺的时候，可被诱导分化成T 淋巴细胞，从而具备了免疫作用。T细胞的表面有复杂的抗原与受体。T细胞在血液循环中有机会接触多种入侵机体的抗原，提高免疫应答作用。T淋巴细胞治疗可以分为两种类型：①非特异抗原刺激制备的淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK 细胞）、自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK细胞）等；②转基因技术制备的细胞毒性T淋巴细胞（CTL细胞）、CAR-T细胞等。不同类型T细胞的疗效有别、不良反应发生率不同，对其进行深入了解，有助于在血液系统肿瘤治疗中选择适宜的治疗方法，提高患者的疗效，改善预后。

1.1非特异抗原刺激的T淋巴细胞治疗

1.1.1 LAK细胞LAK细胞可以对抗不同的肿瘤细胞，如淋巴瘤、白血病等。值得注意的是，它对正常的骨髓造血干细胞亦可产生毒性作用。LAK细胞体外培养时，扩增能力并不强，致使其失去了广泛应用的基础[3]。

1.1.2 CIK细胞人们可以从骨髓、外周血中分离出单核细胞，在离体环境中培养，在不同的细胞因子刺激作用下，扩增为CIK细胞，从而具备较强的细胞毒性[4]，用于抗血液肿瘤治疗[5]。在体外培养，特异诱导、增殖后，可得到浓度较高的CIK细胞。CIK细胞具有增殖快、抗瘤活性强、不良反应少等优点，被用于血液肿瘤的治疗。相关机制包括：①CIK细胞直接杀伤肿瘤。②间接抗肿瘤。也就是说，CIK细胞被激活后，能够分泌复杂的细胞因子，直接作用于肿瘤细胞起到杀伤效果，同时调节机体免疫系统，对肿瘤间接伤害。③诱导肿瘤凋亡。

杨红旗等[6]对21例采用自体CIK细胞治疗血液肿瘤的患者进行分析，结果表明，自体CIK细胞治疗的副作用较小，能够改善高龄血液肿瘤患者的生存质量。CIK细胞可单独治疗肿瘤，亦可联合其他细胞进行抗肿瘤。当单一细胞治疗无法满足治疗需求时，患者需进行联合治疗，可提高疗效，缓解病情。血液肿瘤较严重时，通常无法靠单一细胞取得满意疗效，需通过专家会诊，确定治疗方案，采取多种细胞进行联合治疗。成红[7]对18例恶性肿瘤术后患者开展树突状细胞（DC）和CIK细胞治疗，结果显示，94.4%的患者在治疗后临床症状改善，虽然约78%的患者出现副作用，但是，通过对症处理得到缓解。表明DC和CIK 细胞治疗在肿瘤术后预防性治疗时效果较佳，副作用低，临床价值较高。1.2 CAR-T细胞

1.2.1 CAR的结构嵌合抗原受体（CAR）是由T细胞受体的抗原结合部位、信号部位等部分组成的融合蛋白[8]。CAR-T细胞为基因工程的产物，1989年人们首次构建了该细胞[9]。对该细胞不同构成区域的设计、改造，可得到不同功能活性的细胞。

1.2.2 CAR-T细胞的特点CAR-T细胞既具备抗体的特异性，又有效应T细胞的细胞毒性[10]。CAR-T细胞相较于常规T细胞，有其独特的性质，它有更强的肿瘤靶向性以及杀伤活性，作用更持久性[11]。最早的CAR活性较低，虽然能够特异性辨别肿瘤细胞的抗原，但抗肿瘤作用不强[12]。人们加强了对信号区的设计，进而改造CAR，提高CAR-T细胞的肿瘤杀伤能力[13]。

1.2.3 CAR-T细胞在血液肿瘤治疗中的应用CAR-T细胞可治疗血液系统肿瘤，效果良好[14]。CAR-T 细胞治疗血液肿瘤已被应用到临床试验里，不断积累了不少宝贵的临床经验，显示出良好的疗效与较高的安全性[15]。值得注意的是，治疗的时候也可能出现一些副作用[16]，如神经毒性[17]、凝血功能异常[18]、细胞因子释放综合征（CRS）、B细胞发育不良等[19]。其长期安全性亦值得后继研究的重点关注。需客观看待疗效、不良反应与安全性的关系。