侵袭性念珠菌病处理进展讲座(2)

侵袭性念珠菌病处理进展复旦大学附属华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室林东昉思考念珠菌属的生物学特征、致病性和免疫性是怎样的？抗真菌治疗策略有哪些？临床诊治的关键因素是什么？念珠菌病的经验性治疗适应症有哪些？怎样能避免诊治失败？一、念珠菌属的生物学特性、致病性和免疫性导读：念珠菌属是在自然环境中非常多见的一个细菌，也是人体正常菌群的一部分。

它是一个条件致病菌，即使分离到这个病菌并不代表它是一个病原菌，所以在平时的诊断和治疗当中要注意这个问题。

念珠菌属念珠菌属是在自然环境中非常多见的一个菌属，也是人体正常菌群的一部分，一般人的口腔、上呼吸道、肠道、生殖道中都有存在，所以临床上经常分离到念珠菌，但是需要注意的是：念珠菌是一个条件致病菌。

即分离到此病菌并不代表它是病原菌，在平时的诊断和治疗当中要注意这个问题。

(一)生物学特性念珠菌是一个卵圆形的微生物，大小是2*4微米，比平常的细菌要大，呈现革兰染色阳性表现，平时我们做选配或者痰涂片的时候，可以看到图片中圆圆的紫蓝色的球形微生物，明显比其它细菌大，有时候可看到有假菌丝出现。

培养特性：典型类酵母型菌落，表面光滑，灰白色或奶油色，有酵母气味。

涂片镜检：表层为芽生细胞，底层可能出现假菌丝(二)致病性和免疫性白色念珠菌可以侵犯人体的许多部位，一般从皮肤到内脏再到中枢神经系统都可受累。

皮肤皱褶处比较多见，从儿童一直到成年人，都可以看到有这种粘膜的念珠菌病，最常见到的是鹅口疮。

内脏及中枢神经念珠菌病包括肺炎、肠胃炎、心内膜炎、脑膜炎、脑炎都有念珠菌病，肢体本身对念珠菌有一定免疫力的，并不是分离到念珠菌就一定会致病。

1.美国血流感染的病原学调查下面这张图是美国专家做的血流感染的病原学调查，他发现从1979年到2001年间，血流感染里面，总体而言病原菌总量都有一个上升，其中真菌并不少见，可以看到，从79年到01年这20年间增长量是原来的3倍。

2.侵袭性念珠菌病和曲霉病的发病率(USA)具体到念珠菌病的发病率，美国对国家出院病人疾病调查系统是96年到03年的情况，可以看到侵袭性念珠菌病的发病率都在20-30之间，比曲霉病要多一些。

资料源于 NHDS, 1996–2003 每 100，000 人群发病率3.侵袭性念珠菌病的菌种分布ARTEMIS 1997-2007 (n=197,619)从侵袭性念珠菌病的菌种来看，10年间收集了近20万病例里，绝大多数都是粘膜念珠菌感染，其次是光滑念珠菌，还有热带念珠菌和近平滑念珠菌。

4.各种念珠菌感染均具有很高的死亡率ECMM*对各种念珠菌血流感染患者死亡率的监测结果念珠菌感染的病死率都比较高，不论是哪一个菌种。

临床上最常看到白念珠菌，现在对其也有非常好的治疗药物如氟康唑等，可是它的血流感染病死率仍然有38.5%。

但如轻型念珠菌病（白色念珠菌）基本上是没有病死率的，只有侵袭性念珠菌病重症的感染的病死率比较高，其他光滑念珠菌尽管他的耐药率高于白念珠菌，但是它的病死率并没有想象中的那样会明显增高，也只有百分之四十左右。

5.2009年由美国发布的念珠菌临床治疗应用指南侵袭性念珠菌感染有很多危险因素：(1)广谱抗菌药；(2)中心静脉导管；(3)静脉高营养；(4)肾脏替代治疗；(5)粒细胞缺乏症；(6)人工装置；(7)免疫抑制剂治疗（包括糖皮质激素，化疗药物和免疫调节剂）。

这些危险因素在其他各类医院里面也比较常见，随着现代医学科技进步很多疾病可以被治愈，但在病程中也不可避免的增加了其他的感染危险，侵袭性念珠菌病就是其中的一种。

6.我国白念珠菌的临床分离率持续居高不下7.中国5家医院酵母菌属对氟康唑和伏立康唑的敏感率（％）(15,281株中国 2001-2007)看下图，我国的念珠菌感染的情况。

这个事耐药性监测的资料，主要分析了念珠菌的结果，从中可以看到，白念珠菌同样是各类分类到的念珠菌中最多见的一种，一般都在60%左右，其次是光滑念珠菌热带念珠菌静平滑念珠菌等等。

这和国际结果是一致的。

从细菌的药物敏感性上看，白念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌对现在比较常用的一些吡咯类抗真菌药敏感性都非常高，都在90%以上，而且氟康唑和弗利康唑两者并没有多少差别，而对光滑念珠菌、克柔念珠菌这两者的差别就比较明显，弗利康唑的药物敏感性明显比白念珠菌要高一些，因此在新版的治疗念珠菌病的治疗指南里边也提到了这一点，如光滑念珠菌、克柔念珠菌感染，在应用氟康唑的时候要有所注意，对新型因球菌而言氟康唑和弗利康唑敏感性总体来说都比较高，但是氟康唑里面也有耐药菌的出现。

二、抗真菌治疗策略目前抗真菌治疗分为以下四种：预防用药、浸液性用药、先发治疗和病原治疗。

（一）预防用药1.预防用药是不是有意义?所谓预防用药是指对尚无真菌感染的高危病人给予抗真菌药，可减少侵袭性真菌的感染减少抗真菌药的全身应用，降低与真菌感染相关的病死率和某些粒细胞缺乏症或器官移植患者的总病死率。

“有效”的含义即用药以后需要考虑的问题。

如真菌感染的发病率是否会降低，真菌是否寄殖的问题，寄殖真菌的耐药性是怎样的，给予抗真菌治疗的费用怎样，给患者的生活质量有什么的影响，其他临床症状是不是有所缓解。

向好的方面发展则为有效，反之则为无效。

2.预防用药的指征经过临床实验，目前比较公认的指片是：第一、是实体器官移植的受者；第二、造血干细胞的受者，因为器官移植的受者的免疫力都极度的缺乏，这类患者病程中通常合并真菌感染比较多见。

第三、肿瘤科和血液科常见病粒细胞缺乏症的患者，化疗以后出现的缺引发真菌感染。

第四、侵袭性念珠菌病高发的重症监护室里的高危患者，在育婴室早产儿监护室和新生儿室，那些低体重新生儿，一般指的是体重小于一千克的患儿，也是侵袭性念珠菌病高发患者，应属预防抗真菌药物的指征。

3.哪种药物最好?目前比较常用的有氟康唑、泊纱康唑、伊曲康唑、两性霉素、米卡芬净等，都在选用范围里面的。

4.预防念珠菌感染 (IDSA 2009)确诊的侵袭性真菌感染小结：（1）重症患者预防性使用氟康唑可以降低一半的侵袭性真菌感染，病死率降低1/4；（2）侵袭性真菌感染的高危患者应考虑预防性使用氟康唑。

（二）经验性使用1.经验性抗真菌治疗现在比较公认的经验性抗真菌治疗，是指血液恶性肿瘤合并中性粒细胞减少症发热患者，经广谱抗菌治疗无效的患者，可以给予经验性抗真菌治疗。

2.IDSA 20093.选用哪种药物?权威药物和前面提到的预防用药的种类差不多，也是两性霉素、伊曲康唑、卡泊芬净等。

4.FDA批准用于经验性治疗的药物5.非粒缺患者疑为侵袭性念珠菌病的侵袭性念珠菌病的经验治疗的初始治疗是给氟康唑和棘白菌素，第一天给予800毫克药物，之后减到400毫克每天，病情较严重已经使用吡咯类或者可能为光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的患者应该立即用棘白菌素。

因光滑念珠菌和克柔念珠菌对氟康唑有一定的耐药。

如病情较严重仍然使用氟康唑治疗可能有相当一部分患者治疗无效时，推荐使用棘白菌素。

6.粒缺乏患者疑为侵袭性念珠菌病的如是粒缺患者疑似念珠菌感染，从推荐的力度首选药物包括两性霉素B的含脂的复合物，卡泊芬净和伏立康唑，氟康唑和伊曲康唑是可选药物。

两性霉素B 因其有毒副作用，还是比较推荐两性霉素B的脂质复合物。

接受过吡咯类药物治疗，那么就不要选用经验性治疗，时候要考虑比较耐药的菌种，考虑选择其他种类的药物。

（三）先发治疗重要意义先发治疗在念珠菌病的治疗里面研究比较少，它的意义是尽可能降低经验性治疗导致的抗真菌药物的过度使用及其所致不良反应，还有降低真菌耐药的可能性，降低医疗费用，可有效治疗经替代指标诊断的深部真菌病患者。

（四）病原治疗1．临床应用指南2.念珠菌属常见的药敏表型下表中，最左边是临床上比较常见的念珠菌。

可见光滑念珠菌和克柔念珠菌对氟康唑都是药剂量敏感增强直到耐药，平时用常规剂量的时候要谨记这一点。

伊曲康唑和氟康唑具有相同的情况，伏立康唑比氟康唑要好一些，对光滑念珠菌的敏感性不是很确定，但是对克柔念珠菌是有效的。

泊沙康唑专门用于预防用药，它对光滑念珠菌的抗菌作用和伏立康唑差相似，对克柔念珠菌也是敏感的。

从这4个比较常用的吡咯类药物看出，光滑念珠菌和克柔念珠菌感染一定要选用更新一类的吡咯类药物；白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌葡萄牙念珠菌，使用吡咯类药物的各个种类都比较合适。

氟胞嘧啶是治疗侵袭性念珠菌病联合用药的一个品种，它对大多数念珠菌较敏感，除了有一部分克柔念珠菌有耐药性。

两性霉素B对各种念珠菌都是敏感的，但也需要药敏实验证实。

通常情况下经验性治疗不需要做药名实验，两性霉素B可以默认为它都是有效的。

棘白菌素除了近平滑念珠菌，对其他念珠菌属都是敏感的。

3.抗真菌药的药敏试验抗真菌药物实验是在最近几年逐步慢慢确立的，在指南里面也对抗真菌药物的实验提到了下面几个情况才进行抗真菌药物的实验：第一、如感染菌种明确，通常可预测对抗真菌药的敏感性，但个别别菌种不符合这种常态；第二、药敏试验的使用日益增加，用于指导念珠菌病的治疗，特别是初始抗真菌治疗无效的患者；第三、实验室常规进行真菌药敏应针对：从血液和无菌液分离的光滑念珠菌、对抗真菌治疗无效或者怀疑高度耐药的其他念珠菌；第四、抗真菌药耐药的白念珠菌并不常见，故不推荐常规进行药敏试验。

4.抗真菌药的使用非粒缺患者合并念珠菌血症的治疗：第一种情况也是初始治疗，是服用氟康唑和棘白菌素类。

氟康唑用药是第一天800毫克，以后改为400毫克每天，适用于轻症患者，未使用过吡咯类药物的患者；棘白菌素类主要适用中重度的患者或最近使用过吡咯类药物的患者，第二种情况如分离菌对氟康唑敏感（如白念珠菌），且患者病情稳定，可自棘白菌素类改为氟康唑（A-II），因为氟康唑除了静脉注射还有口服制剂。

第三种情况如果对上述抗真菌药不能耐受或药物无法获取，可选AmB (0.5-1.0mg/kg/d)或LFAmB(3-5mg/kg/d)（A-I）第四种情况伏立康唑（400mg q12h×1d→200mg q12h）可治疗念珠菌血症（A-I）粒缺患者念珠菌血症的治疗：1）对于绝大部分患者，推荐棘白菌素类或LFAmB（A-II）2）对于轻症或近期未用过吡咯类药物者可以选者氟康唑，第一天800毫克，以后改为400毫克/天（B-III）；粒缺不能除外有霉感染的患者也可用伏立康唑（400mg q12h×1d→200mg q12h）并可覆盖霉（B-III）；光滑念珠菌感染，可以选用棘白菌素类（B-III），光滑念珠菌对吡咯类药物是不敏感者，可用两性霉素B的含脂的制剂。

3）对已接受伏立康唑或氟康唑的患者，如临床改善，且随访培养阴性，可继用吡咯类直至治疗结束。

4）近平滑念珠菌感染者：氟康唑或LFAmB（B-III）。