新生儿呼吸支持导致的脑损伤
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NICU脑损伤高危因素分析 IVH高危因素多元回归分析
陈思 林素 林振浪；极低和超低出生体质 量儿脑室内出血的 高危因素分析
呼吸支持与BPD
8
机械呼吸支持与BPD
boston
MV
CPAP
Vanp´ee et a Resuscitation and ventilation strategies for extremely preterm infants .Acta Pædiatrica 2007 96, pp. 10–16
40周
Boston
47 0.95 0.18 0.11 0.6 0.30 0.30 0.14 < 0.05 0.30 2 (4%)
Stockholm P
81 6 (7%)
Stockholm P
81 6 (7%) 0.95 < 0.02 < 0.001 0.24 < 0.01 < 0.02 0.10 0.19 < 0.01
咖啡因应用
大规模研究，包括2006例，体重＜1250克， 生后10天开始咖啡因直到呼吸暂停消失， 对照组用安慰剂（N Engl J Med 2006;354:2112-2121）
咖啡因应用
近期结果： 提早1周撤离机械通气，BPD降低（36%VS47%） 远期结果：随访18个月 病死率和残疾率降低，OR ：0.77 脑瘫降低，OR： 0.58，认知延迟率降低，OR ：0.8（N
呼吸机相关的脑损伤研究历程
BPD与脑损伤
Singer I，et al．A longitudinal study of developmental outcome of infants with BPD and very low birth weight[J]．Pediatrics，1997，100(6)：987-993．
早期应用氢化考的松
0.5mg/kg，生后一周内，每天2次；随后每天一次，再用3天
Insure 与单独NCPAP比较
主要结果：BPD和死亡，单纯BPD发生率没有差异，但均有降低
颅内出血 神经发育结局没有资料
NRDS患儿早期和晚期选择性应用表面活性物质
需要机械通气的早产儿NRDS早期给予表面活性物 质可以： •降低急性肺损伤的风险 •降低新生儿死亡风险 •降低慢性肺病发生的风险
MICHAEL P. Hypocapnia and Other Ventilation-Related Risk Factors for Cerebral Palsy in Low Birth Weight Infants.Pediatr Res 50: 712–719, 2001
高氧和低碳酸血症与脑损伤
Thomas DB，Burnard ED．Prevention of intraventricular haemorrhage in babies receiving artificial ventilation．M J Aust，1973 ，1：933-936．
呼吸支持相关脑损伤研究历程
• 2000年以来：呼吸机相关性脑损伤逐渐成为新生儿呼吸疾 病和神经疾病研究的热点。 • 2010年以来：国内新生儿界开始关注新生儿呼吸机相关性 脑损伤。
不能作为常规给予镇静剂，应在疼痛评估后选择性应用， 如果确实要用，首选吗啡
机械通气患儿应用芬太尼
早产儿吸入一氧化氮：A Systematic Review
Pediatrics 2011;127:e414–e422
早产儿吸入NO
• RCT和Meta分析提示早产儿常规或抢救性吸入No可以提高呼吸衰竭 患儿存活率（ A; 强烈推荐). • 目前证据不支持呼吸衰竭早产儿吸入NO能够缓解或预防BPD、严重 IVH或其他早产儿并发症（,A;强烈推荐） • • 脑瘫、神经发育不良、和认知障碍发生率治疗组和对照组无差异（A） 一项多中心随机对照研究提示生后第二周大剂量NO（20ppm） BPD的发生率轻度下降，但需要更多的证据 • 纳入Meta分析的研究病人基本资料包括胎龄、种族、氧合指数，生 后日龄、肺动脉高压和通气方式无差异 • 对儿童期肺功能的影响资料有限，且结果不一致
颅内出血，严重IVH，PVL的发生率没有影响
远期随访：运动、视觉 、听觉没有差异
胎龄小于30周的早产儿结果类似
2012年
早期应用咖啡因可以减轻脑损伤
Early Caffeine Use in Very Low Birth Weight Infants and Neonatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis J Korean Med Sci 2015; 30: 1828-1835
产前应用糖皮质激素
1. 产前应用糖皮质激素可以减少IVH,RR 0.54; 95% CI 0.43–0.69;减 少严重IVH发生 RR 0.28; 95% CI 0.16–0.50. 脑瘫、学习、视觉、 听力等无差异 （Cochrane Database Syst Rev 2006） 2. 产前应用倍他米松可以减少PVL发生（N Engl J Med 1999） 3. 多疗程激素并不能减少早产儿死亡率或5岁时的致残率. (OR 1.02 [95%CI, 0.81----1.29]; P = .84). 217 /871 children (24.9%) in the multiple-courses group vs 210 / 848 children (24.8%) in the single-course group 4. 对GA>37周孕妇给予糖皮质激素可能增加不良神经预后的发生率 (JAMA Pediatr. 2013)
36和46周时BPD发病率和呼吸情况 36周
Boston
Number of infants, # No BPD, # ( %) Mild BPD, # ( %) Moderate BPD, # ( %) Severe BPD, # ( %) Moderate or severe BPD, # ( %) Oxygen, # (%) CPAP, # (%) MV, # (%) Oxygen, MV or CPAP, # ( %)
G Klinger, Do hyperoxaemia and hypocapnia add to the risk of brain injury after intrapartum asphyxia? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F49–F52
• 脑血流增加
高碳酸血症、低氧血症、酸中毒、刺激、气管吸引、气胸
• 脑静脉压增加 • 炎症反应
缺氧、呼吸异常、吸引、气胸、高PIP
呼吸机相关肺损伤、肺炎、BPD、缺氧、缺血
产房复苏与脑血流
肺血流变化
保护性通气策略
颈动脉血流
颈动脉血流
损伤性通气策略
胎儿
新生儿 高MAP 低MAP
Respiratory support and brain injury Pediatric Research
Engl J Med 2007;357:1893-1902）
机械通气后越早用效果越好（J Pediatr 2010;156:382）
RDS撤机时应常规使用咖啡因 （Neonatology 2008;93:284）
机械通气时应用鸦片类物质？
应用吗啡可以降低婴儿疼痛指数评分，但不同研究之间异质性较大。 死亡率机械通气时间，短期神经发育结局没有差异；肠道喂养时间长
颅内出血 PDA 气胸 BPD 住院时间 NICU时间
无差异
Wang et al. Mechanical ventilation modes for RDS in infants: a systematic review and network metaanalysis. Critical Care (2015) 19:108
新生儿呼吸支持相关的 脑损伤 程国强
复旦大学附属儿科医院NICU
新生儿脑损伤：机制与类型
呼吸支持
血流动力学 不稳定 心输出量降 低或波动
肺部炎症反应
全身炎症反应
PVL IVH
呼吸支持与脑损伤
• 脑血流波动
吸痰、平均气道压、人机对抗、非同步机械通气、高氧、高碳酸 血症、激惹
• 脑血流减少
低碳酸血症，高氧血症，碱中毒、刺激、气胸、高平均气道压 压，高PIP、高PEEP
Pediatrics 2014;133;164
ຫໍສະໝຸດ Baidu
低氧（81-89%）和高氧目标值（90-95%）
低氧目标值： • 死亡率增加 • 严重ROP降低 • NEC增加 • BPD无差异 • PDA增加 • IVH无差异 随访到24月： • 听力，神经发 育无差异
高氧和低碳酸血症
低碳酸血症暴露时间
高氧暴露时间
延长机械通气时间脑损伤发生增加
Mark Thomas. Prolonged ventilation and intact survival in very low birth weight infants Eur J Pediatr (2003) 162: 65–67
机械通气时间相关的脑损伤
W.-H. Tsai et al. Association between mechanical ventilation and neurodevelopmental disorders in a nationwide cohort of extremely low birth weight infants. / Research in Developmental Disabilities 35 (2014) 1544–1550
允许性高碳酸血症（PCO2>55）
VLBW允许性高碳酸血症的多中心研究(PHELBI)
PCO2 pH
撤离有创呼吸支持 离氧
Lancet Respir Med 2015;3: 534–43
VLBW允许性高碳酸血症多中心研究
VLBW允许性高碳酸血症多中心研究
NEC BPD或死亡
NRDS新生儿不同通气模式比较
51 3 (6%)
12 (23%) 26 (32%) 26 (51%) 30 (37%) 10 (20%) 19 (23%) 36 (71%) 49 (60%) 36 (71%) 49 (60%) 6 (12%) 18 (22%) 4 (8%) 1 (1%)
20 (43%) 51 (63%) 23 (47%) 16 (20%) 2 (4%) 8 (10%)
Pilot Randomized Trial of Hydrocortisone in Ventilator-Dependent Extremely Preterm Infants: Effects on Regional Brain Volumes. J Pediatr. 2013 April ; 162(4): 685–690
产前应用糖皮质激素 1. 产前给予糖皮质激素是早产儿脑损伤重要 的保护措施 2. 没有证据表明多疗程激素更加有效 3. 倍他米松安全性可能更高 4. 目前推荐对于24-34周早产的孕妇分娩前 给予倍他米松2剂
Indian J Pediatr 2014; 81(5):466–472
生后激素与脑瘫
氢化考的松与脑发育（天均给药时间生后16天）
2014
产房复苏与脑损伤
无机械通气 有机械通气 白质丢失
炎症细胞浸润
疤痕形成 Respiratory support and brain injury Pediatric Research
呼吸机相关脑损伤研究历程
• 1973年Thomas等报道：机械通气可增加早 产儿IVH发生率。 • 1980-1990年：在发达国家，经机械通气治 疗的呼吸衰竭新生儿不仅发生肺损伤，而 且也发生脑损伤。
25 (53%) 24 (30%) 24 (51%) 24 (30%) 1 (2%) 1 (2%) 8 (10%) 0 (0%)
36 (71%) 50 (62%)
25 (53%) 24 (30%)
Vanp´ee et a Resuscitation and ventilation strategies for extremely preterm infants Acta Pædiatrica 2007 96, pp. 10–16
陈思 林素 林振浪；极低和超低出生体质 量儿脑室内出血的 高危因素分析
呼吸支持与BPD
8
机械呼吸支持与BPD
boston
MV
CPAP
Vanp´ee et a Resuscitation and ventilation strategies for extremely preterm infants .Acta Pædiatrica 2007 96, pp. 10–16
40周
Boston
47 0.95 0.18 0.11 0.6 0.30 0.30 0.14 < 0.05 0.30 2 (4%)
Stockholm P
81 6 (7%)
Stockholm P
81 6 (7%) 0.95 < 0.02 < 0.001 0.24 < 0.01 < 0.02 0.10 0.19 < 0.01
咖啡因应用
大规模研究，包括2006例，体重＜1250克， 生后10天开始咖啡因直到呼吸暂停消失， 对照组用安慰剂（N Engl J Med 2006;354:2112-2121）
咖啡因应用
近期结果： 提早1周撤离机械通气，BPD降低（36%VS47%） 远期结果：随访18个月 病死率和残疾率降低，OR ：0.77 脑瘫降低，OR： 0.58，认知延迟率降低，OR ：0.8（N
呼吸机相关的脑损伤研究历程
BPD与脑损伤
Singer I，et al．A longitudinal study of developmental outcome of infants with BPD and very low birth weight[J]．Pediatrics，1997，100(6)：987-993．
早期应用氢化考的松
0.5mg/kg，生后一周内，每天2次；随后每天一次，再用3天
Insure 与单独NCPAP比较
主要结果：BPD和死亡，单纯BPD发生率没有差异，但均有降低
颅内出血 神经发育结局没有资料
NRDS患儿早期和晚期选择性应用表面活性物质
需要机械通气的早产儿NRDS早期给予表面活性物 质可以： •降低急性肺损伤的风险 •降低新生儿死亡风险 •降低慢性肺病发生的风险
MICHAEL P. Hypocapnia and Other Ventilation-Related Risk Factors for Cerebral Palsy in Low Birth Weight Infants.Pediatr Res 50: 712–719, 2001
高氧和低碳酸血症与脑损伤
Thomas DB，Burnard ED．Prevention of intraventricular haemorrhage in babies receiving artificial ventilation．M J Aust，1973 ，1：933-936．
呼吸支持相关脑损伤研究历程
• 2000年以来：呼吸机相关性脑损伤逐渐成为新生儿呼吸疾 病和神经疾病研究的热点。 • 2010年以来：国内新生儿界开始关注新生儿呼吸机相关性 脑损伤。
不能作为常规给予镇静剂，应在疼痛评估后选择性应用， 如果确实要用，首选吗啡
机械通气患儿应用芬太尼
早产儿吸入一氧化氮：A Systematic Review
Pediatrics 2011;127:e414–e422
早产儿吸入NO
• RCT和Meta分析提示早产儿常规或抢救性吸入No可以提高呼吸衰竭 患儿存活率（ A; 强烈推荐). • 目前证据不支持呼吸衰竭早产儿吸入NO能够缓解或预防BPD、严重 IVH或其他早产儿并发症（,A;强烈推荐） • • 脑瘫、神经发育不良、和认知障碍发生率治疗组和对照组无差异（A） 一项多中心随机对照研究提示生后第二周大剂量NO（20ppm） BPD的发生率轻度下降，但需要更多的证据 • 纳入Meta分析的研究病人基本资料包括胎龄、种族、氧合指数，生 后日龄、肺动脉高压和通气方式无差异 • 对儿童期肺功能的影响资料有限，且结果不一致
颅内出血，严重IVH，PVL的发生率没有影响
远期随访：运动、视觉 、听觉没有差异
胎龄小于30周的早产儿结果类似
2012年
早期应用咖啡因可以减轻脑损伤
Early Caffeine Use in Very Low Birth Weight Infants and Neonatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis J Korean Med Sci 2015; 30: 1828-1835
产前应用糖皮质激素
1. 产前应用糖皮质激素可以减少IVH,RR 0.54; 95% CI 0.43–0.69;减 少严重IVH发生 RR 0.28; 95% CI 0.16–0.50. 脑瘫、学习、视觉、 听力等无差异 （Cochrane Database Syst Rev 2006） 2. 产前应用倍他米松可以减少PVL发生（N Engl J Med 1999） 3. 多疗程激素并不能减少早产儿死亡率或5岁时的致残率. (OR 1.02 [95%CI, 0.81----1.29]; P = .84). 217 /871 children (24.9%) in the multiple-courses group vs 210 / 848 children (24.8%) in the single-course group 4. 对GA>37周孕妇给予糖皮质激素可能增加不良神经预后的发生率 (JAMA Pediatr. 2013)
36和46周时BPD发病率和呼吸情况 36周
Boston
Number of infants, # No BPD, # ( %) Mild BPD, # ( %) Moderate BPD, # ( %) Severe BPD, # ( %) Moderate or severe BPD, # ( %) Oxygen, # (%) CPAP, # (%) MV, # (%) Oxygen, MV or CPAP, # ( %)
G Klinger, Do hyperoxaemia and hypocapnia add to the risk of brain injury after intrapartum asphyxia? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F49–F52
• 脑血流增加
高碳酸血症、低氧血症、酸中毒、刺激、气管吸引、气胸
• 脑静脉压增加 • 炎症反应
缺氧、呼吸异常、吸引、气胸、高PIP
呼吸机相关肺损伤、肺炎、BPD、缺氧、缺血
产房复苏与脑血流
肺血流变化
保护性通气策略
颈动脉血流
颈动脉血流
损伤性通气策略
胎儿
新生儿 高MAP 低MAP
Respiratory support and brain injury Pediatric Research
Engl J Med 2007;357:1893-1902）
机械通气后越早用效果越好（J Pediatr 2010;156:382）
RDS撤机时应常规使用咖啡因 （Neonatology 2008;93:284）
机械通气时应用鸦片类物质？
应用吗啡可以降低婴儿疼痛指数评分，但不同研究之间异质性较大。 死亡率机械通气时间，短期神经发育结局没有差异；肠道喂养时间长
颅内出血 PDA 气胸 BPD 住院时间 NICU时间
无差异
Wang et al. Mechanical ventilation modes for RDS in infants: a systematic review and network metaanalysis. Critical Care (2015) 19:108
新生儿呼吸支持相关的 脑损伤 程国强
复旦大学附属儿科医院NICU
新生儿脑损伤：机制与类型
呼吸支持
血流动力学 不稳定 心输出量降 低或波动
肺部炎症反应
全身炎症反应
PVL IVH
呼吸支持与脑损伤
• 脑血流波动
吸痰、平均气道压、人机对抗、非同步机械通气、高氧、高碳酸 血症、激惹
• 脑血流减少
低碳酸血症，高氧血症，碱中毒、刺激、气胸、高平均气道压 压，高PIP、高PEEP
Pediatrics 2014;133;164
ຫໍສະໝຸດ Baidu
低氧（81-89%）和高氧目标值（90-95%）
低氧目标值： • 死亡率增加 • 严重ROP降低 • NEC增加 • BPD无差异 • PDA增加 • IVH无差异 随访到24月： • 听力，神经发 育无差异
高氧和低碳酸血症
低碳酸血症暴露时间
高氧暴露时间
延长机械通气时间脑损伤发生增加
Mark Thomas. Prolonged ventilation and intact survival in very low birth weight infants Eur J Pediatr (2003) 162: 65–67
机械通气时间相关的脑损伤
W.-H. Tsai et al. Association between mechanical ventilation and neurodevelopmental disorders in a nationwide cohort of extremely low birth weight infants. / Research in Developmental Disabilities 35 (2014) 1544–1550
允许性高碳酸血症（PCO2>55）
VLBW允许性高碳酸血症的多中心研究(PHELBI)
PCO2 pH
撤离有创呼吸支持 离氧
Lancet Respir Med 2015;3: 534–43
VLBW允许性高碳酸血症多中心研究
VLBW允许性高碳酸血症多中心研究
NEC BPD或死亡
NRDS新生儿不同通气模式比较
51 3 (6%)
12 (23%) 26 (32%) 26 (51%) 30 (37%) 10 (20%) 19 (23%) 36 (71%) 49 (60%) 36 (71%) 49 (60%) 6 (12%) 18 (22%) 4 (8%) 1 (1%)
20 (43%) 51 (63%) 23 (47%) 16 (20%) 2 (4%) 8 (10%)
Pilot Randomized Trial of Hydrocortisone in Ventilator-Dependent Extremely Preterm Infants: Effects on Regional Brain Volumes. J Pediatr. 2013 April ; 162(4): 685–690
产前应用糖皮质激素 1. 产前给予糖皮质激素是早产儿脑损伤重要 的保护措施 2. 没有证据表明多疗程激素更加有效 3. 倍他米松安全性可能更高 4. 目前推荐对于24-34周早产的孕妇分娩前 给予倍他米松2剂
Indian J Pediatr 2014; 81(5):466–472
生后激素与脑瘫
氢化考的松与脑发育（天均给药时间生后16天）
2014
产房复苏与脑损伤
无机械通气 有机械通气 白质丢失
炎症细胞浸润
疤痕形成 Respiratory support and brain injury Pediatric Research
呼吸机相关脑损伤研究历程
• 1973年Thomas等报道：机械通气可增加早 产儿IVH发生率。 • 1980-1990年：在发达国家，经机械通气治 疗的呼吸衰竭新生儿不仅发生肺损伤，而 且也发生脑损伤。
25 (53%) 24 (30%) 24 (51%) 24 (30%) 1 (2%) 1 (2%) 8 (10%) 0 (0%)
36 (71%) 50 (62%)
25 (53%) 24 (30%)
Vanp´ee et a Resuscitation and ventilation strategies for extremely preterm infants Acta Pædiatrica 2007 96, pp. 10–16