心脏能量代谢药物评价
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朱文玲等2005
Fragasso et al 2006
左心功能不全
Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003 Vitale et al 2004
老年冠心病
缺血性心肌病
PTCA
Kober et al 1993 Birand et al 1997 Steg et al 2001 Polonski et al 2002
心脏的供能方式:
在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主
葡萄糖Glu
游离脂肪酸FFA
乳酸 lactate
丙酮酸 pyruvate
酮体 ketone
bodies
正常状态下心肌代谢的底物选择
无氧糖酵解
5-8%
葡萄糖有氧氧化 20-50%
游离脂肪酸氧化 50-75%
正常状态的心脏能量代谢
葡萄糖
糖酵解
ATP
糖尿病性冠心病
Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005
Szwed et al (TRIMPOL I)1999 Fragasso et al 2003 Rosano et al 2003 Padial et al 2005
减少硝酸甘油用量
减少心绞痛发作
延长至ST段压低1mm的时间
36ATP。
一个16C软脂酸，分子量256 氧化1分子，需30个氧分子。共生成个129ATP
葡萄糖:每一个O2产生6ATP。
脂肪酸：每一个O2产生4.3ATP。
等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗11% 的氧,在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂 肪酸氧化生成更多的ATP。
缺血心肌的能量代谢
降脂
抗血 小板
斑块
稳定 斑块
干预冠脉 狭窄（血 流动力学 药物、血 运重建）
减轻
改善
氧化应激
血供 心肌
细胞 维持内
纠正能量 代谢紊乱
环境稳 态
联合代谢治疗 全面治疗缺血性心脏病
传统血流 动力学
代谢治疗
作用机制
每消耗1个O2分子
葡萄糖
游离脂肪酸
6.3 ATP 4.6 ATP
降低脂肪酸氧化 刺激葡萄糖氧化
正常情况
低氧状况
心肌细胞耗能调节机制
冠脉血流 缺氧
心肌能量代谢变化
能量产生
FFA
GLU
有氧代谢 无氧代谢
（供能80%）
能量消耗 收缩功能 离子通道功能
心肌缺氧情况下的能量平衡
心肌耗能
收缩功能
糖酵解 游离脂肪酸
心脏代谢药物
曲美他嗪
上世纪60年代 流调发现——
高海拔地区居民
心肌优先利 用葡萄糖作 为能量代谢
丙酮酸Hale Waihona Puke Baidu
葡萄糖有氧氧化
胞浆 线粒体
乙酰辅酶A
三羧酸循环
氧
ATP
游离脂肪酸
脂肪酰基辅酶A
ß-氧化
三羧酸循环（Krebs cycle）
三大营养素最终代谢的通路 有乙酰CoA与草酰乙酸结合成柠
檬酸,经过一系列反应，再降解成 草酰乙酸。 循环中将质子传递给NAD+FAD， 使之成为NADH+H+和FADH2， 并产生CO2和一部分ATP NADH+H+和FADH2在呼吸链 中被氧化磷酸化产生大量的ATP 和H2O Krebs于1953年获诺贝尔医学奖
胡大一等 2000
Ciapponi et al 2006
慢性稳定型心绞痛
CABG
Febiani et al 1992 Vedrinne et al 1996 Tunerir et al 1999 Iskesen et al 2006
Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004
底物→ 线粒体产能 效率增加
J Physiol 584.3(2007).pp.715-726
处于低氧环境
但较一般人群 冠心病发病/死亡
风险更低
心肌出现适应性代谢改变
代谢性 心肌 保护
由于该特殊人群与 心肌缺血相似,故有 学者提出代谢性心 肌保护的概念，即 优化能量代谢是缺 血心肌维持正常功 能的保护性因素
抑制脂肪酸氧化 调节葡萄糖代谢
(3-kAT)
(PHD)
3-酮酰辅酶A硫解 酶
丙酮酸脱氢酶激酶
优化线粒体能量代谢 保护心肌细胞
不影响血流动力学参数
曲美他嗪
PDH
曲美他嗪
曲美他嗪
3KAT 曲美他嗪
曲美他嗪:临床应用与相关研究
Sellier et al 1986 Dalla-Volta et al 1990 Detry et al (TEMS) 1994 Michaelides et al 1997 Szwed et al (TRIMPOL)1997
轻度缺血,心肌能量代谢无明显变化。
中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强， 重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制。
FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒 并导致细胞凋亡。
缺氧:心肌代谢变化
无氧糖酵解
5-10%
葡萄糖有氧氧化 20-50%
游离脂肪酸氧化 50-75%
10-20% 2-5% 80-90%
冠心病发病机制新概念:“太阳系”学说
血管造影
冠脉多普勒血流显像 （Flow-wire）
斑块
血管腔内超声
CT血管 造影
血流储备 分数
光学相 干断层 成像
炎症反应
严重冠脉狭窄
血小板和凝血
心肌细胞 缺血
内皮功能障 碍
微循环障碍
血管痉挛
IHD治疗新理念:从“以斑块为中心”到“以心肌细胞为中心”
著名心脏代谢学家Marzilli近期提出缺血性心脏病治疗的“太阳系（solar system）”理论,动脉硬化斑块仅是IHD多重病生理过程中的一环，只有将 心肌细胞置于缺血机制中心才能将所有病理过程综合考虑。
心肌能量代谢过程
底物利用:游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在线粒 体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环。
NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧 化磷酸化产生ATP。
ATP的转运和利用:收缩,离子运动等
一个葡萄糖分子,分子量180 无氧酵解生成2ATP 生成3个乙酰CoA，有氧氧化，需6个氧分子，产生
万爽力更佳
The Cochrane Collaborati
心脏能量代谢药物评价
心脏能量代谢特点 曲美他嗪 左卡尼汀 磷酸肌酸 辅酶Q10
心脏能量代谢特点
心脏—耗氧最多的器官 心脏每天向全身输送6~8吨血液！
心脏搏动:平均10万次/天 每搏输出量：60-80ml 心脏全天消耗约43kg ATP 每秒消耗1mmol ATP（0.507g） 心脏的能量储备极少,需要通过代谢获得ATP， 将化学能转化为机械能。
Fragasso et al 2006
左心功能不全
Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003 Vitale et al 2004
老年冠心病
缺血性心肌病
PTCA
Kober et al 1993 Birand et al 1997 Steg et al 2001 Polonski et al 2002
心脏的供能方式:
在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主
葡萄糖Glu
游离脂肪酸FFA
乳酸 lactate
丙酮酸 pyruvate
酮体 ketone
bodies
正常状态下心肌代谢的底物选择
无氧糖酵解
5-8%
葡萄糖有氧氧化 20-50%
游离脂肪酸氧化 50-75%
正常状态的心脏能量代谢
葡萄糖
糖酵解
ATP
糖尿病性冠心病
Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005
Szwed et al (TRIMPOL I)1999 Fragasso et al 2003 Rosano et al 2003 Padial et al 2005
减少硝酸甘油用量
减少心绞痛发作
延长至ST段压低1mm的时间
36ATP。
一个16C软脂酸，分子量256 氧化1分子，需30个氧分子。共生成个129ATP
葡萄糖:每一个O2产生6ATP。
脂肪酸：每一个O2产生4.3ATP。
等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗11% 的氧,在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂 肪酸氧化生成更多的ATP。
缺血心肌的能量代谢
降脂
抗血 小板
斑块
稳定 斑块
干预冠脉 狭窄（血 流动力学 药物、血 运重建）
减轻
改善
氧化应激
血供 心肌
细胞 维持内
纠正能量 代谢紊乱
环境稳 态
联合代谢治疗 全面治疗缺血性心脏病
传统血流 动力学
代谢治疗
作用机制
每消耗1个O2分子
葡萄糖
游离脂肪酸
6.3 ATP 4.6 ATP
降低脂肪酸氧化 刺激葡萄糖氧化
正常情况
低氧状况
心肌细胞耗能调节机制
冠脉血流 缺氧
心肌能量代谢变化
能量产生
FFA
GLU
有氧代谢 无氧代谢
（供能80%）
能量消耗 收缩功能 离子通道功能
心肌缺氧情况下的能量平衡
心肌耗能
收缩功能
糖酵解 游离脂肪酸
心脏代谢药物
曲美他嗪
上世纪60年代 流调发现——
高海拔地区居民
心肌优先利 用葡萄糖作 为能量代谢
丙酮酸Hale Waihona Puke Baidu
葡萄糖有氧氧化
胞浆 线粒体
乙酰辅酶A
三羧酸循环
氧
ATP
游离脂肪酸
脂肪酰基辅酶A
ß-氧化
三羧酸循环（Krebs cycle）
三大营养素最终代谢的通路 有乙酰CoA与草酰乙酸结合成柠
檬酸,经过一系列反应，再降解成 草酰乙酸。 循环中将质子传递给NAD+FAD， 使之成为NADH+H+和FADH2， 并产生CO2和一部分ATP NADH+H+和FADH2在呼吸链 中被氧化磷酸化产生大量的ATP 和H2O Krebs于1953年获诺贝尔医学奖
胡大一等 2000
Ciapponi et al 2006
慢性稳定型心绞痛
CABG
Febiani et al 1992 Vedrinne et al 1996 Tunerir et al 1999 Iskesen et al 2006
Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004
底物→ 线粒体产能 效率增加
J Physiol 584.3(2007).pp.715-726
处于低氧环境
但较一般人群 冠心病发病/死亡
风险更低
心肌出现适应性代谢改变
代谢性 心肌 保护
由于该特殊人群与 心肌缺血相似,故有 学者提出代谢性心 肌保护的概念，即 优化能量代谢是缺 血心肌维持正常功 能的保护性因素
抑制脂肪酸氧化 调节葡萄糖代谢
(3-kAT)
(PHD)
3-酮酰辅酶A硫解 酶
丙酮酸脱氢酶激酶
优化线粒体能量代谢 保护心肌细胞
不影响血流动力学参数
曲美他嗪
PDH
曲美他嗪
曲美他嗪
3KAT 曲美他嗪
曲美他嗪:临床应用与相关研究
Sellier et al 1986 Dalla-Volta et al 1990 Detry et al (TEMS) 1994 Michaelides et al 1997 Szwed et al (TRIMPOL)1997
轻度缺血,心肌能量代谢无明显变化。
中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强， 重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制。
FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒 并导致细胞凋亡。
缺氧:心肌代谢变化
无氧糖酵解
5-10%
葡萄糖有氧氧化 20-50%
游离脂肪酸氧化 50-75%
10-20% 2-5% 80-90%
冠心病发病机制新概念:“太阳系”学说
血管造影
冠脉多普勒血流显像 （Flow-wire）
斑块
血管腔内超声
CT血管 造影
血流储备 分数
光学相 干断层 成像
炎症反应
严重冠脉狭窄
血小板和凝血
心肌细胞 缺血
内皮功能障 碍
微循环障碍
血管痉挛
IHD治疗新理念:从“以斑块为中心”到“以心肌细胞为中心”
著名心脏代谢学家Marzilli近期提出缺血性心脏病治疗的“太阳系（solar system）”理论,动脉硬化斑块仅是IHD多重病生理过程中的一环，只有将 心肌细胞置于缺血机制中心才能将所有病理过程综合考虑。
心肌能量代谢过程
底物利用:游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在线粒 体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环。
NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧 化磷酸化产生ATP。
ATP的转运和利用:收缩,离子运动等
一个葡萄糖分子,分子量180 无氧酵解生成2ATP 生成3个乙酰CoA，有氧氧化，需6个氧分子，产生
万爽力更佳
The Cochrane Collaborati
心脏能量代谢药物评价
心脏能量代谢特点 曲美他嗪 左卡尼汀 磷酸肌酸 辅酶Q10
心脏能量代谢特点
心脏—耗氧最多的器官 心脏每天向全身输送6~8吨血液！
心脏搏动:平均10万次/天 每搏输出量：60-80ml 心脏全天消耗约43kg ATP 每秒消耗1mmol ATP（0.507g） 心脏的能量储备极少,需要通过代谢获得ATP， 将化学能转化为机械能。