杂环类药物的分析

（6）限量计算 2×50
10×50 ×103
=0.02%
TLC法（BP） 杂质对照品法+自身对照法
（1）样品溶液 异烟肼的丙酮-水（1 ∶1 ）溶液（100mg/ml） （2）对照溶液 硫酸肼的丙酮-水（1 ∶1 ）溶液（0.05 mg/ml ） 异烟肼的丙酮-水（1 ∶1 ）溶液（0.2mg/ml） （3）分离系统 乙酸乙酯-丙酮-甲醇-水（50∶20 ∶20 ∶ 10） （4）点样量
Kb ﹤10-12
选醋酐作溶剂
② 盐的滴定
BH AHC4lO BH Cl4 O HA
置换滴定，即用强酸（HClO4）置换出与生物碱结合的较弱的酸（HA）。
＊ HA不同，对滴定反应的影响也不同。
HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3
在水中酸强度相等
在HAc中酸强度不相同。 HClO4＞HBr＞HCl＞H2SO4＞HNO3＞
第三节 托烷类药物
一、结构分析 1. 结构：本类药物多为莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱。
CH2OH N CH3 OCOCH
硫酸阿托品
.H2SO4.H2O
2
O NCH3
CH2OH OCOCH
,HBr,3H2O
2、性质
氢溴酸东莨菪碱
（1）水解性（酯结构） （2）碱性（叔胺氮） （3）旋光性
第一节 吡啶类药物分析
g
b
b
a
N
a
吡啶
CONHNH 2
N
异烟肼
C2H5 CON
C2H5 N
尼可刹米
2、性质：
（1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀； （2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8（水中）； （3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与
羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定； （4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放
三、有关物质检查 （一）异烟肼中游离肼的检查
异烟肼的合成：
N
N
N
V 2O 5,H 2O ,O 2
H 2N N H 2· H 2O
270℃ ,300-400m m H g
120-130℃
C H 3
氧化
4-甲基吡啶
C O O H
缩合
异烟酸
C O N H N H 2
异烟肼
杂质来源：原料引入和降解产生
致癌物质
N
Cl
COONa
NO 2
醇制KOH
N CHOH NO 2
COONa
N NO 2
NO 2
NO 2
NO 2
2. 酰肼基团的反应 （1）还原反应：
CONHNH
2
4e N
COOH
+N
2
N
（2）缩合反应： 与芳醛缩合形成腙，如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛
CONH 2 NH CHO
+ N
OC3H
OH
香草醛
CONHCNH
N
异烟腙
OC3 OH
3. 与酸碱共热，以降解产物鉴别
异烟肼、 尼 无 N 水 2可 aC 3O 或 刹 氢 氧 /加 米 化 热 钙 吡啶
尼可刹 氢 米 氧 化 钠 试二 液加 乙 热
4、UR
BP（1993）鉴别尼可刹米： 取尼可刹米制成0.0015%（W/V）的盐酸溶液（0. ），在230-350nm的波长处有最大吸收，其百分吸 收系数约为285。
杂环类药物的分析
杂环类药物的特点:
(1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多的 一大类药物。 (2)多为五元环或六元环,单环或并合环. (3)杂环结构较稳定,不易开环,其性质受杂原子种类、数目、位置影响. (4)杂环上取代基性质较活泼,常用于分析. (5)含氮杂环,其碱性的强弱往往用于分析.
一、结构分析 1. 结构：本类药物均有吡啶环
CH CH2
CH(OH) N
（喹核碱）
.H2SO4.2H2O
pKb=5.07
N
2
（喹啉环）
pKb=9.7
两个N原子 喹啉N，属于芳环族N，碱性较弱 喹核N，属于脂环族N，碱性较强
在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即
H2SO4
HSO4
H HSO 4
HSO 24
在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出一个氢离子，即
出NH(C2H5)2↑,可用于鉴别。 （5）UR
二、鉴别：
1. 母核反应： （1）与金属离子反应生成有色沉淀
a.异烟肼,尼可刹米+HgCl2 → 白色沉淀↓ b.异烟肼+CuSO4 → 红棕色↓（Cu2O） 尼可刹米+CuSO4+硫氰酸钾 → 草绿色絮
状沉淀
（2）开环反应：适用于a，a’未取代， b，γ 为烷基或羧基的衍生物。
a. 戊烯二醛反应（kÖnig反应）
CONHNH2
COONa
COOH
KMnO4
CNBr
或Br2
溴化氰
N
N
N
Br CN
COOH
COOH
2Ar-NH2
CHO CHOH
Ar N CH CH NH Ar
b. 2，4-二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）
CONHNH 2 NaOH
N
COONa 加热至熔融
其它弱酸
（1） 氢卤酸盐的测定 氢卤酸HAc中酸性较强，对滴定有影响。 排除方法：
加入过量的HgAc2/HAc溶液
2B H XHg 2 A 2B c H A cH2 gX （ H中 Ac难电离
（2）硫酸盐的测定 （以硫酸奎宁的测定为例）
a. 直接滴定法 注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比。
CH3O
（4）本品多为游离碱，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。
二、鉴别
1、芳伯胺基反应： 氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反应) 2、茚三酮反应： 地西泮水解生成甘氨酸（茚三酮反应） 3 、硫酸荧光反应： 本类药物→加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。 地西泮（黄绿色）；氯氮卓（黄色）
三、特殊杂质检查
（一）有关物质检查（TLC） （二）降解产物的检查 地西泮注射液（HPLC） 系统适用性试验
二、鉴别试验
1、托烷类生物碱的一般鉴别试验
托烷类生物碱
发烟硝酸
2、氧化反应
莨菪酸
硫酸
蒸干
残渣
乙醇 氢氧化钾
苦杏仁的臭味（苯甲醛）
3、沉淀反应
深紫色
4、硫酸盐与溴化物反应
三、氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查
1、酸度 2、其他生物碱 3、易氧化物 阿扑吗啡、不饱和双键的有机物
第四节 吩噻嗪类药物 一、结构分析
BHA HC4l OBHC4lO （ H弱 A酸 ，不 干 扰
③ 终点指示方法
最常用的指示剂是 结晶紫 Crystal Violet（CV）
紫 蓝 蓝绿 黄绿 黄 （碱性区）—————→（酸性区）
终点的颜色应用电位法校准。
④ 注意事项 a. 水分的影响及排除 冰HAc和HClO4中都含有一定量的水分
1．测定方法
＊ 供试品：以消耗标准液8ml计算。 ＊ 溶剂：HAc，一般用量10~30ml， ＊ 滴定剂：0.1mol/L HClO4/无水HAc 溶液 ＊ 指示剂：结晶紫 ＊ 做空白试验
• 2．讨论 • ① 适用范围 • Kb﹤10-8的有机碱盐。
Kb为10-8~10-10 选冰醋酸作溶剂
Kb为10-10~10-12 选冰醋酸和醋酐作溶剂
NHCH3 NC
12
3 CH2
54
CN
O
9 8
Cl 7 6
CH3 O
NC
12
3 CH2
54
CN
氯氮卓（1955年合成）
地西泮（1959年合成）
共同点：
（1）二氮杂卓环为七元环，环上氮原子具有强碱性，苯基的取代使碱性降低，可进行非水滴定法测 定；
（2）UV吸收，用于含量测定；
（3）环比较稳定，在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。（氯氮卓水解 生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）；
第二节 喹啉类药物
一、结构分析 1. 结构：本类药物均有喹啉环
CH3O
CH CH2
CH(OH) N
（喹核碱）
.H2SO4.2H2O
pKb=5.07
N
2
（喹啉环）
硫酸奎宁
pKb=9.7
硫酸奎尼丁
2、性质：
（1）碱性 分子中两个N原子，喹啉环上的N原子为芳香族氮，碱性较弱；喹核碱上的N原子为脂环氮，碱性强。
CH(OH) N+
H
N CH3O
用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1∶3
C H(O lO
4
H
+
CH CH2
N+
.HSO
4
H
C H(O H)
N
+
.C
lO
4
H
CH CH2
N
+
.C
lO
4
H
用HClO4直接滴定硫酸阿托品 硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下：
CH2OH N CH3 OCOCH
.H2SO4.H2O
2
反应的摩尔比是1∶1
b.加入高氯酸钡消除H2SO4的影响
CH3O CH3O
C H(O H) N+ H
N
C H(O H) N+ H
N
N N
2 2
H2SO4
CH CH2
.
S
O
2 4
-
CH CH2
N N 2 2H 2S4 O B(C a4 l)2 O Ba4 S 2 N (O 2 N HC 4)