化学仿制药注射剂一致性评价技术要求
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价仿制药一致性评价是指在原创药产品的专利保护期过期后，其他公司可以申请仿制该药物的生产和销售，其仿制药要求具有与原创药物相同的质量、安全性和有效性。
为了确保仿制药的一致性和可替代性，需要进行一致性评价。
一致性评价的目的是通过对比仿制药与原创药的药物质量、药剂学性质、生物等效性和临床疗效等方面进行全面评估，确认仿制药与原创药的一致性，以确保患者在服用仿制药后能够获得与原创药相同的疗效和安全性。
一致性评价包括药品质量一致性评价和仿制药生物等效性评价两个方面。
药品质量一致性评价主要采用物理化学性质的测定和对生物药性质进行研究，通过对比分析原创药和仿制药的质量特征参数和化学结构特征参数是否一致来评价。
例如，通过测定药物的溶解度、纯度、稳定性和含量等参数的一致性，来确认仿制药的质量。
仿制药生物等效性评价是仿制药和原创药在生物利用度、药物分布、药动学和药效学等方面进行比较和评估。
生物等效性评价常采用体外和体内实验方法结合的方式进行，包括体外药物释放、溶出和体内血药浓度测定等。
通过比较仿制药和原创药在药物浓度时间曲线、峰值、曲线下面积等方面的差异，评估仿制药是否与原创药的生物利用度和药效具有一致性。
一致性评价的基本要求是基于科学原则，数据可比性和客观性。
评价结果应该可以量化地证明仿制药与原创药的一致性，以便医药监管部门作出准确的决策，确保患者的用药安全。
需要注意的是，尽管仿制药与原创药在化学结构上不完全相同，但其在未成为仿制药之前，经过了严格的质量控制和临床试验，并被证明具有一致的生物等效性。
因此，仿制药的一致性评价并不是要求仿制药与原创药在所有方面都完全相同，而是要求其在关键的效果和安全性方面与原创药具有一致性。
最后，为了确保仿制药的质量和一致性，医药监管部门需要建立完善的监管制度和标准，对仿制药上市前和上市后进行严格的监督和检验，从而保障患者的用药安全和疗效。
总而言之，仿制药一致性评价是一项重要的药物评价工作，旨在确保仿制药具有与原创药相同的质量、安全性和有效性，以保障患者的用药安全和疗效。
注射剂一致性评价关键技术要点
申报资料要求（征求意见稿）》意 究与控制、稳定性等各个方面做 保证产品质量稳定的目的。
见，关于注射液一致性评价的技 出了较为详细的技术要求和指导。
术要求更加明确。
其中，关于包材的选择与研究最
本文作者均就职于成都苑东生物制 药股份有限公司；张亚兰系制剂主管， 陈艳系制剂经理，石可欣、黄劲、刘文 利系制剂研究员，陈洪系副总经理。
为核心的要求是：注射剂使用的包 装材料和容器的质量和性能不得 低于参比制剂，以保证药品质量 与参比制剂一致。
1 玻璃安瓿和玻璃小瓶
根据 BEROE 的市场调查报 告 [1]，安瓿和玻璃瓶在非胃肠道
给药包装中占最大的市场，高达
70% 以上。在过去几年里，玻璃
24 制药业 2020-02
流程工业
特别策划 无菌制剂
监督管理总局药品审评中心相继
发布《已上市化学仿制药（注射剂）
一致性评价技术要求（征求意见
稿）》和《药物注射剂研发技术指
导意见》的通知。业内期待已久
的注射剂一致性评价正式启动。
2019 年 10 月 15 日， 国 家 药
品监督管理局综合司再次公开征
《化学药品注射剂仿制药质量
依 据 以 上 指 导 原 则， 未 要 求
度、包材的生产工艺以及灭菌过 均符合欧美药典和 ASTME-438 的 较好的性能，但还是存在分层脱
程，即使仅改变一个变量，也会 I 型玻璃容器标准。
片问题，而玻璃脱片的根本原因
影响玻璃表面的性质。玻璃通过
玻璃中不同的组分含量可对 在于硼。在玻璃管加工小瓶过程
离子交换（酸性药物制剂）和溶 药物制剂的稳定性产生影响，比如 中，小瓶底部切割会导致硼元素
特别策划 无菌制剂
化学药口服仿制药一致性评价申报资料要求
化学药口服仿制药一致性评价申报资料要求1.药物成分及品质控制药物成分是估计仿制药与原研药是否一致的关键因素之一、因此，需要提供仿制药与原研药的药物成分分析结果。
该分析结果应包括药物的主要成分、杂质水平和纯度等信息。
同时，还需要提供药物的生产工艺和质量控制流程等相关数据。
2.体内生物等效性研究体内生物等效性研究是评价仿制药与原研药在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面是否一致的重要手段。
申报资料中需要提供针对仿制药和原研药的体内生物等效性研究的结果。
该结果应包括药物的血药浓度时间曲线和主要药代动力学参数等信息。
3.临床效果评价临床效果评价是评价仿制药与原研药在临床上治疗效果是否一致的重要手段。
申报资料中需要提供针对仿制药和原研药的临床研究结果。
该结果应包括药物在临床试验中的安全性、疗效和不良反应等信息。
同时，还需要提供与仿制药和原研药相关的其他临床数据，例如在真实世界中的使用情况和后续研究的结果等。
4.质量控制与生产技术仿制药的质量和生产技术是确保与原研药一致性的重要因素之一、在申报资料中，需要提供仿制药所采用的质量控制体系和生产技术。
该资料应包括药物的原料药选择、工艺流程、生产设备和生产环境等信息。
5.不良反应和风险评估仿制药的不良反应和风险评估是对药物安全性的重要考量。
在申报资料中，需要提供对仿制药和原研药的不良反应和风险评估结果。
此外，还需要提供仿制药在上市后的监测结果和安全性评估等信息。
以上是化学药口服仿制药一致性评价申报资料的一般要求，具体要求可能会根据不同国家或地区的法规和指导文件而有所不同。
因此，在进行申报时，还需根据具体要求进行相应的准备和提交。
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求
工艺组件的相容性研究思路和策略恩福（上海）检测技术有限公司林春鑫Preface《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。
征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。
根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
”•上市包装体系。
征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。
建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
”•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。
Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告生产工艺过程耗材组件的相容性研究NSF上海实验室介绍第一部分如何解读一份包材相容性研究报告一份合格的相容性研究报告需要包括4个部分合理的阈值设定准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估1 阈值设定•SCT安全关注阈值–口鼻吸入给药制剂< 0.15 µg / 天（国际药用气雾剂联盟推荐阈值）–肠胃途径给药及其他剂型< 1.5 µg / 天在日摄入量小于SCT时，可不用考虑浸出物的潜在致癌毒性与非致癌毒性。
•TTC毒理学关注阈值•QT界定阈值–在无SAR结构时可以使用，总量<5ug/天•AET(分析评价阈值)–基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定性和定量•假设一个药品是：–注射剂，SCT=1.5ug/day–规格：10mg:2mL/支–用法用量：日摄入量为20mg，即2支/天•AET=SCT药品用法用量=1.5ug/天2支/天=0.75ug/支（或=0.38ug/ml）•仪器LOQ≤AET不同剂型药品的安全限药品经口鼻吸入剂(OINDP) 注射剂眼用剂代表剂型定量雾化吸入器(MDI)预灌封注射器(PFS)小体积和大体积肠外使用 (瓶, 静脉输液袋)局部给药和悬浮剂 (眼药水)典型的给药途径经肺的血液和组织外用，眼用SCT 0.15 µg/天 1.5 µg/天未定可按照1 ppm或者更低的限值报告备注风险最高，使用最保守的SCT PQRI-PODP指导原则在草拟中FDA倾向于具体分析参考•PQRI-OINDP指导原则2006•E&L 手册2012•USP <1664.1>•PQRI-PODP WG•Paskiet et al., PDA J.Pharm. Sci Technol.,2013, 67 (5) 430-447•无官方发布•PQRI Workshop2 准确的提取条件•提取溶剂水性的–生理盐水水性的- pH 7.0混合的–异丙醇/水有机的–甲醇有机的–正己烷有机的- 二氯甲烷•提取方法在密闭容器中超声提取高温和高压提取索式提取和回流提取中性溶剂考虑极性较强的从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*实际条件1 条件2冷藏存放 60℃烘箱加热 200℃酸消解室温存放索氏提取有机试剂溶解长期放置加速实验微波消解*摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言3 广谱的待检物质•溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） •多聚物（单体、寡聚物） •加速剂 •聚合物或橡胶添加剂 –抗氧剂 –光稳定剂 –塑化剂 –润滑剂 –除酸剂 –色母粒 –澄清剂 –交联剂（橡胶中） –加速剂（橡胶中） •聚合物添加剂降解产物 •聚合物降解产物 •粘合剂4 专业的毒理学评估过程•人体研究•实验室动物研究•体外试验•计算机软件分析（例如QSAR分析）•综合评估（Cross Read）相容性研究的整体过程四、毒理学评估：对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告(2020年第2号)
2020/5/15新闻正文当前位置：新闻中心>>工作动态>>通知公告>>新闻正文国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）发布日期：20200514为加强对化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的指导，药审中心组织制定了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心 2020年5月14日附件 1 ：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf附件 2 ：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求.pdf附件 3 ：化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdfCopyright © 国家药品监督管理局药品审评中心 All Right Reserved.地址：中国北京市朝阳区建国路128号邮编：100022总机：8610-68585566 传真：8610-68584189 备案序号：京ICP备09013725号附件1化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
CDE老师带你梳理注射剂一致性评价中药学要求
CDE老师带你梳理注射剂一致性评价中药学要求仿制药(generic drug)是指具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂，仿制药应与原研药品质量和疗效一致，可替代原研药品发挥相同的临床疗效。
仿制药在我国的临床用药中占主导地位，但由于历史的原因，我国早期批准的部分仿制药与原研药品确实存在一定的差距。
随着经济技术的高速发展，国内制药工业研发和制造水平提高，监管意识和能力增强，广大人民群众对优质药品的需求日益迫切，国务院于2012年1月正式印发《国家药品安全“十二五”规划》，提出对已上市的化学仿制药进行质量和疗效一致性评价(以下简称“一致性评价”)。
根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。
一致性评价将加速我国化药仿制药的技术要求与国际接轨，是提高我国仿制药质量的一项重要工作。
注射剂(Injection)系指药物与适宜辅料制成的供注入机体内的无菌制剂，主要包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。
因其直接注射入血管、组织或器官，吸收快，作用迅速，特别是静脉注射的注射剂，药物直接进入血液循环发挥药效，是临床使用中风险较高的剂型，其研发和生产的技术要求也相应更为严格。
本文从参比制剂选择、处方工艺研究、质量研究与控制、包材和稳定性研究等方面，结合国内外指导原则和相关政策文件，分析一致性评价要求下化药注射剂仿制药开发药学要求的变化。
需要指出的是，本文仅就普通注射剂进行讨论，特殊注射剂(如脂质体、胶束、微球、混悬型注射液、静脉乳剂等)还应结合其剂型特点和临床用法用量等进一步评价。
一、参比制剂选择参比制剂是仿制药研发的标杆，选择参比制剂是仿制药研发的开始，参比制剂选择是否正确决定仿制药的成败。
《药品注册管理办法(局令第28号)》定义仿制药为国内批准上市的已有国家标准的药品，在此阶段，原研品的地位没有得到充分的重视，监管机构没有对参比制剂进行统一规定。
注射剂一致性评价法规 、资料DOCX 文档
注射剂一致性评价法规、资料一、法规1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔2015〕44号2、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514；3、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》202005144、《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》202005145、参比制剂目录1-24批。
1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔2015〕44号各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：近年来，我国医药产业快速发展，药品医疗器械质量和标准不断提高，较好地满足了公众用药需要。
与此同时，药品医疗器械审评审批中存在的问题也日益突出，注册申请资料质量不高，审评过程中需要多次补充完善，严重影响审评审批效率；仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距；临床急需新药的上市审批时间过长，药品研发机构和科研人员不能申请药品注册，影响药品创新的积极性。
为此，现就改革药品医疗器械审评审批制度提出以下意见：一、主要目标（一）提高审评审批质量。
建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体系，使批准上市药品医疗器械的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际先进水平。
（二）解决注册申请积压。
严格控制市场供大于求药品的审批。
争取2016年底前消化完积压存量，尽快实现注册申请和审评数量年度进出平衡，2018年实现按规定时限审批。
（三）提高仿制药质量。
加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。
（四）鼓励研究和创制新药。
鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。
开展药品上市许可持有人制度试点。
（五）提高审评审批透明度。
全面公开药品医疗器械注册的受理、技术审评、产品检验和现场检查条件与相关技术要求，公开受理和审批的相关信息，引导申请人有序研发和申请。
8.化学仿制药注射剂一致性评价技术要求的起草和考虑
6
注射剂一致性评价技术要求的起草
技术要求（征求意见稿201712） 注射剂生产中不建议 使用活性炭
公开征求意见——注射剂生产中采用活性炭除热原？ 欧美国家注射剂生产中不使用活性炭。 征求了有注射剂国际注册经验的申请人及国内外注射 剂大型企业，并经扩大范围的征求意见（监管领域权威专 家、行业专家和企业代表），同意在注射剂生产中不建议 使用活性炭 避免因使用活性炭引入的其他污染和安全性风险，同 时为有效控制热原（细菌内毒素），应加强对原辅包、生 产过程等的控制。 原料药精制使用活性炭
包装材料的选择及研究
14
重点关注问题及考虑
与参比制剂质量和疗效一致（续）
注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于 参比制剂，以保证药品质量和参比制剂一致
仿制药的稳定性应不低于参比制剂 自制品与参比制剂全面质量对比的要求 依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究 说明书的拟定
比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致
开展包装材料和容器的相容性研究
包装系统密封性，方法需经适当的验证
致突变杂质研究
ICH M7
元素杂质研究
ICH Q3D
注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP
条件下进行，保证稳定性研究数据的完整性和可靠性
……
13
重点关注问题及考虑
与参比制剂质量和疗效一致
国内临床使用确存在与参比制剂规格不同的临床需求
18
技术要求（征求意见稿201910）
删除改剂型、改盐基注射剂一致性评价的基本考虑……
《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》
化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求正式发布稿2020版
附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。
特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。
一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。
若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。
二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。
建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。
特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。
注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。
注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。
（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。
新版《药品注册管理办法》对仿制药的技术评价要求及案例分析.
总的目标：
引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制 药品的一致性（具有同样的活性成份,给药途径， 剂型，规格和相同的疗效)，与国际上仿制药的 规则接轨; 引导申请人按照国际通行的研究方法，研制出 高质量的仿制药，为社会公众提供“优质优价” 而不是“低质低价”的仿制药品; 提高技术要求，设置技术门槛，有效遏制仿制 药过多，过滥，低水平重复的现象。
西咪替丁原料药存在A、B、C三种晶型，A晶型是 疗效最好毒副作用最小的晶型 ---泰胃美是全部A晶型
---国产品是A、B、C混晶
实例2:
格列本脲片
属于第二代磺脲类药物, 其降糖作用较强，容易在体内蓄积，
易出现低血糖反应。
国产格列本脲产品与原研产品在保持病人血糖 稳定方面差异很大，国产格列本脲的产品降血 糖效果波动很大。
射剂所用药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种 植条件影响，药材所含成分可存在差异，不同基源、不同药用 部位的同一药材有较大差别。
（2）干-鲜鱼腥草及其注射制剂存在差异：有的生产厂家用干 鱼腥草投料，是造成鱼腥草注射液质量不稳定的原因之一。
（3）辅料
吐温-80（聚山梨酯-80）：助溶剂，提高药液澄明度。
原发厂产品经过系统 的非临床与临床研究，安 全有效性得到确认。 进口时对人种差异进行 了研究。
其次可考虑选用研究基 础较好、临床应用较为广 泛的非原发厂产品。
新法规下化药仿制药研究和评价中的关键 问题”研讨班问题解答
在本次研讨班中所定义的原研产品，是指全球 基于系统开发研究结果的支持而最早上市的厂 家所生产的产品，可以是进口药，也可以是该 厂在国内本地化生产的产品。 ---- 药品审评中心
格列本脲本身的化学性质独特，极难溶于水
仿制药质量一致性评价工作介绍
制定规范的仿制药评价方法， 包括理化性质、生物学指标、 体内药动学等，并建立完善的 评价体系，提高评价结果的客 观性和准确性。
加强对仿制药临床试验的监管 力度，确保临床试验数据的真 实、完整和有效性，为仿制药 的安全性和有效性评估提供有 力支撑。
解决方案与实施效果
制定实施方案
制定详细的仿制药质量一致性评价实施方案，明 确评价标准、评价方法、实施步骤等内容，为评 价工作的顺利开展提供指导。
仿制药的稳定性应与参比制剂一致，包括对温度、湿度、光照、氧化还原物质等 的稳定性。
生物学特性与安全性
仿制药的生物学特性应与参比制剂一致，如药效学、毒理学 等。
仿制药的安பைடு நூலகம்性应与参比制剂一致，包括不良反应、禁忌症 、注意事项等。
包装与标签规范性
仿制药的包装材料和容器应符合国家有关规定。
仿制药的标签和说明书应符合国家有关规定，并标明药品名称、规格、用法用量 、禁忌症、不良反应、注意事项等。
建立信息平台
建立仿制药质量一致性评价信息平台，实现信息 共享和数据交流，提高评价工作的效率和准确性 。
加强培训与宣传
加强对仿制药企业、评价机构等相关人员的培训 和宣传，提高各方对仿制药质量一致性评价工作 的认识和理解，为评价工作的顺利开展提供支持 。
持续改进
根据评价结果和实际应用情况，持续对仿制药的 质量进行改进和优化，提高仿制药的安全性和有 效性，为患者提供更好的医疗保障。
各地区、各企业的仿制药评价方法不 规范，无法保证评价结果的客观性和 准确性。
部分仿制药缺乏充分有效的临床试验 数据，难以评估其安全性和有效性。
处理原则与方法
统一质量控制标准
规范评价方法
加强临床试验监管
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDAIID数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICHQ8相关要求。
（二）生产工艺1. 工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
2. 工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：1)药品终端灭菌工艺验证；2)直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；3)包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；4)保持时间（含化学和微生物）验证。
对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：1)除菌工艺的细菌截留验证；2)如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；3)直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；4)直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；5)无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；6)包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；7)保持时间（含化学和微生物）验证。
注射剂一致性评价药学研究要点
注射剂一致性评价药学研究要点2006 年美国FDA 率先提出了“质量源于设计”(Quality by Design，QbD) 的理念，迅速在制药行业内得到广泛认同。
自2013 年开始，FDA 要求仿制药的开发和生产均要采用QbD 理念。
QbD的核心是基于参比制剂的质量概况(Quality Target Product Profile，QTPP) 和关键质量属性(Critical Quality Attributes，CQA) 建立系统的风险质控体系，是对产品属性、生产工艺和产品质量之间关系的深刻理解[10]。
开展注射剂一致性评价即是按照QbD的理念，从参比制剂的选择、处方工艺、原辅包质量控制、产品质量研究与控制以及稳定性研究等方面建立风险评估体系，分析注射剂质量风险来源，最终达到与参比制剂质量一致的要求。
3.1 关于参比制剂的选择参比制剂的正确与否直接影响到产品技术审评，属重大风险项。
申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
3.2 处方和工艺技术要点3.2.1处方根据《技术要求》的要求，注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，可接受范围为95％～105％。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
一般而言，注射剂辅料的种类和用量情况可直接从药品说明书中获取，因此处方筛选的重点应该是通过建立合适的评价指标，结合试验对原研处方合理性分析。
建议参考FDA指导原则《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards》。
处方变更可明显影响产品质量，也是审评关注的重点，建议与原研处方保持一致。
3.2.2 工艺研究建议采用与原研制剂尽可能一致的生产工艺，主要参考文献为：原研制剂专利、已公开的文献资料、部分产品说明书( 如灭菌与除菌技术等) 等，合理分析原研药处方组成( 抑菌剂、稳定剂等) 并全面剖析原研药品的工艺。
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价首先，质量评价是仿制药一致性评价的基础。
通过对仿制药和原研药的质量指标进行比较，如药品成分、制剂工艺、质量控制标准等，评估仿制药的质量是否符合要求。
质量评价主要依赖于药品的物理化学性质分析、药品的关键技术指标测定和稳定性研究等实验方法。
其次，生物等效性评价是仿制药一致性评价的核心。
生物等效性是指在相同给药途径、剂量和给药方式下，仿制药和原研药在生物利用度和生物分布等方面是否相似。
生物等效性评价主要依靠体内药物浓度测定、生物样品制备和药代动力学分析等实验方法，比较仿制药和原研药在血浆药物浓度曲线、AUC（曲线下面积）和Cmax（最高浓度）等方面的差异。
最后，临床一致性评价是仿制药一致性评价的重要环节。
临床一致性评价主要通过对临床试验数据进行比对分析，考察仿制药和原研药在疗效和安全性方面的差异。
临床一致性评价应该包括仿制药与原研药在药效学、安全性和耐受性等方面的比较，用以评估仿制药的治疗效果和安全性是否与原研药一致。
为了确保仿制药一致性评价的准确性和可靠性，评价过程中需要注意以下几个方面。
首先，实验设计应合理，包括样本大小和分组等。
其次，评价方法应科学可行，遵循国家标准和规范。
第三，评价数据应准确可靠，需保证数据的采集和分析质量。
最后，评价结果应透明公正，充分考虑临床实际应用价值。
总的来说，仿制药一致性评价是确保仿制药质量和安全性的重要手段，是国家药品监管部门对仿制药上市许可的必要条件。
通过质量评价、生物等效性评价和临床一致性评价三个方面的综合评估，可以准确判断仿制药是否可以替代原研药，保障患者的用药安全和疗效。
9.化药仿制药注射剂一致性评价药学技术要求
CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺
• 2.灭菌/无菌工艺验证-终端灭菌药品
药品终端灭菌工艺验证； 直接接触药品的内包材的除热原验证或 供应商出具的相关证明资料； 包装系统密封性验证； 保持时间（含化学和微生物）验证
16
CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺
26
CDE NMPA
二、原辅包控制
• （一）原料药
制剂生产商对原料药的质量充分研究评估： 关注有关物质/溶液澄清度与颜色/溶剂残留/ 细菌内毒素/微生物限度/元素杂质/致突变杂质 内控标准及标准制定依据（生产商标准差异 ），出入厂检验报告 精制处理：精制工艺选择依据、详细的精制 工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资 料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。
19
CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺
• 2.灭菌/无菌工艺验证-关注点2：
包装系统密封性及验证
USP1207、PDA TR27、GMP附录 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避 免产品遭受污染 包装系统密封性的研究始于产品的开发阶段， 并持续贯穿产品整个生命周期，包含日常的生产 和储存期间 在线检漏基于风险和产品特点:熔封100%
方法
放行标准 货架期标准
CDE NMPA
ChP2015 BP USP
---摘自80号文
32
三、质量研究与控制
• （二）研究内容 1. 有关物质
根据产品的特点，按照相关技术指导原则以 及国内外药典的收载情况，科学合理的选择有关 物质检查方法。
9
CDE NMPA
一、处方工艺
• （二）生产工艺 • 1.灭菌/无菌工艺研究
化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求正式发布稿2020版
附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。
特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。
一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。
若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。
二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。
建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。
特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。
注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。
注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。
（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求注射剂是近年来医疗领域发展迅猛的药品剂型之一，它具有剂量准确、溶解度高、药效强等优点。
为确保注射剂的质量和疗效，各国纷纷制定相关法规，其中包括注射剂仿制药的一致性评价法规及关键技术要求。
本文将从法规和技术两个方面探讨注射剂仿制药一致性评价的内容。
一、法规要求3.生物等效性评价法规：生物等效性评价是注射剂仿制药一致性评价中的重要环节。
各国法规对生物等效性评价有详细的规定，包括评价方法、血浆药物浓度曲线比较、相对生物利用度等。
1.成分分析：注射剂的配方中存在着多种药物成分，进行成分分析可以确定仿制药与原始药在成分含量方面的一致性。
常见的成分分析方法有高效液相色谱法、气相色谱法、质谱等。
2.质量控制：仿制药与原始药在质量方面应具有一致性，因此需要开展质量控制研究。
质量控制的内容包括外观、溶解度、含量、不溶物、细菌限度等多个指标，可以通过物理化学分析、微生物检测等方法进行。
3.体外释放度比较：注射剂的释放度对药效具有重要影响，因此进行体外释放度比较是评价仿制药一致性的重要环节。
体外释放度比较可以通过离体释放度比较法、离体溶出度比较法等方法进行。
4.体内生物等效性评价：体内生物等效性评价是验证注射剂仿制药与原始药一致性的关键技术之一、常用的体内评价方法包括动物生物学评价、临床生物学评价等。
5.统计分析：统计分析对注射剂仿制药一致性评价具有重要作用。
通过统计学方法，可以对仿制药与原始药之间的差异进行分析和判断，并进行置信区间估计等。
综上所述，注射剂仿制药一致性评价的法规和技术要求是确保仿制药质量和疗效的重要保障。
只有在依照相关法规进行评价，同时采用合适的关键技术方法，才能保证仿制药与原始药在质量、疗效等方面具有一致性。
这对于推动注射剂仿制药的合规发展和保障患者用药的安全有效具有重要意义。
化学仿制药注射剂一致性评价技术要求
化学仿制药注射剂一致性评价技术要求随着仿制药市场的迅速发展，注射剂作为一种重要的药物剂型，对其一致性评价技术要求也越来越高。
为了确保仿制药注射剂的质量和安全性，各国纷纷制定了一系列评价技术要求，以保证仿制药注射剂与原研药在质量、安全性和疗效方面具有一致性。
一致性评价技术旨在通过科学的方法来评估仿制药注射剂与原研药之间的一致性，主要包括物理化学性质、药效学和毒理学等方面。
以下是关于仿制药注射剂一致性评价技术要求的主要内容：1.物理化学性质：评价仿制药注射剂在成分、溶解度、PH值、晶型等方面是否与原研药一致。
这项评价通常包括原料药的选择、测定方法的确定、分析水平的设定等内容。
2.质量控制：评价仿制药注射剂的生产过程中是否符合标准工艺流程，且质量控制是否得到有效的保障。
包括原料药的质量标准、生产工艺的稳定性、质量控制方法的可靠性等方面的评价。
3.药效学：通过动物实验和临床试验等方式，评价仿制药注射剂的药效是否与原研药相一致。
包括剂量依赖性、生物利用度、药代动力学等方面的比较。
4.毒理学：评价仿制药注射剂的毒理学参数是否符合标准要求，确保药物的安全性。
主要包括急性毒性、慢性毒性、生殖毒性等方面的评价。
5.贮存稳定性：评价仿制药注射剂在不同储存条件下的稳定性，确保药物的质量在有效期内得到保障。
主要包括光热稳定性、湿热稳定性等方面的评价。
6.治疗效果评价：评价仿制药注射剂在临床应用中的治疗效果和不良反应是否与原研药一致。
通过临床试验等方式来评价药物的疗效和安全性。
综上所述，仿制药注射剂一致性评价技术要求是确保仿制药安全可靠的重要方法之一、各国相关部门应加强监管，完善评价技术要求，确保仿制药注射剂的质量和疗效与原研药一致。
同时，注重技术的更新和发展，提高评价的科学性和准确性，为患者提供更加安全有效的药物选择。
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处方工艺技术要求
生产工艺研究 提供详细的工艺研究资料，尤其对生产工艺变更
根据目标产品的质量概况（QTPP），确定制剂关键质量特 性，按照ICH Q8等技术指导原则，通过研究明确影响药品质 量的工艺步骤及工艺参数，加深对工艺理解和改进，确定关 键工作步骤及工艺参数
——提高仿制药质量，坚持按与原研药质量和疗效一 致的原则受理和审批仿制药，提高药品质量安全水平
——加快推进仿制药质量和疗效一致性评价，严格药 品注射剂审评审批
3
前言
国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗 效一致性评价工作的公告（2020年第62号）
《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和 疗效一致性评价工作的公告》政策解读
药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术 要求》
《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求》
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报 资料要求》
4
总体考虑
技术要求与国际通行技术要求保持一致
. 元素杂质研究
ICH Q3D
. 加速试验、长期试验在符合GMP条件下进行
. 注册批样品批量
……
5
总体考虑
与参比制剂质量和疗效一致 . 明确注射剂辅料种类和用量通常应与参比制剂一致
. 制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有技术要 求对原料药的质量进行充分研究与评估（有关物质/溶液 澄清度与颜色/溶剂残留/细菌内毒素/微生物限度/元素杂 质/致突变杂质等），满足注射剂工艺和质量的控制要求， 制定内控标准
. 辅料制定严格的内控标准
. 注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于 参比制剂，以保证药品质量和参比制剂一致
6
总体考虑
与参比制剂质量和疗效一致 . 注射剂灭菌/无菌工艺验证及控制
. 所申请产品与参比制剂全面质量对比(含配伍试验)， 保证与参比制剂质量一致
关注质量与参比制剂一致！ 有关物质是注射剂重点研究项目之一！
无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 局2018第85号
除菌过滤技术及应用指南
《灭菌/无菌工艺验证指导原则》
EMA《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南》-2019
……
13
处方工艺技术要求
灭菌/无菌工艺验证-终端灭菌药品 直接接触药品的内包材的除热8相关要求
9
处方工艺技术要求
按照申报资料要求提供处方开发研究资料 根据目标产品的质量概况（QTPP），确定制剂关键质量 特性，按照ICH Q8等技术指导原则，通过研究明确影响药品 质量的处方因素（辅料种类、型号、用量），建立有效的质 量控制策略和控制体系。
与参比制剂的质量特性对比研究结果 有关物质、含量、无菌、不溶性微粒等 包括－稀释配伍后质量比较
. 技术要求 制剂生产商需根据注射剂持续稳定生产的需 要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续 的商业化生产中保证供应链的稳定。如发生变更，需进行 研究并按相关技术指导原则进行研究和申报。
8
处方工艺技术要求
注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同 辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应
仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需 提供合理性论证，目标：临床给药剂量一致。
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处方工艺技术要求
灭菌/无菌工艺研究 参考国内外灭菌/无菌工艺相关指导原则
注射剂无菌保证不能仅依赖于最终产品的无菌检查，而 是取决于合格的灭菌工艺、严格GMP管理和良好的无菌保证 体系。
终端（过度杀灭＞残存概率）＞无菌生产
辅料用量的95%—105% 说明书、公开信息、反向研究（处方更新！） 专用溶剂 与参比制剂一致:Q1/Q2 提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂
、金属离子络合剂不同的处方需阐述理由，并研究证明上述 不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提 供充分依据。
化学仿制药注射剂一致性 评价技术要求
2020年7月
目录
前言 总体考虑 处方工艺技术要求 原辅包质量控制技术要求 质量研究与控制技术要求 稳定性研究技术要求 特殊注射剂药学技术要求 结语
2
前言
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》 （国发〔2015〕44号） 《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价 的意见》（国办发〔2016〕8号） 《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的 意见》（厅字〔2017〕42号）
关证明资料 除热原验证研究方法：内毒素挑战； 接受标准：内毒素下降值； 商业化控制：除热原工艺参数；
保持时间（含化学和微生物）验证 药品终端灭菌工艺验证 包装系统密封性验证，方法需经适当的验证 ……
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处方工艺技术要求
. 根据稳定性研究结果，参照参比制剂确定贮藏条件。 ……
7
总体考虑
加强药品全生命周期管理 ——加强药品医疗器械全生命周期管理
（厅字〔2017〕42号）
——强化药品上市后监督检查，通过一致性评价的药 品……加大对相关企业的监督检查力度
《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》 (2018年第102号）
. 基于产品的目标质量概况和关键质量属性分析，强化工
艺理解和加强工艺研究和控制
ICH Q8
. 注射剂生产中不建议使用活性炭，加强对原辅包、生产
过程等的控制，有效控制热原（细菌内毒素）
. 内包材的除热原验证
. 硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究
. 包装系统密封性研究验证
. 致突变杂质研究
ICH M7
基于CQA，各步骤工艺研究 配制（pH、物料顺序、时间、充氮？） 保持时间（含化学和微生物） 冻干，灭菌工艺 ……
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处方工艺技术要求
注射剂生产中不建议使用活性炭 避免因使用活性炭引入的其他污染和安全性风险 为有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、 生产过程等的控制 原料药精制使用活性炭
根据生产工艺进行过滤器相容性研究；根据溶液特点 和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究