【CN109810060A】一种塞来昔布基因毒性杂质及其制备方法与应用【专利】

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一种塞来昔布制剂及其制备方法和控制方法[发明专利]

专利名称：一种塞来昔布制剂及其制备方法和控制方法专利类型：发明专利
发明人：郭彧,张凯,谢雁鸣,欧石军,艾风,刘华亮
申请号：CN201510631180.8
申请日：20150929
公开号：CN105125520A
公开日：
20151209
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种塞来昔布制剂及其制备方法和控制方法，以重量百分含量的塞来昔布60％～90％，乳糖10％～20％，交联羧甲基纤维素钠1％～10％，聚维酮K30？1％～10％，硬脂酸镁1％～8％，十二烷基硫酸钠0.01％～2.8％为组分。

其中，制成的塞来昔布制剂有关物质控制杂质
1(Rf值在0.90～0.95之间)不得高于0.2％，杂质2(Rf值在1.09～1.14之间)不得高于0.1％，杂质3(Rf 值在0.82～0.87之间)不得高于0.1％。

本发明的塞来昔布制剂质量符合标准，与参比制剂具有释放相似性，并且在生产前进行质量指标控制，能减少返工，节约生产成本、降低能耗、提高生产效率、严格控制有关物质并降低副作用。

申请人：深圳瑞多力泰医药科技实业有限公司
地址：518100 广东省深圳市前海深港合作区前湾一路1号A栋201室(入驻深圳市前海商务秘书有限公司)
国籍：CN
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一种高纯度塞来昔布的制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911170306.0(22)申请日 2019.11.26(71)申请人安徽恒星制药有限公司地址 230022 安徽省合肥市包河工业区纬五路十五号(72)发明人陶俊钰　宋杰　赵宏　詹书胜　(74)专利代理机构合肥律众知识产权代理有限公司 34147代理人冯慧云(51)Int.Cl.C07D 231/12(2006.01)(54)发明名称一种高纯度塞来昔布的制备方法(57)摘要本发明公开了一种高纯度塞来昔布的制备方法，利用对甲基苯甲酰卤与三氟丙酮在碱的作用下反应生成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮，4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮再与对氨基磺酰基苯肼/盐酸盐在酸性水溶液中反应，得到高纯度塞来昔布。

本发明大幅减少了制备塞来昔布所需的反应时间，反应周期仅为原来的20-30％；反应条件温和，反应中产生的异构体杂质少；大幅减少了三废产生量，产生废水很容易处理；不经重结晶，可以有效控制反应中的各种杂质。

权利要求书1页说明书3页CN 110698404 A 2020.01.17C N 110698404A1.一种高纯度塞来昔布的制备方法，其特征在于，通过中间体4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮制备塞来昔布。

2.根据权利要求1所述的高纯度塞来昔布的制备方法，其特征在于，利用对甲基苯甲酰卤与三氟丙酮在碱的作用下反应生成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮，4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮再与对氨基磺酰基苯肼/盐酸盐在酸性水溶液中反应，得到高纯度塞来昔布。

3.根据权利要求1所述的高纯度塞来昔布的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤1，将对甲基苯甲酰卤和三氟丙酮溶解于有机溶剂中，在-25-150℃温度条件下，经过碱的作用，生成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮，再蒸除有机溶剂；步骤2，将4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮和对氨基磺酰基苯肼/盐酸盐，在酸性水溶液和20-120℃温度条件下，反应生成塞来昔布；步骤3，将反应液降温至-25-25℃，塞来昔布析出，经固液分离、干燥后得到纯度不低于99％的塞来昔布。

一种塞来昔布的合成方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010284455.6(22)申请日 2020.04.13(71)申请人福建海西新药创制有限公司地址 350028 福建省福州市仓山区建新镇金洲北路20号1号楼(72)发明人龚轩　王如勇　郑建加　冯岩　康心汕　(74)专利代理机构天津盛理知识产权代理有限公司 12209代理人赵瑶瑶(51)Int.Cl.C07D 231/12(2006.01)A61P 29/00(2006.01)(54)发明名称一种塞来昔布的合成方法(57)摘要本发明提供了一种塞来昔布的合成路线及其制备方法。

该方法第一步反应使用了廉价易得的水合肼作为原料，并采用绿色环保的水作为溶剂，合成收率高，后处理简便；第二步反应通过芳香族亲核取代反应(SNAr)制备式IV化合物，避免了使用重金属催化剂，选择性高，减少了位置异构的副产物的生成，具有较高的收率。

该方法操作简便、各步分离纯化方便、收率较高、产品质量好、能够用于大规模工业化制备塞来昔布。

权利要求书1页说明书5页CN 111484453 A 2020.08.04C N 111484453A1.一种用于制备塞来昔布的方法，其特征在于：包括以下步骤：其中，步骤(1)的过程中，在溶剂中，式I化合物和水合肼在0℃～150℃下反应制备式II 化合物；其中，步骤(2)的过程中，在50℃～150℃下，在有机溶剂中，式II化合物在碱的作用下与式III化合物反应制备式IV化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N ,N -二甲基乙酰胺或N -甲基吡咯烷酮中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中所述的反应温度为50℃～100℃。

4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中所述的溶剂为水；所述的反应温度为50℃～100℃。

一种塞来昔布的制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010254479.7(22)申请日 2020.04.02(71)申请人农永强地址 650500 云南省昆明市呈贡区雨花路1076号云南中医学院(72)发明人农永强　(51)Int.Cl.C07D 231/12(2006.01)(54)发明名称一种塞来昔布的制备方法(57)摘要本发明提供一种高效制备4-[3-三氟甲基-5-(4-甲基苯基)-1H -吡唑基]苯磺酰胺(塞来昔布)的方法，以1,1,1-三氟-4-甲苯基丁烯酮为原料在甲醇和水中，加入稀酸和4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐，加热制得塞来昔布，本反应条件温和，操作简易，产品收率和纯度高，异构体少，适合于工业化生产。

权利要求书1页说明书3页CN 111217753 A 2020.06.02C N 111217753A1.一种塞来昔布(CelecoxibI) 的制备方法，其特征在于，以1,1,1-三氟-4-甲苯基丁烯酮为原料在甲醇和水中，加入稀盐酸和4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐，加热制得塞来昔布。

2.根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，所用溶剂为甲醇与水的混合溶剂。

3.根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，所用甲醇与水的比例为10:3。

4.根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，1,1,1-三氟-4-甲苯基丁烯酮与4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐的摩尔比为0.5-1.5:1。

5.根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，4-氨基磺酰基苯肼的盐为盐酸盐。

6.根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为70-90℃。

7.根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为6小时。

8.根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，所用酸为盐酸，体系PH调节为1-3。

权　利　要　求　书1/1页CN 111217753 A一种塞来昔布的制备方法技术领域[0001]本发明涉及塞来昔布生产领域，特别地，涉及一种塞来昔布制备方法。

一种塞来昔布的前体药物及其制备方法与应用[发明专利]

专利名称：一种塞来昔布的前体药物及其制备方法与应用专利类型：发明专利
发明人：王延东,刘国强,刘伟
申请号：CN202110276245.7
申请日：20210315
公开号：CN113144212B
公开日：
20220211
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种式I所示塞来昔布的前体药物及其制备方法与应用。

该化合物具有适宜的溶解度，储存条件下相对稳定，经过药代实验表明在眼组织中能够检测到塞来昔布，并且角膜、结膜、房水中均有分布，达到较高的药物浓度，为优良的塞来昔布前体药物，而对照化合物
SZY1907‑P4则几乎未检测到有分布，采用塞来昔布制备的滴眼液在角膜、结膜、房水中的浓度也较低，式I化合物具有显著的吸收优势，在眼组织中的药物浓度显著高于塞来昔布组及对照组
SZY1907‑P4，能够制备成液体制剂，如滴眼液和注射液等，用于炎症反应。

申请人：上海英诺富成生物科技有限公司
地址：201516 上海市金山区廊下镇景乐路228号7幢
国籍：CN
代理机构：北京纪凯知识产权代理有限公司
代理人：赵静
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一种塞来昔布的制备方法[发明专利]

专利名称：一种塞来昔布的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：梁松军,苗华明,梁晓艳,王宁宁,李明叶,毕可兴,张启超,刘东华
申请号：CN201910806158.0
申请日：20190829
公开号：CN110526868B
公开日：
20220318
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种塞来昔布的制备方法，属于原料药制备方法的技术领域。

本发明所述塞来昔布的制备方法，首先式II所述4‑肼基苯磺酰胺与乙醛反应，得含有式III化合物的反应液；然后向第一步所得反应液中，加入式IV所述对甲基苯甲酰氯，得含有式V的反应液；向第二步所得反应液中，加入盐酸乙醇，得化合物VI，再与1,1,1‑三氟丙酮合环生成塞来昔布。

环方式的改变从根本上避免了区域异构体杂质的生成，该制备方法将上保护、缩合、脱保护使用一锅法反应，反应条件温和，后处理操作简便，总收率可达到90%以上，更适合大规模工业化生产。

申请人：迪嘉药业集团有限公司
地址：264205 山东省威海市文登经济技术开发区天润路268号
国籍：CN
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(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910220811.5
(22)申请日 2019.03.22
(71)申请人天地恒一制药股份有限公司
地址 410331 湖南省长沙市长沙国家生物
产业基地康天路109号
(72)发明人贺境杰　曾伟强　高玉贺　程雪清　
王衡新　
(51)Int.Cl.
C07D 231/12(2006.01)
(54)发明名称
一种塞来昔布基因毒性杂质及其制备方法
与应用
(57)摘要
本发明公开了一种塞来昔布基因毒性杂质
及其制备方法与应用，所述杂质化学名称为4-
(2-氧-5-对甲苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺，结构如下：
式Ⅰ。

制备过程是将塞来昔布和氧化剂在有机溶剂中搅拌反应，经HPLC监控反应完成后，经萃取、分液、浓缩后得到粗品，再经过柱层析纯化后得到。

该方法操作简单，反应条件温和，产物纯度
高，可用于塞来昔布基因毒性杂质研究及检测用
对照品，有利于塞来昔布的杂质控制和质量研究，从而提高塞来昔布的质量控制水平，降低塞
来昔布的毒副作用。

权利要求书2页说明书4页附图2页CN 109810060 A 2019.05.28
C N 109810060
A
权　利　要　求　书1/2页CN 109810060 A
1.一种塞来昔布基因毒性杂质，其特征在于，所述杂质化学名称为4-(2-氧-5-对甲苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺，具有式Ⅰ所示的结构：
式Ⅰ。

2.根据权利要求1所述的一种塞来昔布基因毒性杂质，其特征在于，所述杂质具有如下的核磁数据：
1HNMR(DMSO-d6 400MHz) ：7.96 (d，2H)，7.69（d，2H），7.59（s，2H）， 7.18(s，1H)，7.15（s，4H），2.26（s，3H）；其中各峰位移±0.2ppm。

3.一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述方法为基于式Ⅱ在溶剂
中与氧化剂反应生成权利要求1中式Ⅰ
的过程：
式Ⅱ 式Ⅰ。

4.根据权利要求3所述的一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水、过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸的任一种或其组合。

5.根据权利要求3所述的一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述溶剂为三氟乙酸、乙酸或水的任一种或其组合。

6.根据权利要求3所述的一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：
步骤一、将塞来昔布和有机溶剂按重量比1:8-20加入至反应瓶中，搅拌，控制温度﹣5-25℃，再加入1-3倍的氧化剂，继续搅拌，保温4-30h完成反应；
步骤二、将步骤一制备的反应物进行萃取、分液、浓缩后得到粗产品；
步骤三、将步骤二得到的粗产品经过柱层析纯化后得到式I化合物。

7.根据权利要求6所述的一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中加入氧化剂后反应在HPLC监控下完成；所述步骤二中采用二氯甲烷作为萃取剂。

8.根据权利要求7所述的一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤三中过柱层析的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，比例为1:0-40:1。

2。