HMGCoA还原酶抑制剂的合成上

占Ｍ。
６Ｍ。
５Ｍ。
万方数据
１．１．４ Ｃｈｅｎ等［ｓ］以Ｌ一（一）一苹果酸（３０）经甲酯化后用
三氢化硼一甲硫醚溶液和催化量的硼氢化钠还原一个
酯基得３２（２步收率８２．７％），三苯甲基保护羟基得
３３（收率８５％），水解、与Ｇｒｉｇｎａｒｄ试剂３５反应得
３６（收率４０％），或３３经Ｃｌａｉｓｅｎ酯缩合得３６，再
１．４含膦酸酯基的６碳侧链
晶后得到（３Ｓ，２７ｓ）一７９（收率６１％），水解成酯得（ｓ）一
Ｋｏｎｏｉｋｅ［·，１等用酸酐７６与（Ｓ）一（一）扁桃酸苄酯 ８０，再经缩合、内酯化和水解成酯得到８３，以８０
锂（７７）在低温下反应得到７８（收率９９％，７８ａ：７８ｂ 计收率５５％，见图１０。
＝９：１），用Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ催化氢解脱苄基，重结
１．１．６ Ｈｉｖ锄ａ等［１０］用（一）一樟脑（５３）和１．萘溴化镁
体系还原４５的两个羰基，立体选择性差，但若先
（５４）缩合得５５，氯化消除ＨＣｌ得到５６，再经硼氢
用ＤＩＢＡＬ还原一个羰基，再用Ｅｔ２ＢＯＭｅ／ＮａＢＨ４还 化一氧化、吡啶盐酸盐三氧化铬氧化和ＬｉＡｌＨ·还原
原另一个羰基，立体选择性较好。其中ＤＩＢＡＬ对 万方数据
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；综述与专论》
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·６２１．
ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶抑制剂的合成（上）
蔡正艳，宁奇，周伟澄
（上海医药工业研究院，上海２００４３７）
摘要：本文综述了近年来上市的全合成ＨＭＧ—ｃｏＡ还原酶抑制剂药物的合成方法，主要叙述了含醛基、炔基、磺酰基、 膦酸酯基或氨基官能团的侧链的制备以及这些侧链通过Ｗｉｔｔｉｇ—Ｈｏｍｏｒ或Ｊｕｌｉａ－Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ等反应与芳杂环的缩合。 关键词：ＨＭＧ—ｃｏＡ还原酶抑制剂；合成；综述 中图分类号：Ｒ９７２＋．６ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１—８２５５（２００４）１０—０６２１—０６
收率４５％），再经保护羟基、氟化四丁基铵（ＴＢＡＦ）
力，形成过渡态５２有利于消除空间排斥力和偶极排
脱硅烷基和高碘酸钠氧化得到５０（３步收率８３％），
斥力。ＤＩＢＡＬ提供的氢负离子主要从１一羰基的反面
见图６．１，以４３计总收率１５．８％。 试验发现直接用ＮａＢＨ４／Ｅｔ２ＢＯＭｅ的ＭｅＯＨ—ＴＨＦ
进攻６一羰基，得到单一异构体４６。
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１侧链的合成
图１
３一位和５一位碳原子的立体构型主要通过两种途径引
侧链的合成至少应解决两个问题：１）引入能与 入：①用硼烷化合物对羰基进行立体选择性还原：
芳杂环缩合的官能团；２）手性碳原子的立体构型。 ②利用底物结构中的不对称因素，诱导产生新的手
性。本文按侧链官能团分类，分别进行阐述。
万方数据
１．１．１ Ｋ印ａ等［１］用间三苯酚（８）经ＲａＩｌｅｙ—Ｎｉ催化氢化
行了改进，可得到１４的单一异构体，在一７８℃下，
还原，纯化得顺式产物９（收率３５％），再经氯化叔 ｎ在手性胺［（Ｓ，∥）一（仪，仪，）＿二甲基二苄基氨基锂］、
丁基二苯基硅（ＳＰＢ—ｃ１）硅烷化（收率４０％）、氧化得 氯化三甲基硅烷（ＴＭＳＣｌ）作用下，对映体选择性脱
两个手性碳原子的侧链３，５一二羟基戊酸盐（或内 酯），通过另外一个碳碳单键或双键与母环（全合成 药物母环均为芳杂环）连接。除了４是一对对映体 外，其它药物的侧链若通过碳碳双键与母环连接，其 手性碳原子立体构型是（３尺，５Ｓ）；若侧链通过碳碳单 键与母环连接，其手性碳原子立体构型是（３尺，５Ｒ）。 本文主要从侧链的构成以及侧链和芳杂环的缩合两 个方面这类药物的合成方法进行了大致介绍。
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１．１．５ Ｈｉｖ锄ａ等［９１将Ｄ一（一）酒石酸二异丙酯（４３）先 ４５中两个羰基的区域和立体选择性与反应过程中形
用氯化叔丁基二甲基硅烷（ＳＭＤＢＴ．ｃ１）保护羟基（收 成的过渡态（图６—２）［，１有关。
收稿日期：２００３．１０．２３ 作者简介：蔡正艳（１９７９），女，博士研究生，专业方向：降血 脂药物的合成。 １’ｅｌ：０２１—５５５ １４６００×２２０ Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｉｌｏｕ０５４８＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
１．１含醛基的６碳侧链 含醛基的６碳侧链是ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶抑制剂类
药物合成中常用的侧链类型之一，文献报道了多种 合成方法。
率９５％）的一对对映体［２Ｉ。Ｈｏｎｄａ［３］等对上述方法进
见图２。
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图２
１．１．２ Ｈｙａｍａ等‘４３以７一苯基一３，５一二氧代一（６Ｄ－庚烯 酸甲酯（１６），在ＴＨＦ／甲醇中用Ｅｔ２８０Ｍｅ小ａＢＨ４还
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率９２％）［９］、氧化双键得到１９（收率９０％）［９］的单一 异构体。此外５８也可与６４［·０１缩合，经还原、水 解及成盐得到７，见图７。
１．２含炔基的７碳侧链 Ｔａｋａｈａｓｈｉ等［１１］以（尺）一２一（叔丁基二甲硅烷乙炔
基）环氧乙烷（６５）在ＫＣＮ．乙醇．磷酸盐缓冲溶液 （ｐＨ ７）中选择性开环得６６（５８％），经Ｂ１ａｚｅ反应得 ６７（收率６０％），再经选择性还原得６８（收率８２％）、 脱硅烷基（收率８１％）和羟基保护（收率９５％）得７０ （图８），总收率２２％。
随着首个ＨＭＧ．ｃｏＡ还原酶抑制剂洛伐他汀 （１０ｖａｓｔａｔｉｎ，１）的上市，他汀类降血脂药物已日益 受到重视，继而上市的有辛伐他汀（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ， ２）、普伐他汀钠（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ ｓｏｄｉｕｍ，３）、氟伐他 汀钠（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ ｓｏｄｉｕｍ，４）、阿托伐他汀钙 （ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ，５）、瑞舒伐他汀钙 （ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ，６）、匹伐他汀钙（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ，７），结构式见图１。另有９个化合物处 于临床或较深入的临床前研究。这类药物都带有含
４６
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图６．１
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率９８％），在氢化钠和正丁基锂作用下，与Ⅳ．甲氧 基－Ⅳ－甲基苯乙烯甲酰胺（５９）缩合得砷（收率２６％）， 再经选择性还原得６１（收率５７％），碱水解后与重氮 甲烷成酯得６２（收率８７％）［引、保护羟基得６３（收
开环和羟基保护得嬲（收率３３％），氧化烯键得醛８９
酮１１（收率９３％），Ｂａｅｙｅｒ－Ⅵｌｌｉｇｅｒ氧化得到１２（收 氢得１５（收率６２％），再用臭氧和三苯膦氧化、
率７７％），内酯环在甲醇中经催化量的三氟乙酸催 ＮａＢＨ。还原、甲酯化和Ｓｗｅｍ氧化得到单一异构体
化打开并成甲酯（１３定量收率），经氧化后得１４（收 １４（４步连乘收率４１．３％），以１１计收率为２５．６％，
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性还原ｐ一羟基酮得二醇化合物，其机理‘７＇８］如图５—２ 所示。３６与硼一螯合剂Ｅｔ，Ｂ形成六元环中间体３９，
得到５７，以５４计收率８．２％。５７经酯交换得５８（收
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醇用三苯甲基保护、脱水得到２５，ＬｉＡｌＨ４开环后用
护基后可制得单一异构体的内酯化合物。
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因受位阻影响，Ｎ扭Ｈ４提供的氢负离子优先从螯合 环的上方进攻羰基，再用Ｈ：Ｏｚ脱硼，主要得到两个 羟基处于同侧的异构体３７。
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１．３含磺酰基的６碳侧链 Ｂｒｏｄｆｕｃｈｒｅｒ［１２］等以手性Ｋａｎｅｋａ醇７２为原料，
在二异丙基乙胺参与下于一３０℃用三氟乙酸酐酯化 后与１一苯基一１日．四唑一５．硫醇（ＲＳＨ）缩合，再用 （ＮＨ。）６ Ｍｎ０７０２４·４Ｈ２０／Ｈ２０２氧化得到７５（收率 ７４％），见图９。
万方数据
·６２５·
１．５含氨基的７碳侧链
ｐ—ＴＳＯＨ／无水丙酮条件下，由８５制得缩酮９３（收率
Ｂｕｔｌｅｒ［１４１等用１，６一庚二烯一４一醇（８４）与正丁基 ９０％），与ＫＣＮ反应１２５ｈ得到鼹（收率７５％～８０％），
锂、二氧化碳和碘作用得到一对对映体８５，无需纯 再经间氯过氧苯甲酸∽．ＣＰＢＡ）和高碘酸氧化得一对
化直接在碱性条件下得到８６（收率７０％），经ＫＣＮ 对映体８９，见图１ｌ。
吡啶三氧化铬氧化得单一异构体１４（收率９０％，含
量９８％），见图５．１。
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５６％），再以丙酮缩二甲醇保护羟基（收率９２％）后 氧化烯键得到（３尺＋，５Ｓ＋，６Ｅ）一１９（８３％），见图３。
原羰基得到一对对映体（３尺４，５Ｓ＋，６Ｅ）一１７（收率
图３
１．１．３ ｗａｒｅｉｎｇ吲以三乙酰氧基一Ｄ一葡萄烯糖（２０）与钠 ｓＰＢ—ｃｌ保护羟基、脱羟基保护、氧化制得２９，见
和乙酸汞作用得到反式加成产物２１，再经还原、仲 图４。２９与芳杂环缩合后再经脱甲基、氧化、脱保
率８８％），在氢化钠和正丁基锂作用下，低温与乙
ＤＩＢＡＬ与４５螯合，形成六元环过渡态，因两
酰乙酸叔丁酯缩合得４５（收率７４％），经二异丁基氢 化铝（ＤＩＢＡＬ）和Ｅｔ２８０Ｍｅ／Ｎ扭Ｈ４ ２步还原得４７（２步
个叔丁基二甲硅基空间位阻较大，处于０ｃ键可减少空 间排斥力；在１一羰基和６一羰基之间存在偶极排斥
卅篱等扑·融，嵩》¨甚 宰ｏｏＨ
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经还原（Ｅｔ３Ｂ／ＮａＢＨ４／Ｈ２０２或Ｅ佃ＯＭｅ／ＮａＢＨ４）（收率
８０％，顺式异构体含量９８％）、ＳＰＢ—Ｃ１保护羟基（收
率８７．８％）、三氟乙酸脱三苯甲基（收率８３．６％）、