胰岛素的使用
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总的来说，人胰岛素与猪等动物胰岛素，药效作用上甚为相近 药效学上的差别：
人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早
人超缓胰岛素较之牛的相应制剂作用较短，需每日注射2次
人与动物胰岛素在免疫原性上的差别
人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱 较猪胰岛素抗原性也轻 用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛 素后为低
产品名 装(U/瓶) 短效胰岛素 中性胰岛素(RI) U/瓶 常规优泌林 400 U/瓶 (Humulin-R) 诺和灵-R 400 U/瓶 (Actrapid-P) 诺和灵-R 150 U/瓶 (笔专用) Lispro 400 U/瓶 中效胰岛素 中效优泌林 400 U/瓶 (Humulin-N) 诺和灵-N 400 U/瓶 (Protaphane) 诺和灵-N 150 U/瓶
Insulin (mU/I)
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
6 Non-diabetic Subjects 1 6 Hum-R Type 1 Subjects 2 *
Potential for late postprandial (4-6
hours)1
Lasts up to 12 hours
锌混悬剂缓效胰岛素(50年代期)
Hallas-Moller，1952年 单加锌，不加鱼精蛋白，亦可延长胰岛素的作用 在pH中性条件下，加入过量的锌 锌含量：0.15 ~ 0.20 mg/100 iu 可使胰岛素处于结晶状态，注入皮下后，再溶解，然后被吸
收 按制备方法的不同，可有不同的制剂： 半缓胰岛素(semi-lente)，属作用较快的中效制剂，胰岛 素处于不定形细粒状态，注射后可较快再溶解，被吸收 特慢胰岛素(ultra-lente)，属长效制剂胰岛素，处于结 晶状态，颗粒较大，再溶解较慢 缓效胰岛素(lente) 以上两种制剂的混合，其作用介于中效及长效之间
形成二聚体有关的主要部位为B链中氨基酸
B8、B9、B12、B16、B21、B23-29 B16、B23-25与胰岛素结合其受体有关，不能改变，否 则影响生物活性 阻碍二聚体形成的策略 在聚合的界面引起一个电荷上的排斥状态 如B28脯氨酸(Pro)换为门冬氨酸(Asp) B28 Asp胰岛素(Novo-Nordisk) 模仿IGF-1的结构 B28 Pro B29 Lys换为B28 Lys B29 Pro Lispro insulin (Eli Lilly)
Receptor Binding in Placental Membranes
% Bmax (± serm, n=8) Insulin Receptor
100
% Bmax (± serm, n=7)
100
IGF-1 Receptor
90
90
80
80
70
70
Insulin Humalo g
IGF-1
人胰岛素
化学合成
中科院上海生化所：百度文库质量的结晶纯品
重组DNA：人工合成人胰岛素
先合成编码胰岛素A链，B链的DNA序列，将其植 入大肠杆菌质粒中，提纯肽链，并用二硫键连接 起来 先合成胰岛素原，再用酶裂解 人工合成胰岛素不含杂质，不含杂质、胰多肽等
人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别
理想的速效胰岛素类似物应具备的特性
无免疫原性，不引起免疫反应 化学性质稳定 可与长效胰岛素或胰岛素类似物混合使用，不影响彼
此药效
代谢作用明显强于促进细胞有丝分裂作用
促进外周组织对葡萄糖的利用
作用时间：皮下注射后30－60分钟血浓度达峰值，药
效持续时间少于4 h
制备速效胰岛素类似物的策略
Insulin lispro is equipotent to reglular
human insulin:
Binding to human placental insulin
receptor
Dissociation from human HepG2 insulin
receptor
Stimulation of growth in human mammary
60
60
Humalo
50
g Insulin
50
40
40
30
30
IGF-1
20
20
10 0 0.01
10 0 0.01
0.1
1
10
100
1000 10000
0.1
1
10
100
1000 10000
Ligand Concentration (nM)
Slieker LJ, et al,, Diabetelogia, 1997; 40(Suppl 2): S 54-S61
长效胰岛素的发展
鱼精蛋白与胰岛素结合型缓效胰岛素研制成功
Hagcdorn 1936
鱼精蛋白(Protamine)为雄鱼生殖腺所含的一组碱
性蛋白质
pH中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，
形成胰岛素－鱼精蛋白复合沉淀物
注射至皮下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，
胰岛素逐渐释出
有两种主要的制剂
epithelial cells
History of Innovation in Diabetes Treatment
1921 & 1923
Discovery and Commercial Availability of Insulin
1930s & 1940s
Protracted Insulin Formulations
1950s & 1960s
Sequence; Synthesis; Proinsulin; X-Ray Structure
1970s & 1980s
Human Insulin by rDNA Technology
1980s & 1990s
Insulin Analogs; First Rapid Acting Insulin
中性鱼精蛋白胰岛素
Neutral Protamine insulin Hagedorn (NPH)
属中效制剂 鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，0.4 mg/100 iu，
鱼精蛋白无多余 二者呈相当的比份(Isophane proportion) 只需加微量的锌使制剂稳定：锌0.016 ~ 0.04 mg/100 iu NPH与RI混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RI 不被吸附，以速效形式存在 目前有各种比例的预混胰岛素(Premixed insulin)NPH/RI:70/30,80/20,60/40
Ligand Concentration (nM)
INSULIN LISPRO Serum Insulin Levels (ng/ml) After Sbcutaneous Injection in Healthy Volunteers (n=10)
生产厂家
种属来源
包
国内常用胰岛素一览表 上海生物制药厂 猪
礼来 人 (人工合成) 人 (人工合成) 人 (人工合成) 人
400
诺和诺德
诺和诺德
礼来
礼来
人
(人工合成) 人 (人工合成) 人
诺和诺德
诺和诺德
产品名 包装(U/瓶)
国内常用胰岛素一览表
徐州生化制药厂 猪
生产厂家
种属来源
长效胰岛素 精蛋白锌胰岛素 400 U/瓶 (PZI) 混合胰岛素 70/30优泌林 400 U/瓶 (Humulin 70/30) 诺和灵-M 400 U/瓶 (Mixtard) 合成) 诺和灵-M 150 U/瓶 (笔专用)
S
S S B28 LYS B29 PRO
S
B-chain
[Lys (b 28), Pro (B 29)]-Human Insulin Analog (recombinant DNA origin)
Dissociation of Insulins
Regular Human Insulin
10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M peak time 2-4 hr
胰岛素及其临床应用
世界上第一例糖尿病应用胰岛素治疗获成功
1921年5月，Banting和Best：结扎狗胰管，从萎
缩的胰腺组织中提取物具降糖作用
1922年1月，多伦多总医院一名14岁患严重糖尿
病的女孩(Leonard Thompson)接受牛胰腺提取液 的治疗
患儿高血糖近于完全消失，血糖降至正常 尿酮体消失 精神、体力大大好转
0
60
120
180
240
300
360
420
* (5 Minutes Before Meal)
Minutes
Adapted from Pampanelll, et al. Diabetes Care. 1995; 18: 1452-1459.
INSULIN LISPRO Humalog ®
S A-chain S
得出"超速"及"超缓"的胰岛素类似物
速效胰岛素类似物
胰岛素多聚体及单体
药用制剂中的胰岛素处于六聚体状态，主要 由于浓度过高所致
六聚体外形似一个压扁了的球，直径约5 nm， 高度约3.5 nm，由3个相同的二聚体组成 胰岛素注射至皮下后扩散至组织间隙液中， 逐渐稀释，离解为二聚体及单体，然后透过 毛细血管被吸收入血 血循环中的胰岛素处于单体状态，可直接发 挥生物学效应
胰岛素纯化的进展
单组分胰岛素(monocomponent insulin)
离子交换树脂层析法 杂质 < 10 ppm 高纯度胰岛素(highly purified insulin) 凝胶层析加离子交换 杂质少于10 ppm 进一步提纯的单组分胰岛素 杂质少于1 ppm 胰岛素纯化的进步大大减少了杂质蛋白免疫原性所 引起的并发症 胰岛素过敏、胰岛素抵抗、局部脂肪萎缩
间断性用胰岛素最易产生免疫反应，故妊娠
糖尿病、2型糖尿病以用人胰岛素为妥
胰岛素类似物
速效胰岛素皮下注射后作用不够快，不能与餐
后高血糖同步
迟缓胰岛素在吸收过程中出现峰值，不能模拟
生理性的基础分泌
人及动物胰岛素制剂的临床应用不能完全符合
生理性需要
为解决上述问题，将胰岛素分子加以改造，以
formulation Humalog ® 10-3 M
capillary membrane peak time 1 hr
10-3 M
10-3 M
formulation
transient Clsza K, et al, Structure, 1995; 3: 615622
Preclinical Pharmacology:In Vitro Effects
Limitations of Regular Human Insulin
Slow onset of activity
Inconvenient for patient (administered 30-60 minutes prior to meal)1
Long duration of activity
礼来
人
(人工合成) 人 (人工
诺和诺德
诺和诺德
人 (人工
鱼精蛋白锌胰岛素
Protamine Zine Insulin (PZI)
属长效制剂 鱼精蛋白与胰岛素的比例为1.2 mg/100 iu，鱼精蛋
白有过剩 需有过量锌使制剂稳定：锌0.2 mg/100 iu 如PZI与RI混合应用，有一部分RI被鱼精蛋白吸附而 变为缓效 PZI约可吸附其本身半量的RI 例如PZI 20 U + RI 20 u (1:1混合) 约相当于PZI 30 u + RI 10 u (3:1混合)
胰岛素纯化的进展
重结晶法(1970年以前)
含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、
胰高糖素、生长抑素、胰多肽
标准制剂中胰岛素原含量达10,000 ~ 20,000
ppm (parts per million)，即百万分之1-2万
单峰胰岛素(monopeak insulin)
层析法提纯 杂质少于50 ppm
低血糖问题
应用人胰岛素后低血糖的发生较多，可能与强化治疗的应用较 普遍有关
人胰岛素的适应症
由于人胰岛素纯净，抗原性弱，价格降低，故
未来的趋势，以采用人胰岛素为主
需由动物胰岛素改用人胰岛素的临床情况
由于动物胰岛素抗原性引起的临床问题：胰
岛素过敏、胰岛素抵抗、注射局部脂肪萎缩
动物正规胰岛素引起餐后较晚时的低血糖
人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早
人超缓胰岛素较之牛的相应制剂作用较短，需每日注射2次
人与动物胰岛素在免疫原性上的差别
人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱 较猪胰岛素抗原性也轻 用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛 素后为低
产品名 装(U/瓶) 短效胰岛素 中性胰岛素(RI) U/瓶 常规优泌林 400 U/瓶 (Humulin-R) 诺和灵-R 400 U/瓶 (Actrapid-P) 诺和灵-R 150 U/瓶 (笔专用) Lispro 400 U/瓶 中效胰岛素 中效优泌林 400 U/瓶 (Humulin-N) 诺和灵-N 400 U/瓶 (Protaphane) 诺和灵-N 150 U/瓶
Insulin (mU/I)
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
6 Non-diabetic Subjects 1 6 Hum-R Type 1 Subjects 2 *
Potential for late postprandial (4-6
hours)1
Lasts up to 12 hours
锌混悬剂缓效胰岛素(50年代期)
Hallas-Moller，1952年 单加锌，不加鱼精蛋白，亦可延长胰岛素的作用 在pH中性条件下，加入过量的锌 锌含量：0.15 ~ 0.20 mg/100 iu 可使胰岛素处于结晶状态，注入皮下后，再溶解，然后被吸
收 按制备方法的不同，可有不同的制剂： 半缓胰岛素(semi-lente)，属作用较快的中效制剂，胰岛 素处于不定形细粒状态，注射后可较快再溶解，被吸收 特慢胰岛素(ultra-lente)，属长效制剂胰岛素，处于结 晶状态，颗粒较大，再溶解较慢 缓效胰岛素(lente) 以上两种制剂的混合，其作用介于中效及长效之间
形成二聚体有关的主要部位为B链中氨基酸
B8、B9、B12、B16、B21、B23-29 B16、B23-25与胰岛素结合其受体有关，不能改变，否 则影响生物活性 阻碍二聚体形成的策略 在聚合的界面引起一个电荷上的排斥状态 如B28脯氨酸(Pro)换为门冬氨酸(Asp) B28 Asp胰岛素(Novo-Nordisk) 模仿IGF-1的结构 B28 Pro B29 Lys换为B28 Lys B29 Pro Lispro insulin (Eli Lilly)
Receptor Binding in Placental Membranes
% Bmax (± serm, n=8) Insulin Receptor
100
% Bmax (± serm, n=7)
100
IGF-1 Receptor
90
90
80
80
70
70
Insulin Humalo g
IGF-1
人胰岛素
化学合成
中科院上海生化所：百度文库质量的结晶纯品
重组DNA：人工合成人胰岛素
先合成编码胰岛素A链，B链的DNA序列，将其植 入大肠杆菌质粒中，提纯肽链，并用二硫键连接 起来 先合成胰岛素原，再用酶裂解 人工合成胰岛素不含杂质，不含杂质、胰多肽等
人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别
理想的速效胰岛素类似物应具备的特性
无免疫原性，不引起免疫反应 化学性质稳定 可与长效胰岛素或胰岛素类似物混合使用，不影响彼
此药效
代谢作用明显强于促进细胞有丝分裂作用
促进外周组织对葡萄糖的利用
作用时间：皮下注射后30－60分钟血浓度达峰值，药
效持续时间少于4 h
制备速效胰岛素类似物的策略
Insulin lispro is equipotent to reglular
human insulin:
Binding to human placental insulin
receptor
Dissociation from human HepG2 insulin
receptor
Stimulation of growth in human mammary
60
60
Humalo
50
g Insulin
50
40
40
30
30
IGF-1
20
20
10 0 0.01
10 0 0.01
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10
100
1000 10000
0.1
1
10
100
1000 10000
Ligand Concentration (nM)
Slieker LJ, et al,, Diabetelogia, 1997; 40(Suppl 2): S 54-S61
长效胰岛素的发展
鱼精蛋白与胰岛素结合型缓效胰岛素研制成功
Hagcdorn 1936
鱼精蛋白(Protamine)为雄鱼生殖腺所含的一组碱
性蛋白质
pH中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，
形成胰岛素－鱼精蛋白复合沉淀物
注射至皮下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，
胰岛素逐渐释出
有两种主要的制剂
epithelial cells
History of Innovation in Diabetes Treatment
1921 & 1923
Discovery and Commercial Availability of Insulin
1930s & 1940s
Protracted Insulin Formulations
1950s & 1960s
Sequence; Synthesis; Proinsulin; X-Ray Structure
1970s & 1980s
Human Insulin by rDNA Technology
1980s & 1990s
Insulin Analogs; First Rapid Acting Insulin
中性鱼精蛋白胰岛素
Neutral Protamine insulin Hagedorn (NPH)
属中效制剂 鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，0.4 mg/100 iu，
鱼精蛋白无多余 二者呈相当的比份(Isophane proportion) 只需加微量的锌使制剂稳定：锌0.016 ~ 0.04 mg/100 iu NPH与RI混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RI 不被吸附，以速效形式存在 目前有各种比例的预混胰岛素(Premixed insulin)NPH/RI:70/30,80/20,60/40
Ligand Concentration (nM)
INSULIN LISPRO Serum Insulin Levels (ng/ml) After Sbcutaneous Injection in Healthy Volunteers (n=10)
生产厂家
种属来源
包
国内常用胰岛素一览表 上海生物制药厂 猪
礼来 人 (人工合成) 人 (人工合成) 人 (人工合成) 人
400
诺和诺德
诺和诺德
礼来
礼来
人
(人工合成) 人 (人工合成) 人
诺和诺德
诺和诺德
产品名 包装(U/瓶)
国内常用胰岛素一览表
徐州生化制药厂 猪
生产厂家
种属来源
长效胰岛素 精蛋白锌胰岛素 400 U/瓶 (PZI) 混合胰岛素 70/30优泌林 400 U/瓶 (Humulin 70/30) 诺和灵-M 400 U/瓶 (Mixtard) 合成) 诺和灵-M 150 U/瓶 (笔专用)
S
S S B28 LYS B29 PRO
S
B-chain
[Lys (b 28), Pro (B 29)]-Human Insulin Analog (recombinant DNA origin)
Dissociation of Insulins
Regular Human Insulin
10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M peak time 2-4 hr
胰岛素及其临床应用
世界上第一例糖尿病应用胰岛素治疗获成功
1921年5月，Banting和Best：结扎狗胰管，从萎
缩的胰腺组织中提取物具降糖作用
1922年1月，多伦多总医院一名14岁患严重糖尿
病的女孩(Leonard Thompson)接受牛胰腺提取液 的治疗
患儿高血糖近于完全消失，血糖降至正常 尿酮体消失 精神、体力大大好转
0
60
120
180
240
300
360
420
* (5 Minutes Before Meal)
Minutes
Adapted from Pampanelll, et al. Diabetes Care. 1995; 18: 1452-1459.
INSULIN LISPRO Humalog ®
S A-chain S
得出"超速"及"超缓"的胰岛素类似物
速效胰岛素类似物
胰岛素多聚体及单体
药用制剂中的胰岛素处于六聚体状态，主要 由于浓度过高所致
六聚体外形似一个压扁了的球，直径约5 nm， 高度约3.5 nm，由3个相同的二聚体组成 胰岛素注射至皮下后扩散至组织间隙液中， 逐渐稀释，离解为二聚体及单体，然后透过 毛细血管被吸收入血 血循环中的胰岛素处于单体状态，可直接发 挥生物学效应
胰岛素纯化的进展
单组分胰岛素(monocomponent insulin)
离子交换树脂层析法 杂质 < 10 ppm 高纯度胰岛素(highly purified insulin) 凝胶层析加离子交换 杂质少于10 ppm 进一步提纯的单组分胰岛素 杂质少于1 ppm 胰岛素纯化的进步大大减少了杂质蛋白免疫原性所 引起的并发症 胰岛素过敏、胰岛素抵抗、局部脂肪萎缩
间断性用胰岛素最易产生免疫反应，故妊娠
糖尿病、2型糖尿病以用人胰岛素为妥
胰岛素类似物
速效胰岛素皮下注射后作用不够快，不能与餐
后高血糖同步
迟缓胰岛素在吸收过程中出现峰值，不能模拟
生理性的基础分泌
人及动物胰岛素制剂的临床应用不能完全符合
生理性需要
为解决上述问题，将胰岛素分子加以改造，以
formulation Humalog ® 10-3 M
capillary membrane peak time 1 hr
10-3 M
10-3 M
formulation
transient Clsza K, et al, Structure, 1995; 3: 615622
Preclinical Pharmacology:In Vitro Effects
Limitations of Regular Human Insulin
Slow onset of activity
Inconvenient for patient (administered 30-60 minutes prior to meal)1
Long duration of activity
礼来
人
(人工合成) 人 (人工
诺和诺德
诺和诺德
人 (人工
鱼精蛋白锌胰岛素
Protamine Zine Insulin (PZI)
属长效制剂 鱼精蛋白与胰岛素的比例为1.2 mg/100 iu，鱼精蛋
白有过剩 需有过量锌使制剂稳定：锌0.2 mg/100 iu 如PZI与RI混合应用，有一部分RI被鱼精蛋白吸附而 变为缓效 PZI约可吸附其本身半量的RI 例如PZI 20 U + RI 20 u (1:1混合) 约相当于PZI 30 u + RI 10 u (3:1混合)
胰岛素纯化的进展
重结晶法(1970年以前)
含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、
胰高糖素、生长抑素、胰多肽
标准制剂中胰岛素原含量达10,000 ~ 20,000
ppm (parts per million)，即百万分之1-2万
单峰胰岛素(monopeak insulin)
层析法提纯 杂质少于50 ppm
低血糖问题
应用人胰岛素后低血糖的发生较多，可能与强化治疗的应用较 普遍有关
人胰岛素的适应症
由于人胰岛素纯净，抗原性弱，价格降低，故
未来的趋势，以采用人胰岛素为主
需由动物胰岛素改用人胰岛素的临床情况
由于动物胰岛素抗原性引起的临床问题：胰
岛素过敏、胰岛素抵抗、注射局部脂肪萎缩
动物正规胰岛素引起餐后较晚时的低血糖