药物性肝损伤指南2015

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药物性肝炎指南.

3级：重度肝损伤。患者需要住院治疗，或住院时间延长。血清ALT和 /或ALP升高，且TBIL≥2.5 mg/dl或INR≥1.5。 4级：急性肝衰竭。血清ALT和/或ALP水平升高，且TBIL≥10 mg/dl，同时至少出现：（1）肝功能失代偿，腹水或肝性脑病，INR≥1.5；和 /或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。

0级：无肝损伤。患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级：轻度肝损伤。生化学检查仅有可恢复性的血清ALT和/或ALP升高，同时TBIL＜2.5 mg/dl且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。

2 级：中度肝损伤。肝功能减退，血清 ALT 和 / 或 ALP 升高，且 TBIL≥2.5 mg/dl，或虽无TBIL升高但INR≥1.5。
Hy’s 法则

与对照药物或安慰剂比较，该药物更容易导致患者血清 ALT或AST出现较正常值3倍或3倍以上的升高；

在临床试验中，在出现转氨酶升（ aminotransferase ，
AT），通常高于正常值 3倍以上的同时，少数患者会出现
血清TBL高于正常值2倍以上，而此前患者没有胆汁淤积的表现（ALP上升）；
DILI的预后

Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例，应高度重视相关药物的肝毒性问题。
DILI的预防、管理与展望

临床医师应熟悉TCM-NM-DS的药效及不良反应，严格按照病情需要和药品说明书遣方用药，充分注意药物的配伍原则和配伍禁忌。应加强对公众的健康教育，促使改变“TCM-NM-DS安全无毒” 的错误观念，警惕民间偏方、验方及有毒植物等的肝毒性。 LiverTox 网站和 HepaTox 网站等网络互动平台的建立、发展、完善和应用有助于医药专业人员和公众对DILI的认知，在临床实践和科研中可充分加以运用。

药物性肝损害

抗生素-9.7% 由于缺乏面向普通人群的大规模 DILI 流行病学数据，非甾体抗炎药 -7.6% 故尚不清楚 DILI 在人群中抗肿瘤药-4.7% 的确切发病率。
青岛第一浴场 2015年6月27日摄 2
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
--2015版药物性肝损伤诊治指南西安大兴善寺 201ห้องสมุดไป่ตู้年9月4日摄
DILI的流行病学
在发达国家， DILI 发病率估计介于 1/100 000～20/100 000 或更低[1,9]。 2002 年法国报道 DILI 年发病率约为 13.9/100 000，汇总1994-2011年公开发表的279项中国 DILI研究论文，共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况
重视中草药肝损伤的问题
对中草药可能造成的药物性肝病必须有充分的认识
药物代谢与药物代谢 DILI发生机制药
药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶,经过氧化或还原物或水解形成相应的中间代谢产物肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性氧化、还原、
水解代谢激活（转化反应）加入-OH、生物转化耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。 phase Ⅰ reaction -COOH、由非极性变为极性， OH）、给母体分子引入某种极性基团，如羟基（－ NH2、-SH 适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学 CYP450 由脂溶性变为水溶性，羧基（－COOH）、氨基（－ NH2）或巯基（－SH）指标恢复正常。然后才能经肾或胆汁排泄。等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反脂溶性的巴比土类，活性中间体应提供药酶作用的合适底物。易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应如不经肝脏的生物转化，性缓解。其生物半寿期灭活、解毒（结合反应）可长达100年以上。 2015指南以Ⅰ相反应生成的代谢物为底物，在转移酶类作用 phase II reaction 硫酸、甲由此可见，药物在肝内下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、基、乙酰生物转化的重要意义。谷胱甘肽S转移酶硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排基、硫基葡萄糖醛酸转移酶泄物。环氧化物水解酶

药物性肝损伤2015版指南

危险因素
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI 发病率和病死率的重要因素。自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
超敏性
自身免疫性
DILI的临床分型
基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI
慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持
续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。
胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。
推荐 RUCAM 因果关系评分量表作为临床实践中 DILI 临床诊断的应用量表。＞8 分为极可能（Highly probable），6～8 分为很可能（Probable），3～5 分为可能（Possible），1～2 分为不太可能（Unlikely）， ≤0 分为可排除
因果关系评估方案
35
2017/5/1
抗肿瘤药
激素类药心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂镇静和神经精神药物

物性肝损伤诊断及治疗标准流程

药物性肝损害（ 2016 年版）一、药物性肝损害标准住院流程（一）合用对象。

第一诊疗为药物性肝损害（ICD-10 ：） ,或已系统性地消除其余可能以致肝损害的病因此诊疗为药物性肝病（）。

（二）诊疗标准。

依据《药物与中毒性肝病，第 2 版》（上海科学技术第一版社），《适用内科学（第 14 版）》（复旦大学医学院编著，人民卫生第一版社） ,2015 版《药物性肝损害诊疗指南》（中华医学会肝病分会药物性肝病学组）。

1.临床表现：可拥有非特异性的肝病相关症状的临床表现。

2.经血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等检查，明确存在急性、亚急性或慢性肝损害或肝病3.患者有明确的用药史，且服药时间与肝损害或肝病的发生有时间上的相关性。

4.应用 RUCAM 因果关系评估计表评分≥ 6 分，提示肝损害或肝病“很可能”是由药物惹起。

5.基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的消除性诊疗，是目前药物性肝损害的基本诊疗策略。

需消除惹起肝损害的其余可能病因，平时需与其余肝病如急性病毒性肝炎、自己免疫性肝炎、隐源性肝硬化、急性胆囊炎、原发性胆汁淤积性胆管炎、肝脏小静脉闭塞症等作鉴别诊疗。

6.临床分型：诊疗药物性肝损害后，建议进一步依据初次检查肝脏生化异样的模式，对药物性肝损害进行临床分型，分型标准以下：肝细胞损害型：ALT≥ 3 ULN，且R ≥5；胆汁淤积型：ALP≥ 2 ULN，且R≤ 2；混杂型：ALT ≥3 ULN ， ALP≥ 2 ULN ，且 2＜R＜5。

R＝（ ALT 实测值/ALT ULN ） / （ ALP 实测值 /ALP ULN ）。

其余，临床上尚可见药物惹起的肝血管损害型损害。

以肝窦、肝小静脉和肝静脉骨干及门静脉等内皮细胞受损为主，临床包含肝窦堵塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD ）、紫癜性肝病（PH ）、巴德 -基亚里综合征（ BCS）、可惹起特发性门静脉高压症（ IPH ）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH ）等。

药物性肝损伤诊断标准

药物性肝损伤诊断标准
药物性肝损伤诊断标准是用于确定药物性肝损伤的临床诊断标准。

药物性肝损伤指的是与药物有关的肝损伤，可能是药物直接作用导致或者是其他药物导致过敏反应，甚至是与药物无关的溶血性肝炎等。

药物性肝损伤是一种常见的肝损伤，其发病率和临床症状多样化，因此，如果要有效地发现药物性肝损伤，就必须有适当的诊断标准。

药物性肝损伤的诊断标准包括动态变化、抗体和病理学检查等多种方法。

动态变化：即指危害肝脏的药物使肝脏活动指标（如肝功能指标）显示出动态变化，通常有肝功能指标显著上升，血清谷酰转氨酶持续升高，大部分胆红素也会表现出明显的不同程度的升高，这将为药物性肝损伤的诊断提供重要参考。

抗体：由于自身免疫原因，药物可能与肝细胞膜中的抗原结合，引起肝细胞的损伤。

肝细胞损伤可能导致抗体产生，以及抗药性肝炎、特异抗体等，这些抗体可用于诊断药物性肝损伤。

病理学检查：一般情况下，药物性肝损伤的病理检查会发现肝细胞的损伤，肝炎细胞的凋亡和坏死，肝细胞的增多，肝炎的活跃少，出血点的增多，内皮收缩和浸润等。

药物性肝损伤的诊断标准还包括肝脏超声检查，核磁共振检查等，可以发现肝脏形态，肿瘤，炎症等异常改变，可以提供药物性肝损伤的动态变化，病变程度等信息。

总之，药物性肝损伤的诊断标准是综合应用肝功能指标变化，抗体检测，病理学检查，肝脏超声检查和核磁共振检查等多种方法，临床上可以把它们综合起来应用，针对性地诊断药物性肝损伤。

药物性肝损伤基层诊疗指南

免疫调节治疗
糖皮质激素治疗
对于免疫机制介导的药物性肝损伤，可选用糖皮质激素治疗，抑制免疫反应，减轻肝脏损害。但需注意掌握好治疗时机和剂量，避免滥用和长期使用。
免疫抑制剂治疗
对于严重或难治性药物性肝损伤，可考虑使用免疫抑制剂，如环孢素A、他克莫司等，进一步抑制免疫反应，促进肝脏恢复。但需注意监测免疫抑制剂的副作用和并发症。
未来发展趋势及研究方向
发展趋势
随着精准医学和转化医学的发展，未来药物性肝损伤的诊断和治疗将更加精准、个性化。新的生物标志物、基因诊断和治疗方法等有望应用于临床，提高诊疗效果。
研究方向
深入研究药物性肝损伤的发病机制，寻找特异性生物标志物和治疗方法；开展多中心、大样本的临床研究，评估不同诊疗方案的效果；加强国际合作与交流，推动药物性肝损伤诊疗指南的更新和完善；加强合理用药宣传和监管，减少药物性肝损伤的发生。
02
诊断方法与标准
病史询问及体格检查
询问病史
详细询问患者用药史、过敏史、饮酒史等相关病史，了解肝损伤的可能原因。
体格检查
全面评估患者的生命体征，包括体温、脉搏、呼吸、血压等，检查皮肤巩膜黄染、肝掌、蜘蛛痣等体征，初步判断肝脏受损情况。
实验室检查及辅助检查
实验室检查
完善血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能等实验室检查，了解患者基本身体状况及肝脏功能情况。
加强药品监管与规范使用
完善药品监管制度
建立健全药品监管体系，加强对药品生产、流通、使用等环节的监管，确保药品质量和安全。
规范药品使用行为
制定药品使用规范，明确各类药品的适应症、禁忌症、用法用量等，指导医生和患者合理用药。
加强药品不良反应监测

药物性肝损伤2015版指南

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29
实验室、影像和病理检查
实验室检查
ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR
新的生物标志物
目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）和对乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加合物对APAP引起的肝损伤具有特异性，其他如CK-18Fr、高迁移率族B1蛋白（HMGB1）、 miR-122等多种新的或潜在生物标志物对DILI诊断和预后判断的价值尚不确定。
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12
危险因素
2.药物因素
化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。
涉及
DILI
的风
险因
素、
诊断
/鉴
别诊
断、
再激
发、
治疗
等各
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方面
4
中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布
• 背景 • 流行病学 • 危险因素 • 发病机制 • 临床分型和表现 • 实验室、影像学和病理检查 • 诊断、鉴别诊断 • 治疗 • 预后 • 预防、管理和展望
2015年10月25日正式发布，北京
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7
引起DILI的药物
药物传统中药抗感染药抗肿瘤药激素类药心血管药
比例（%） 23 17.6 15 14 10

2015药物性肝损伤诊治指南解读

2015年《药物性肝损伤诊治指南》解读
山东大学附属济南传染病医院山东省肝病诊疗中心宋修光
背景
的定义：
药物性肝损伤（，）是指处方或非处方化学药、生物制剂、传统中药（）、天然药（）、保健品（）、膳食补充剂（）及其代谢产物乃至辅料所诱发肝损伤。
全球首个关于的临床指南颁布
2014.6美国胃肠病学会（）
流行病学
在一般人群中的发病率很难估算。在发达国家，发病率估计介于1/100 000～20/100 000
或更低。在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的发病率等流行病学研
究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。我国传统中药（）、天然药（）、保健品（）和膳食补充剂（）
应用广泛，宿主因素（基因多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、
遗传背景相关的危险因素药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（）等的基因多态性
能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证
非遗传背景相关的危险因素
高龄可能是易感因素
女性可能对米诺环素、甲基多巴易感，易于呈自免肝（）的特点
有基础肝病者更易发生的证据有限。一旦发生，死亡风险更高。糖尿病可能是某些药物引起的易感因素。
基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是
目前诊断的基本策略
诊断
推荐意见1、临床诊断目前仍为排他性诊断，应结合用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。（1B）
药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响的潜伏期、临床表型、病程和结局

中国药物性肝损伤指南解读试题

中国药物性肝损伤指南解读试题一、选择题1.基于发病机制的DILI分型:（）[多选题]*A.固有型√B.特异质型√C.间接型√2.DILI危险因素包括（）[多选题]*A.药物先关因素√B.非遗传因素√C.遗传因素√3.诊断急性DILI时，肝脏生物化学阈值需达到下列3个标准之一:（）[多选题]*A.ALT≥5×ULN√B.ALP≥2×ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）√C.ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN√4.下述哪些情况应怀疑DILI的可能:（）[多选题]*A.用药后出现ALT、AST、ALP、TBil显著升高√B.基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍而无法用基础肝病解释者√C.用药后出现明显非特异性肝病相关症状者√D.不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者√5.下述哪些情况建议肝活组织检查:（）[多选题]*A.其他竞争性病因无法排除，尤其是AIH仍无法排除√B.停用可疑药物后，肝酶仍持续升高者√C.或肝细胞损伤型患者的ALT峰值在发病后的30~60d，胆汁淤积型患者的ALP峰值在180d内，未下降>50%者√D.持续肝酶升高超过180d，怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者√E.疑似慢性肝病基础上的DILI，病因无法甄别者√F.肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤√6.DILI基本治疗原则:（）[多选题]*A.及时停用可疑药物√B.合理的药物治疗选择√C.DI-ALF/ACLF的肝移植治疗。

√7.FDA制定了药物临床试验中的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用可疑药物:（）[多选题]*A.血清ALT或AST>8×ULN√B.ALT或AST>5×ULN，持续2周√C.ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5√D.ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5％）√8.DILI的药物治疗有哪些:（）[多选题]*A.N-乙酰半胱氨酸√B.激素√C.双环醇√D.异甘草酸镁√E.其他肝损伤治疗药物√9、我国引起肝损伤的最常见药物包括（）[多选题]*A、TCM/HDS√B、抗结核药物√C、抗肿瘤药物√D、免疫调节剂√10、根据发病机制，DILI分为（）[多选题]*A、固有型√B、特异质型√C、间接型√11、诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到（）[多选题]*A、ALT≥5×ULN；√B、ALP≥2×ULN√C、ALT≥3×ULN√12、急性DILI诊断建立后，需对其严重程度进行评估，可按以下国际DILI专家工作组标准轻度为：（）[单选题]*A、ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil＜2×ULN；√B、ALT≥8×ULN或ALP≥2×ULN且TBil＜2×ULN；2ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN 且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎；C、ALT≥10×ULN或ALP≥2×ULN且TBil＜2×ULN；13、急性DILI诊断建立后，需对其严重程度进行评估，可按以下国际DILI专家工作组标准中度为：（）[单选题]*A、ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎√B、ALT≥8×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎C、ALT≥10×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎14、根据肝损伤的临床类型或表型，优先排查表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病，DILI的诊断和鉴别诊断流程见图1。

药物性肝损伤基层诊疗指南

06
肝移植：对于严重肝损伤，考虑肝移植治疗
特殊治疗
01 药物治疗：使用保肝药物，如甘草酸制剂、水飞蓟素等
02 营养支持：提供充足的营养，如蛋白质、维生素等
03 肝移植：对于严重肝损伤患者，可以考虑肝移植
04 辅助治疗：如中医治疗、心理治疗等，以减轻患者痛苦，提高生活质量
合理用药
遵循医嘱：严格按照医生处方用药，避免自行调整剂量或停药
定期监测
● 定期进行肝功能检查，了解肝脏健康状况 ● 定期进行药物浓度监测，了解药物在体内的代谢情况 ● 定期进行肝组织活检，了解肝脏病理变化 ● 定期进行影像学检查，了解肝脏形态和功能变化 ● 定期进行病毒学检查，了解病毒感染情况 ● 定期进行免疫学检查，了解免疫功能变化 ● 定期进行遗传学检查，了解遗传变异情况 ● 定期进行营养学检查，了解营养状况变化 ● 定期进行心理评估，了解心理状态变化 ● 定期进行生活方式评估，了解生活习惯变化 ● 定期进行环境评估，了解环境污染情况
演讲人
目录
01. 药物性肝损伤概述 02. 药物性肝损伤的诊断 03. 药物性肝损伤的治疗 04. 药物性肝损伤的预防
药物性肝损伤的定义
药物性肝损伤是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损伤。
药物性肝损伤是药物不良反应的一种，可表现为急性或慢性肝损伤。
药物性肝损伤的严重程度不一，轻者可表现为肝功能异常，重者可导致肝衰竭甚至死亡。
皮肤瘙痒：皮肤出现瘙痒、皮疹等过敏反应
全身症状：乏力、低热、关节疼痛等
病史采集
询问患者是否有药物过敏史
了解患者近期服用的药物种类和剂量
询问患者是否有其他疾病史，如肝炎、糖尿病
等

药物性肝损害指南ppt文档

宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的 HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）
药物因素
环境因素（酒精、吸烟等）。
引起DILI的药物
• 欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂是导致DILI 的常见原因,其中,对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因.
• 国内有报道相关药物涉及TCM(23%),抗感染药物(17.6%),抗肿瘤药物 (15%),激素药物(14%),心血管药物(10%),NSAIDs(8.7%),免疫抑制剂 (4.7%),镇静和神经精神药物(2.6%)等
3、肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。
4、在自身免疫性肝炎（AIH）基础上发生的DILI、药物诱导的AIH和伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。应详细采集用药史和分析自身免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时行肝组织学检查加以鉴别。
• 5、有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应十分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗
DILI 的临床分型和表现
基于发病机制可分为固有型 DILI 和特异质性 DILI。固有型DILI：有预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著，相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。特异质性 DILI：具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。
发病机制
发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类.
指南提出，将 DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。

药物性肝损伤指南2015

药物性肝炎指南.

药物性肝损害

药物性肝损伤2015版指南

物性肝损伤诊断及治疗标准流程

药物性肝损伤诊断标准

药物性肝损伤基层诊疗指南

药物性肝损伤2015版指南

2015药物性肝损伤诊治指南解读

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