交叉偶联反应
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o
Me 90%
OMe + MeMgBr HO
NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80oC, 20min. HO
Me 65%
F + MeMgBr
NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80 C, 20min.
o
Me 93%
F + MeMgBr
Kumada偶联反应
Liu, P., Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10772-10773. William, A. D., Kobayashi, Y. J. Org. Chem. 2002, 67, 8771-8782. 四川师范大学化学与材料科学学院
交叉偶联反应
交叉偶联反应
主讲人：向仕凯
博士、讲师
xiangsk@
四川师范大学化学与材料科学学院
1
Suzuki偶联反应
高分子材料:
液晶性、导电性、 发光性等
交叉偶联反应
2007
四川师范大学化学与材料科学学院
3
交叉偶联反应
抗真菌药物、天然药物
Ambruticin (1) is a novel antifungal agent that was isolated from fermentation extracts of the myxobacterium Polyangium cellulosum by Warner-Lambert scientists in 1977.
+
Br
C6H13-n
C6H13-n C4H9 49 % ( purity: 98 % )
(1) 催化量的钯 (2) 反应是区域及立体专一性的 (Regio- and Stereo-specific) (3) 碱的存在
交叉偶联反应
Bu Me B (Sia)2 + Ph 9% Ph Br Bu
RP dXL + n
癌症化疗药物、天然药物
Δ9-Tetrahydrocannabinol, a product of the female flowering parts of Cannabis sativa L., is used in the treatment of patients undergoing cancer chemotherapy because of its antinauseant effect.
四川师范大学化学与材料科学学院
5
交叉偶联反应
2010年诺贝尔化学奖：钯催化的交叉偶联反应
瑞典皇家科学院宣布，将2010 年诺贝尔化学奖授予美国科 2010 年10 月6 日， 学家理查德· 赫克（Richard F. Heck）、日本科学家根岸英一（Ei-ichi Negishi）和 铃木彰（Akira Suzuki），以表彰他们在有机合成领域中钯催化的交叉偶联反应 研究做出的杰出贡献
四川师范大学化学与材料科学学院
9
交叉偶联反应
1972年，Kumada, Corriu
RMgX + R'X'
NiX2L2
R - R' +
MgXX'
催化剂: 溶剂: 反应条件: R’X’:
NiX2L2 ( L2 = 双 膦 ) Et2O or THF 0 oC ~ R.T., reflux, 1 ~ 20 h, [Ni] / R’X’ = 10 -2 ~ 10 sp2 碳 的 卤 化 物
R X
+
R'
m
catalyst [M]
R R'
X= I, Br, Cl, OTf, F, CN, OTs, OMs ... ... [M]= Fe, Co, Ni, Cu, Pd, Ru, Rh ... ...
m= Li (Murahashi) Mg (Kumada-tamao, Corriu) B (Suzuki-Miyaura) Si (Tamao-Kumada, Hiyama-Hatanaka) Sn (Migita-Kosugi, Stille) Zn, Zr (Negishi) Al (Nozaki-Oshima, Negishi) Cu (Normant) ... ...
o
Ar OMe + MeMgBr
Ar Me
O
O
O
O
93%
92%
98%
94%
O
O
O
62% (GC yield)
74% (GC yield)
71% (GC yield)
四川师范大学化学与材料科学学院
22
交叉偶联反应
OMe + MeMgBr RO
NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80oC, 20min. Me
四川师范大学化学与材料科学学院
19
交叉偶联反应
O
O
O
93% O
92% O
96%
91%
88%
四川师范大学化学与材料科学学院
20
交叉偶联反应
O
O
O
Si
O
69% O O
95% OH
95%
<5%
<5%
四川师范大学化学与材料科学学院
21
交叉偶联反应
NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80 C, 20min.
Me
OMe Br 91% OMe BunO 97% ButO 97% MeO 99%
OMe PriO 99% OMe PhO 96%
OMe
OMe
四川师范大学化学与材料科学学院
23
交叉偶联反应
OMe + MeO MeMgBr NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80 C, 20min. MeO
12
n-Bu + BX2 X2 = (Sia)2
O O
Br Ph
Bu Ph 86 %
1 % PdCl2 / 2 % PPh3 NaOEt - EtOH Benzene
O n-C4H9 B O + Br n-C6H13 C4H9 C6H13 88 % ( purity: 98 % )
n-C4H9
BX2
Ph-X BDE:Cl: 96 kcal mol-1 F: 126 kcal mol-1 CN: 132 kcal mol-1
F R + R'MgX Fe, Co, Ni, Pd... R Ligand CN + R' R R'
R
R'MgX
Ni / Ligand
Kim, Y. M.; Yu, S. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1696 Yoshikai, N.; Mashima, H.; Nakamura, E. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17978 Miller, J. A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6991
R
X + m
R'
Pd催化剂 交叉偶联反应
R
R'
X = 卤素, OTf等 m = ZnX, B(OR'')2或者m-R'为烯烃等
合成化学中的“焊接”技术
-------施章杰教授(北京大学）
四川师范大学化学与材料科学学院
6
交叉偶联反应
The reaction of organic electrophiles with organometallic reagents in the presence of group 8–10 metal catalysts, notably Ni and Pd complexes.
R R'
Kumada偶联
R
X
X= I, Br；but not Cl
HY R' Y= N, O, S Sn R' Si R'
R R' Negishi偶联
R Y R' Buchwald-Hartwig偶联 R R' Stille偶联 R R' Hiyama偶联
MLn Ar I > Ar Br >> Ar Cl Ar X Ar Ph-X BDE: I: 65 kcal mol-1
4
交叉偶联反应
Suzuki偶联反应
蛋白酶抑制剂、天然产物
Specific proteasome inhibitors are emerging as possible drug candidates. Accordingly, the discovery of the cyclic peptides TMC-95A first isolated as fermentation products of Apoispora montagnei TC 1093 derived from soil samples, was of great interest. Lin, S., Danishefsky, S. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 512-515.
7
R' X'
R'X'
2 MgX2
R-R R - R'
3
L2 Ni
R' R
四川师范大学化学与材料科学学院
11
交叉偶联反应
Suzuki偶联反应
Suzuki偶联反应：钯催化的卤代物与有机硼酸的交叉偶联反应
Suzuki 反应：
(1) 利用零价钯作催化剂 (2) 金属试剂为硼试剂
各种官能团的兼容性大大提高 硼试剂易于合成，稳定性好
Miyaura, N. Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide. Springer: 2002. Steven, V. L.; Thomas, A. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400. 四川师范大学化学与材料科学学院
M
X Cl: 96 kcal mol-1
17
Br: 81 kcal mol-1
四川师范大学化学与材料科学学院
交叉偶联反应 The key is the choice of ligand ……
R1 P(t-Bu)3 Ar N N Ar PR2
Adam, F. L.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176
四川师范大学化学与材料科学学院
18
交叉偶联反应 C-O键参与的偶联反应
ROH, ArOH, ROR'
醇、酚、醚是常见，易得，廉价的化工原料
OMe NiCl2(PCy3)2 (5mol%) + MeMgBr toluene, 80oC, 20min.
Me 93%
Chem. Comm. 2008, (12), 1437-1439
7
交叉偶联反应
1. Kumada反应
2. Suzuki反应 3. Stille反应和 4. Negishi反应 5. Heck反应 6. Sonogashira反应
7. 基于硅试剂的偶联反应
8. 碳-杂原子键形成的偶联反应 9. 酮的a-芳基化反应
四川师范大学化学与材料科学学院
8
交叉偶联反应
Kumada反应
Kumada反应：镍催化的卤代物与格氏试剂的偶联反应
1960年Chatt和Shaw:
X L2Ni X 1 2 RMgX R L2Ni X R'MgX L2Ni 3 R' R + MgX2
Makoto Kumada
1970年Uchino等:
(bipy)Ni 4 R R + R'-X (bipy)Ni 5 R' X + R-R
R'' Pd (0) R'' 15 PdRL2 RO'B RPdOR'L2 14 R'' B 16 R
RX
RPdXL2 13 NaOR' NaX
四川师范大学化学与材料科学学院
16
交叉偶联反应
R'
Sonogashira偶联
R R' Mg R'
R R' Suzuki偶联 B R'
R
Heck偶联
R' R' Zn R'
Akira Suzuki
R-X
+
R' B
-
[ Pd ] R - R'
Miyaura, N.; Suzuki, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 866 Miyaura, N. Yamada, K.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 3437 四川师范大学化学与材料科学学院
NaOMe
RP dOMeL n - CH2O
RH + P dL 4
RP dHL n
14
四川师范大学化学与材料科学学院
交叉偶联反应
Hex + BX2
Cl Cl
Cl PdY (PPh3)2
Hex Cl Cl Cl
Y = OAc, OMe Cl
Yes No
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15
交叉偶联反应
J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 144.
四川师范大学化学与材料科学学院
10
交叉偶联反应
MgXX'
RMgX L2 Ni 2 RMgX L2NiX2
5
R' R R'X'
R'X' L2NiR2
6
2
L2 Ni
Me 90%
OMe + MeMgBr HO
NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80oC, 20min. HO
Me 65%
F + MeMgBr
NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80 C, 20min.
o
Me 93%
F + MeMgBr
Kumada偶联反应
Liu, P., Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10772-10773. William, A. D., Kobayashi, Y. J. Org. Chem. 2002, 67, 8771-8782. 四川师范大学化学与材料科学学院
交叉偶联反应
交叉偶联反应
主讲人：向仕凯
博士、讲师
xiangsk@
四川师范大学化学与材料科学学院
1
Suzuki偶联反应
高分子材料:
液晶性、导电性、 发光性等
交叉偶联反应
2007
四川师范大学化学与材料科学学院
3
交叉偶联反应
抗真菌药物、天然药物
Ambruticin (1) is a novel antifungal agent that was isolated from fermentation extracts of the myxobacterium Polyangium cellulosum by Warner-Lambert scientists in 1977.
+
Br
C6H13-n
C6H13-n C4H9 49 % ( purity: 98 % )
(1) 催化量的钯 (2) 反应是区域及立体专一性的 (Regio- and Stereo-specific) (3) 碱的存在
交叉偶联反应
Bu Me B (Sia)2 + Ph 9% Ph Br Bu
RP dXL + n
癌症化疗药物、天然药物
Δ9-Tetrahydrocannabinol, a product of the female flowering parts of Cannabis sativa L., is used in the treatment of patients undergoing cancer chemotherapy because of its antinauseant effect.
四川师范大学化学与材料科学学院
5
交叉偶联反应
2010年诺贝尔化学奖：钯催化的交叉偶联反应
瑞典皇家科学院宣布，将2010 年诺贝尔化学奖授予美国科 2010 年10 月6 日， 学家理查德· 赫克（Richard F. Heck）、日本科学家根岸英一（Ei-ichi Negishi）和 铃木彰（Akira Suzuki），以表彰他们在有机合成领域中钯催化的交叉偶联反应 研究做出的杰出贡献
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9
交叉偶联反应
1972年，Kumada, Corriu
RMgX + R'X'
NiX2L2
R - R' +
MgXX'
催化剂: 溶剂: 反应条件: R’X’:
NiX2L2 ( L2 = 双 膦 ) Et2O or THF 0 oC ~ R.T., reflux, 1 ~ 20 h, [Ni] / R’X’ = 10 -2 ~ 10 sp2 碳 的 卤 化 物
R X
+
R'
m
catalyst [M]
R R'
X= I, Br, Cl, OTf, F, CN, OTs, OMs ... ... [M]= Fe, Co, Ni, Cu, Pd, Ru, Rh ... ...
m= Li (Murahashi) Mg (Kumada-tamao, Corriu) B (Suzuki-Miyaura) Si (Tamao-Kumada, Hiyama-Hatanaka) Sn (Migita-Kosugi, Stille) Zn, Zr (Negishi) Al (Nozaki-Oshima, Negishi) Cu (Normant) ... ...
o
Ar OMe + MeMgBr
Ar Me
O
O
O
O
93%
92%
98%
94%
O
O
O
62% (GC yield)
74% (GC yield)
71% (GC yield)
四川师范大学化学与材料科学学院
22
交叉偶联反应
OMe + MeMgBr RO
NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80oC, 20min. Me
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19
交叉偶联反应
O
O
O
93% O
92% O
96%
91%
88%
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20
交叉偶联反应
O
O
O
Si
O
69% O O
95% OH
95%
<5%
<5%
四川师范大学化学与材料科学学院
21
交叉偶联反应
NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80 C, 20min.
Me
OMe Br 91% OMe BunO 97% ButO 97% MeO 99%
OMe PriO 99% OMe PhO 96%
OMe
OMe
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23
交叉偶联反应
OMe + MeO MeMgBr NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80 C, 20min. MeO
12
n-Bu + BX2 X2 = (Sia)2
O O
Br Ph
Bu Ph 86 %
1 % PdCl2 / 2 % PPh3 NaOEt - EtOH Benzene
O n-C4H9 B O + Br n-C6H13 C4H9 C6H13 88 % ( purity: 98 % )
n-C4H9
BX2
Ph-X BDE:Cl: 96 kcal mol-1 F: 126 kcal mol-1 CN: 132 kcal mol-1
F R + R'MgX Fe, Co, Ni, Pd... R Ligand CN + R' R R'
R
R'MgX
Ni / Ligand
Kim, Y. M.; Yu, S. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1696 Yoshikai, N.; Mashima, H.; Nakamura, E. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17978 Miller, J. A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6991
R
X + m
R'
Pd催化剂 交叉偶联反应
R
R'
X = 卤素, OTf等 m = ZnX, B(OR'')2或者m-R'为烯烃等
合成化学中的“焊接”技术
-------施章杰教授(北京大学）
四川师范大学化学与材料科学学院
6
交叉偶联反应
The reaction of organic electrophiles with organometallic reagents in the presence of group 8–10 metal catalysts, notably Ni and Pd complexes.
R R'
Kumada偶联
R
X
X= I, Br；but not Cl
HY R' Y= N, O, S Sn R' Si R'
R R' Negishi偶联
R Y R' Buchwald-Hartwig偶联 R R' Stille偶联 R R' Hiyama偶联
MLn Ar I > Ar Br >> Ar Cl Ar X Ar Ph-X BDE: I: 65 kcal mol-1
4
交叉偶联反应
Suzuki偶联反应
蛋白酶抑制剂、天然产物
Specific proteasome inhibitors are emerging as possible drug candidates. Accordingly, the discovery of the cyclic peptides TMC-95A first isolated as fermentation products of Apoispora montagnei TC 1093 derived from soil samples, was of great interest. Lin, S., Danishefsky, S. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 512-515.
7
R' X'
R'X'
2 MgX2
R-R R - R'
3
L2 Ni
R' R
四川师范大学化学与材料科学学院
11
交叉偶联反应
Suzuki偶联反应
Suzuki偶联反应：钯催化的卤代物与有机硼酸的交叉偶联反应
Suzuki 反应：
(1) 利用零价钯作催化剂 (2) 金属试剂为硼试剂
各种官能团的兼容性大大提高 硼试剂易于合成，稳定性好
Miyaura, N. Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide. Springer: 2002. Steven, V. L.; Thomas, A. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400. 四川师范大学化学与材料科学学院
M
X Cl: 96 kcal mol-1
17
Br: 81 kcal mol-1
四川师范大学化学与材料科学学院
交叉偶联反应 The key is the choice of ligand ……
R1 P(t-Bu)3 Ar N N Ar PR2
Adam, F. L.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176
四川师范大学化学与材料科学学院
18
交叉偶联反应 C-O键参与的偶联反应
ROH, ArOH, ROR'
醇、酚、醚是常见，易得，廉价的化工原料
OMe NiCl2(PCy3)2 (5mol%) + MeMgBr toluene, 80oC, 20min.
Me 93%
Chem. Comm. 2008, (12), 1437-1439
7
交叉偶联反应
1. Kumada反应
2. Suzuki反应 3. Stille反应和 4. Negishi反应 5. Heck反应 6. Sonogashira反应
7. 基于硅试剂的偶联反应
8. 碳-杂原子键形成的偶联反应 9. 酮的a-芳基化反应
四川师范大学化学与材料科学学院
8
交叉偶联反应
Kumada反应
Kumada反应：镍催化的卤代物与格氏试剂的偶联反应
1960年Chatt和Shaw:
X L2Ni X 1 2 RMgX R L2Ni X R'MgX L2Ni 3 R' R + MgX2
Makoto Kumada
1970年Uchino等:
(bipy)Ni 4 R R + R'-X (bipy)Ni 5 R' X + R-R
R'' Pd (0) R'' 15 PdRL2 RO'B RPdOR'L2 14 R'' B 16 R
RX
RPdXL2 13 NaOR' NaX
四川师范大学化学与材料科学学院
16
交叉偶联反应
R'
Sonogashira偶联
R R' Mg R'
R R' Suzuki偶联 B R'
R
Heck偶联
R' R' Zn R'
Akira Suzuki
R-X
+
R' B
-
[ Pd ] R - R'
Miyaura, N.; Suzuki, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 866 Miyaura, N. Yamada, K.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 3437 四川师范大学化学与材料科学学院
NaOMe
RP dOMeL n - CH2O
RH + P dL 4
RP dHL n
14
四川师范大学化学与材料科学学院
交叉偶联反应
Hex + BX2
Cl Cl
Cl PdY (PPh3)2
Hex Cl Cl Cl
Y = OAc, OMe Cl
Yes No
四川师范大学化学与材料科学学院
15
交叉偶联反应
J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 144.
四川师范大学化学与材料科学学院
10
交叉偶联反应
MgXX'
RMgX L2 Ni 2 RMgX L2NiX2
5
R' R R'X'
R'X' L2NiR2
6
2
L2 Ni