本科生课程—5-经典神经递质-ACh-NE

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两类囊泡:靠近突触前膜的囊泡为活性囊泡, 远离前膜的囊泡为储存囊泡。
ACh 的释放
ACh 的释放的机制有两个,即从囊泡中以囊泡外排的量子释放和从 胞浆直接释放。 囊泡假说( vesicle hypothesis )认为突触囊泡相当于递质量子, 囊泡内含物的释放相当于量子的释放。囊泡外排作用和递质释放 是同步的,一个囊泡释放出一个量子。 囊泡假说的基本公式是:囊泡 =量子,释放 =囊泡外排。囊泡假说 得到神经-肌接点微终板电位(miniature endplate potentials, MEPPS )电生理实验的证实,近年应用膜片钳技术直接测定终板 膜单一通道的导电特性并再次证实。 ACh 量子释放的研究工作大多是在运动终板上研究的。
包括经典神经递质和神经肽
First neurotransmitter ACh found by O.Loewi (German) in 1920s;
First neuropeptide Enkephalin found by J.Hughes (U.K.) in 1975.
神经递质的基本条件
1 突触前神经元内有合成该神经递质的前体物质和合成酶系 ACh: 2 神经递质贮存于突触囊泡,当冲动到达神经末梢时囊泡内 的神经递质能释放入突触间隙; 3 释放入突触间隙的神经递质作用于突触后膜的受体,引起 生理效应,人工将神经递质注入突触间隙可模拟神经递质 释放引起的效应; 4 存在使这种神经递质失活的酶或其他环节 (re-uptake, 重摄取等); 5 应用神经递质模拟剂 (agonist,激动剂) 或受体拮抗剂/ 阻断剂 (antagonist or blocker)能加强或阻断这种神 经递质的突触传递作用。 新发现的一些神经递质或调质可能并不能完全符合上述条件 (NO)。
3.乙酰胆碱受体
(1)分类: 乙酰胆碱受体是一种镶嵌在膜内的蛋白。 分为两大类:可被毒蕈 (XUN) 碱激动的 ACh 受体,称为毒 蕈 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体 ( muscatrine acetylcholine receptor, M-AChR),简称M-受体; 可 被 烟 碱 激 动 的 ACh 受 体 , 称 为 烟 碱 型 乙 酰 胆 碱 ( nicotine acetylcholine receptor, nAChR ),简 称N-受体。
闸门假说: 闸门假说的基本论点是自发的及刺激神经所释出的ACh来自胞 浆中的ACh 库。
闸门假说的基本公式是:量子≠囊泡,释放≠囊泡外排。 闸门假说的主要理论根据是末梢胞浆中存在高达 50%的ACh ;电刺 激时胞浆中ACh 优先释放,胞浆中ACh 耗竭又再充盈,不伴有 ACh 向囊泡的转移,囊泡中ACh 含量在非连续刺激时保持不变。 现已证实,在需要极高ACh 浓度的部位,如骨骼肌神经-肌接点处 胞浆式释放起重要作用。在神经肌接点处静止时,ACh 的释放 99%为胞浆方式,只有1%为囊泡方式,在刺激时,ACh 的释放 70%为胞浆方式,30%为囊泡方式。 可见,胞浆式释放方式应引起足够重视。
(2)
M型乙酰胆碱受体
现确认乙酰胆碱受体有五个亚型: M1-M5, 均为G-蛋白藕联受体 M1受体与Gs蛋白藕联,激活腺苷酸环化酶,使cAMP增加, 进而激活蛋白激酶A,与M2受体结合Gi后的效果相反。 位于突触后. M2受体与Gi 蛋白藕联,抑制胞膜内腺苷酸环化酶的活性, 使细胞内cAMP含量下降,导致蛋白激酶A(PKA)活性 下降,从而使细胞膜上Ca2+电导下降,细胞出现抑制。 一般认为这是位于突触前的M2受体发挥突触前抑制的 机制。
经典神经递质-1
乙酰胆碱
一 乙酰胆碱
前言:
乙酰胆碱( acetylcholine, ACh ), ACh 是公认的外周 和CNS的神经递质。
ACh 是胆碱和乙酸形成的酯,含季铵离子,呈强碱性,
在任何 pH 中都呈离子状态,易潮解,易溶于水。 在 pH7.0,37℃时,水解半值期为20天。碱性环境中易被 破坏,pH 10,100℃时,可全部水解。
M型和N型受体分子结构的比较
N受体
M受体
(4)乙酰胆碱受体的激动剂和拮抗剂
I 乙酰胆碱受体激动剂
(i)M型受体激动剂
毒蕈碱:M型受体激动剂,是一种重要的工具药。其中毒 病状有:流涎、流泪、出汗、瞳孔缩小、平滑肌收缩、 腹痛、腹泻、虚脱、昏迷、惊厥以至死亡。 可用阿托品翻转。 毛果芸香碱:是一种生物碱,能引起流涎、恶心、呕吐、 出汗和虚脱。 槟榔碱:能通过血脑屏障,作用似毛果芸香碱。 氧化震颤素:是合成的M受体激动剂,作用似榨榔碱。
1 乙酰胆碱的生物合成,储存和释放
生物合成:
前体:胆碱 神经细胞不能合成胆碱,两个来源:从血液中摄取的卵 磷脂水解释出胆碱 , 释放至突触间隙的 ACh 降解后生成的胆碱被重 摄取(约占总量的1/3-1/2)。 乙酰辅酶 A(acetyl coenzyme A, AcCoA )葡萄糖氧化成丙酮酸,丙 酮酸经脱羧生成乙酰辅酶 A ,是 CNS 中乙酰辅酶 A 的主要来源;脂肪 酸经氧化生成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A存在于线粒体中,转运至胞浆。 合成部位:突触前胆碱能神经末梢内,自行合成 ACh ,少量来自胞体。 ACh 合成酶: 胆碱己酰化酶 (CHAT),催化胆碱和乙酰辅酶A生成ACh。 活性较高,仅存于合成ACh的神经元内。CHAT是胆碱能标志酶.
抗胆碱酯酶药
1 抗胆碱酯酶药: 能与胆碱酯酶(AChE)结合,使酶失去活性, 释放的ACh 便大量堆积。 抗胆碱酯酶药可分为两类: (1)可逆性抗胆碱酯酶药:主要有毒扁豆碱、新斯的明和腾 喜龙。 毒扁豆碱:一种生物碱,能人工合成,具有可逆性抑制胆碱 酯酶的作用,吸收后可出现拟胆碱作用。易透过血脑屏 障,对CNS小剂量兴奋,大剂量抑制,中毒时可引起呼吸 麻痹。 (2)持久性(不可逆性)抗胆碱酯酶药:主要为有机磷酯类, 脂溶性很强,易吸入或从皮肤进入神经组织,在AChE酯 解部位形成很稳定的磷酸化复合物,使AChE 失活,导致 ACh 积聚。胆碱酯酶与之结合后,时间稍久即难以恢复, 引起各种症状,甚至死亡。
(3)
N受体
烟碱受体是一个受体家族,它们广泛分布在不同 种属动物的中枢和周围神经系统中,如神经 骨骼肌接点、植物性神经节及中枢神经元的 烟碱受体。 N型乙酰碱受体的立体构象模式,五个亚基围绕 同一中心形成离子通道,每个亚基各有5个跨 膜片段M1-M5. N受体是一个穿过膜脂质双层的糖蛋白多体,以 单体或(和)双体形式存在。 单体是外观呈玫花状,中心突出质膜外和膜内的 圆柱形镶嵌蛋白。离子通道位于圆柱体中心, 中心由5个亚基组成,排列成五边形的对称结 构,离子通道具有阳离子选择性,允许一、 二价阳离子通过。 a亚基是活性单位,其上有ACh结合部位。N受体 的两个a亚基不同,它们对筒箭毒的亲和力相 差2000倍以上,其中一个的二硫键易被氧化, 而另一个则相当稳定。 烟碱受体有多种亚型。
2 影响乙酰胆碱代谢的药物
(1) 影响乙酰胆碱生物合成的药物 影响乙酰胆碱生物合成的药物目前常见的有密胆碱 -3 (hemicholium-3, HC-3)、三乙基胆碱和4-(1-萘乙 烯)吡啶. 密胆碱 -3 :与胆碱竞争神经末梢上的胆碱高亲和力载体, 阻断胆碱转运入梢,从而抑制 ACh 的生物合成,对低 亲和力载体的抑制较弱。不易透过血脑屏障,必须经 脑室或脑组织内给药。
(2) 影响乙酰胆碱释放的药物
Ca2+,Mg2+: Ca2+为ACh释放所必需,而Mg2+可阻滞突触 前膜摄取Ca2+,从而影响ACh 的释放。 4-氨基吡啶(4-aminopyridine, 4-AP)选择性抑制突触 前膜的K+通道,引发继发性Ca2+内流,促使ACh 释放。 肉毒:是肉毒杆菌在厌氧环境下产生的剧烈毒素,人的致 死量是0.3 ug。能专一地阻止ACh 释放. 作用机制很复 杂,可能与干扰Ca2+内流有关,也可能是干扰囊泡中某 种组分而抑制ACh 释放。 a-银环蛇毒,黑寡妇蜘蛛毒毒和蝎毒: 阻碍囊泡和突触 膜正常分离,导致囊泡大量释放ACh,甚至使末梢无囊 泡存在。 河豚毒(tetrodotoxin, TTX):能特异性阻滞兴奋性细 胞膜内Na+通道,抑制动作电位,剧毒。
酶解失活
(i)酶解失活是终止ACh 效应的主要机制。 释放到突触间隙的 ACh 主要经胆碱酯酶( AChE )水解, 整个水解过程不到0.1 ms, 从末梢释放的ACh在 2 ms内 即被水解。 乙酰胆碱酯酶 ACh ——胆碱+乙酸 乙酰胆碱酯酶:位于突触后膜附近,或突触前膜附近; AChE 水解 ACh 的速率为 960 nmol/mg protein/h, 水解 效率极高。 (ii)突触前膜对ACh 的重摄取数量极微,无实际意义。
某些农药、毒气均属有机磷类,为不可逆性抗胆碱酯酶药。 大致可分为3类: 剧毒类:内吸磷(1059)和对硫磷(1605) 强毒类:敌敌畏。 低毒类:敌百虫,马拉硫磷和乐果。 化学战争武器:许多毒性更大的有机磷酸酯类如塔朋 (tabun)沙曼(soman)等 有机磷中毒时可用大剂量的阿托品阻滞M-胆碱能症状,辅 以人工呼吸抢救。 2 胆碱酯酶复活剂: 能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯 酶恢复活性的药物。对有机磷中毒病人抢救非常有效。 常用的有解磷定和氯磷定。
M1,M3,M5受体与Gq/11蛋白藕联, 激活磷酯酶C(PLC), 分解磷酸肌醇生成二酰基甘油(DG)和三磷酸肌醇 (IP3),它们作为第二信使,又可引起以下变化:DG 可激活蛋白激酶C,导至细胞膜Na+电导增加,产生去 极化效应。一般认为这是突触后神经元兴奋和平滑肌 收缩的机制. M4受体与 Go 蛋白藕联,激活磷酯酶A2,促进花生四烯 酸代谢,又经酯氧化酶作用生成一系列衍生物,导至 细胞膜上K+电导增加, Ca2+电导下降。
胆碱乙酰化酶 (CHAT) 胆碱+乙酰辅酶A——ACh+辅酶A
乙酰胆碱的储存
在CNS内,ACh 仅储存于胆碱能神经元中,胆碱能经元末 梢中有两个ACh 储库,囊泡中和胞浆中,其含量大致 各半。
囊泡储存:囊泡内含有ACh,ATP和囊泡蛋白。囊泡蛋白 为可溶性蛋白质,分子量约10 kD。带阳电荷的ACh与 带阴电荷的囊泡蛋白和ATP结合储存于囊泡中。
内脏运动神经中枢部位
ACh 是公认的外周和 CNS的神经递质。
传出神经及其相应的 的神经元是胆碱能的 (如运动神经元,交感 神经节前神经元、副 交感节后神经元及少 数交感节后神经元); 脑干网状结构;边缘 系统(海马,NBM核, 隔区等);大脑皮层 等。 交感神经中枢 脊髓T1—L3侧角
副交感神经中枢 脑干副交感核 骶髓2~4节段灰质
神经递质与神经肽
神经递质 ( neurotransmitters)-ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ一信使
a substance which is released synaptically by one neuron and affects another neuron in a specific manner. neuron to neuron communication
经典神经递质
(不包括神经肽)
1 特点:小分子的化合物,在突触前末梢合成,储存,释放。 2 分类:
胆碱类:乙酰胆碱 (acetylcholine, ACh) . 单胺类:去甲肾上腺素 (norepinephrine,NE; noradrenaline,NA). 肾上腺素 ( epinephrine, E; adrenaline, A), 多巴胺 (dopamine, DA), 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT). 氨基酸类:兴奋性氨基酸(excitatory amino acid, EAA), 包括谷氨酸(glutamate) 和门冬氨酸 (aspartic acid, ASP) ; 抑制性氨基酸, 包括g-氨基丁酸(g-aminobutyric acid, GABA) 和甘氨酸(glycine, Gly) 其他:NO, CO,组胺,嘌呤类,前列腺素。
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