钙通道阻滞药PPT课件

单细胞
样品池
计算机
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第一节 钙离子和钙通道
一、钙离子的生理意义
（1）神经细胞的兴奋性
（2）神经递质的释放
（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）
（4）腺体分泌
（5）细胞的运动
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二、钙通道
(一)钙通道的类型：根椐激活方式的不同分为二类钙通道: (1)受体调控的钙通道(receptor operated calcium
channel，ROC) (2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium
channel，VDC） 电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不
同又分若干亚型：如 L-、T-、N-、P-、Q-、R-等。在 心血管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮抗药主 要是作用于VDC的L型。
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三、钙通道的分子结构
以L-型钙通道为例，它由1 、 2、 、、五个亚单位组成， 其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。1亚 单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，
分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个
带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压
Ⅲ类：非选择性钙通道调节 药：主要有双苯烷胺类、普 尼拉明、氟桂利嗪等。
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钙拮抗药的分类 （3.按应用时间先后分类，分三代)
（1）第一代钙通道阻滞药 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
（2）第二代钙通道阻滞 药 非洛地平 尼莫地平
（3）第三代钙通道阻滞 药
普尼地平 氨氯地平
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敏感区。S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃ
ａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢吡啶
类作用于细胞外侧，主钙要通在道Ⅲ的、结Ⅳ构域示S6意及图其胞外侧；维拉帕米
作用钙于通细道胞由内α侧1，、主α2要、在βⅣ、域γS和6及δ其等胞多内个侧亚。基所组成
其中α1构成通道本身
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激活门 静息态
激活门 除极化
Ca2+ 激活态
失活门
失活门
复极化 激活门 复活
失活态
失活门
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第二节 钙通道阻滞药
“钙通道阻滞药”是指能选择性 地阻滞Ca2+ 经细胞膜上的钙离子 通道进入细胞内、减少细胞内 Ca2+浓度、从而影响细胞功能的 药物
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一、钙拮抗药的分类 (1.WHO,1987)
A.选择性钙通道阻滞药 1.苯烷胺类：维拉帕米等 2.二氢吡啶类：硝苯地平,
尼莫地平，非洛地平， 氨氯地平等 3.地尔硫卓类:地尔硫卓等
B.非选择性钙通道阻滞药 4.氟桂利嗪类：氟桂利 嗪，氟多利嗪等 5.普利拉明类;
普尼拉明等。 6.其它类：哌克昔林等
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钙拮抗药的分类 (2.IUPHAR,1992)
电压依赖性钙通道通分子结构
I N
II
III
IV
out
in C
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Ca2+
Ca2+ Ca2+
激活门
静息态
失活门
失活态 Ca2+
Ca2+
通道的双重门控
激活门
硝苯地平
外侧
细胞膜
失活门
激活态Ca2+
内侧
Ca2+
维拉帕米
地尔硫卓
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（三）钙通道的门控特征（三种状态）
二、钙通道阻滞药的作用特点
(一)作用于钙通道的状态
钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活 态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥 作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用 于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。
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Ca2+
Ca2+ Ca2+
激活门
静息态
失活门
失活态 Ca2+
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（二）钙通道的分子结构
以L-型钙通道为例，它由1 、 2、 、、五个亚单位组 成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。 1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片 段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含4～ 8个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的 电压敏感区。S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔 供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢 吡啶类作用于细胞外侧，主要在Ⅲ、 Ⅳ域S6及其胞外侧；维拉 帕米作用于细胞内侧，主要在Ⅳ域S6及其胞内侧。
钙通道阻滞药
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离子通道药理学
Patch-clamp技术 单细胞电流记录
分子生物学技术 基因克隆及蛋白表达
Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流 通道蛋白功能测定
离子通道的结构与功能 药物作用机制 新药开发
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Patch-clamp(膜片钳)技术
探头
膜片钳放大器 模数转换
频率依赖性或使用依赖性，而硝苯地平从细胞外侧阻滞钙
通道，不需要通过钙通道就可以在细胞外发挥作用，因而
其依赖性小。
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（三）电压依赖性：ＶＤＣ的Ｌ型 （四）组织的选择性：心血管组织
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Ca2+
∣
Ca2+通道进入细胞内
↓
细胞内Ca2+↑
↓ Ca2+与钙调蛋白结合
Ca2+
通道的双重门控
激活门
硝苯地平
外侧
细胞膜
失活门
激活态Ca2+
内侧
Ca2+
维拉帕米
地尔硫卓
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(二)频率依赖性
由于维拉帕米、地尔硫卓从细胞内侧阻滞钙通道，因
而在其发挥作用前必须通过钙离子通道进入细胞，钙通道
在单位时间内开放的次数越多（即心率越快），维拉帕米
越容易进入细胞，因而它对钙通道的阻滞作用越强，具有
Ca2+-钙调蛋白复合物
↓
激活肌球蛋白轻链激酶
↓
肌球蛋白与肌动相互作用（肌丝滑行）
↓
肌肉收缩
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三、药理作用与临 床应用
【药理作用】
（一）对平滑肌的作用
１.血管平滑肌----------舒张
血管平滑肌的收縮更依赖（肌浆网发育差，血管收缩时所需要的 Ca2+主要来源于细胞外）于胞外Ca2+ 的内流，细胞的Ca2+ 增加时，引起血管平滑肌收缩。
Ⅰ类：选择性作用于L型钙通道的 Ⅱ类.选择性作用于其他电压
药物
依赖性钙通道的药物
Ⅰa类：二氢吡啶类：硝苯地平, （1）T型通道： 米贝地尔。
尼莫地平，氨氯地平等。
（2）N型通道：conotoxin。
Ⅰb类：地尔硫卓类：地尔硫卓等。（3）P型通道：某些蜘蛛毒素。
Ⅰc类：苯烷胺类：维拉帕米 Ⅰd类：粉防已碱。