常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死和白质脑病
CADASIL诊断治疗医学知识讲解
MRI所见损害旳严重程度随年龄而增长，无性别差别
诊疗措施
• 神经影像学：
Peters等和Viswanathan等对CADASIL患者旳MRI变化和临床体现旳有关性进
行研究发觉: 腔隙性梗死是一种独立旳原因，其发生旳部位与患者认知功能
下降及残疾程度有关； Chrbriat 等经过MR灌注加权成像(PWI) 检测发觉CADASIL患者异常白质内脑血 流量(CBF)、 脑血容量(CBV)明显低于正常人，相对于不伴有认知功能障碍旳
诊疗措施
Notch3基因:
Notch3基因位于，由33个外显子构成，编码 2321个氨基酸，只在血管平滑肌细胞体现 跨膜受体，该受体兼有信号转导功能。
诊疗措施
Notch3基因 • Notch3基因
突变影响
– 血管平滑肌 细胞
– 血管内皮细 胞和周细胞
– 免疫细胞 – 肌纤维
诊疗措施
Notch3基因： 基因突变致病3种假说 • 信号转导通路异常; • 细胞外受体蛋白异常堆积; • 受体蛋白细胞内转运和成熟障碍；
• 遗传性凝血功能障碍、家族性脂蛋白血症、家族性血小板 疾病、多出现静脉窦血栓,具有各自旳生化变化, 这些疾病 旳外周血管平滑肌细胞也无明显病理变化。
临床体现
认知功能下降或痴呆
CADASIL患者第二常见症状； • 早期常体现为执行功能减退及处理
速度降低，可经过威斯康星卡片分 类测验(WCST ) 和连线测验(TMT ) 早期诊疗
• 认知功能障碍呈渐进性阶、梯样进 展，与年龄及皮质下缺血性卒中关 系亲密，平均于40-70岁出现，35 岁此前可出现，50-60岁为高发时 段，据统计约有2/3 旳患者在65岁 前罹患痴呆症，主要体现为血管性 痴呆或严重旳认知功能减退
12例伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病的临
中南大学学报（医学版）J Cent South Univ (Med Sci)2019, 44(5) 54912例伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病的临床及影像学特征易芳1，唐海云2，许宏伟1，周琳1，胡雅岑1，孙启英1，姚凌雁1，杨欢3，周亚芳1(中南大学湘雅医院 1. 老年病科；2. 放射科；3. 神经内科，长沙 410008)[摘要] 目的：分析伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with the subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)患者的临床和影像学特征。
方法：收集2013年1月至2018年12月在中南大学湘雅医院通过基因确诊的CADASIL患者12例，回顾性分析其临床表现、危险因素、MRI影像学特征和Notch3基因突变。
结果：12例患者年龄为(47.25±9.49)岁，临床表现以认知障碍(75%)和脑卒中事件(58.3%)最常见，2例表现为脑出血。
合并偏头痛少见(25%)。
MRI均存在累及脑室旁和深部白质的脑白质高信号(white matter hyperintensities，WMH)和腔隙及血管周围间隙(perivascular spaces，PVS)扩大。
WMH主要累及额顶叶(100%)、颞叶(83.3%)、外囊(66.7%)、枕叶(41.6%)、胼胝体(41.6%)和颞极(33.3%)；腔隙主要累及额叶(91.6%)、顶叶(83.3%)、颞叶(66.7%)、基底节区(66.7%)、脑干(41.6%)、枕叶(33.3%)、小脑(8.3%)；扩大的PVS均位于基底节区(100%)，部分累及皮层下(45.4%)。
脑出血患者WMH程度较轻(Fezakas评分为1~2分)，且外囊无受累。
16.7%患者存在颅内大动脉狭窄。
伴皮质下梗死和白质脑病常染色体显性遗传性脑动脉病CT平扫特点
［ ｓｒ ｃ］ Ｏｂｅｔｖ ： ｎ ｅｔｇ ｔ ｈ ｅ ｔ ｒｓｉ ｅｅ ｒｌ ｕ ｏ ｏ ｌ ｏ ｎ ｎ ｒｅ ｉｐ ｔ ｙｗｉ ｕ ｃ ｒｉａ ｆｒｔ Ａｂｔａ ｔ ｊｃｉｅ Ｔｏ ｉｖ ｓｉａｅｔ ｅｆａｕ ｅ ｃ ｒｂ ａ ｔｓ ｍａ ｍｉａ ｔａｔｒｏ ａｈ ｔ ｓ ｂ ｏ ｔ ｌｎ ａｃｓ ｎ ａ ｄ ｈ ｃ ｉ
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罕见病诊疗规范-伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病一、诊疗规范（一）概述伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant art eriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)是一种由19号染色体上NOTCH3基因突变所致的常染色体显性遗传血管病。
以前描述的“遗传性多发梗死性痴呆”、“慢性家族性血管性脑病”和“家族性皮质下痴呆”家族是CADASIL的早期报道。
（二）病因和流行病学CADASIL由NOTCH3基因的致病性突变导致，这种突变会引起血管病改变，主要累及小穿通支动脉、微动脉和脑部毛细血管。
CADASIL的基础血管病变是一种特异性的、累及小动脉(直径100400μm)和毛细血管的非动脉粥样硬化性非淀粉样血管病变。
世界各地均有CADASIL 的报道。
突变的携带率估计为0.85/100,000人。
（三）临床表现1.发病年龄症状性CADASIL常发生在成期。
青少年也有病例报告。
2.常见表现（1）缺血性发作：包括缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA）见于约85%的有症状患者。
脑卒中常反复发作。
（2）认知缺陷是本病第二常见的特征，表现为多个认知领域出现缺陷。
进展缓慢，伴有额外阶梯式恶化。
神经心学测试通常显示患者的执功能、认知处速度和言语流畅性有明显缺陷。
（3）有先兆偏头痛：204常为该病的初始表现，少数患者中，有先兆偏头痛是唯一症状。
平均发生龄约为30岁。
先兆症状包括视觉和感觉系统及非典型先兆表现，如运动症状(偏瘫型偏头痛)、意识模糊、意识改变、幻觉、基底动脉症状(脑干先兆偏头痛)、急性发作先兆或持续时间长的先兆。
（4）精神障碍：包括适应障碍，中度或重度抑郁，情感淡漠。
其他表现包括双相障碍、惊恐障碍、幻觉综合征和妄想发作。
2020年心血管内科主治医师资格笔试相关专业知识考点解析 (8)：神经系统学
神经系统神经相关和专业知识的主要内容神经系统症状学脑血管疾病脑变性疾病周围神经疾病神经系统症状学主要内容癫痫癫痫—、概念和发病机制癫痫是一组反复发作的大脑神经元异常放电所致的暂时性脑功能失常的慢性疾病。
发病机制：非常复杂，至今尚不完全明确。
二、国际分类依照病因可分为三大类：1.特发性癫痫这类病人脑部并无可解释症状的结构变化或代谢异常，而和遗传因素有密切关系。
2.症状性癫痫多种脑部病损和代谢障碍所致。
3.隐源性癫痫临床表现为症状性癫痫，但现有检查手段不能发现明确的病因。
三、临床症状痫性发作可分两个主要类型：部分性发作和全面性发作。
部分性发作起源于一侧脑部（局灶性或局限性），也可扩散至两侧；全面性发作则同时起源于两侧脑结构。
（一）部分性发作1.单纯部分性发作①部分运动性发作：指局部肢体的抽动，多见于一侧口角、眼睑、手指和足趾，也可涉及整个一侧面部或一肢的远端，有时表现为言语中断。
如果发作自一侧开始后，按大脑皮质运动区的分布顺序缓慢地移动，例如自一侧拇指沿手指、腕部、肘部、肩部扩展，称Jackson发作，病灶在对侧运动区。
②部分感觉性发作：一侧肢体麻木和针刺感；及视觉性、听觉性、嗅觉性、味觉性、眩晕性发作。
③自主神经性发作：出现自主神经症状，病灶多位于岛叶、丘脑及边缘系统。
④精神性发作。
2.复杂部分性发作特点为发作起始出现各种精神症状或特殊感觉症状，随后出现意识障碍或自动症和遗忘症，有时发作一开始即为意识障碍。
（二）全面性发作1.失神发作在EEG上呈规律和对称的3Hz/s棘-慢波组合，意识短暂中断，3～15秒，无先兆和局部症状，发作和停止均突然，每日可发作数次至数百次，病人停止当时的活动，呼之不应，两眼瞪视不动，一般不会跌倒，手中持物可能坠落，事后立即清醒，继续原先之活动，对发作无记忆。
2.全面强直-阵挛发作以意识丧失和全身抽搐为特征。
发作可分三期：①强直期：所有的骨骼肌呈持续性收缩。
喉部痉挛，发出叫声。
CADASIL遗传性脑血管病
治疗
vMigraine: ergotamines or triptans v Acetazolamide vCognitive decline: donepezil v Inflammatory-like presentation: immunomodulatory
treatments vstem cell and granulocyte-colony stimulating factor
出现淀粉样沉积物。
鉴别诊断
Binswanger病
Ø 中、老年人发病。 Ø 痴呆以及反复出现的脑卒中发作,
有高血压病史 Ø MRI检查可以发现脑室周围白质弥漫
性损害，一般没有双侧颞极的白质 损害。 Ø 高血压小动脉硬化导致的内膜肥厚, 血管平滑肌细胞表面无GOM。
鉴别诊断
MS v 多发性硬化多在青春期或成年早期分散发病 v 缓解复发。 v MRI表现为中枢神经系统白质内多灶性损害,进展期病灶增
偏头痛
Ø偏头痛患者也可出现一过性偏瘫症状, 一般 无痴呆表现。
ØMRI可以发现脑深部白质多发性腔隙性梗死， 但一般无对称性颞极白质损害。
Ø眼底动脉也无明显狭窄。 Ø外周微小动脉平滑肌细胞无异常改变。
鉴别诊断
显性遗传性颗粒型正染性脑白质营养不良
Ø 该病和CADASIL具有相似的遗传特点、发病年龄、 临床表现和MRI改变
态障碍、尿失禁和假性球麻痹
临床表现
3.痴呆 Ø 见于60％有症状的患者 Ø 为皮层下血管性痴呆 Ø 痴呆多50~60岁出现，可早至35岁
临床表现 4.急性脑病 Ø 10％表现为主要症状，多为中年发病 Ø 易误诊为脑炎 Ø 头痛，意识障碍，癫痫
Schon F . J Neurol Neurosurg Psychiat. 2003;74(2):249–52
伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床和遗传学特征分析
伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床和遗传学特征分析高翔1，卜维婷2，唐吉友1，张霄1，张小雨1，刘小民11 山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）神经内科，济南250014；2 潍坊医学院临床医学院摘要：目的 分析伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）的临床和遗传学特征。
方法 回顾性分析13例CADASIL患者的临床资料，分析其临床表现、影像学特征和遗传学特征。
结果 13例CADASIL患者中，男6例、女7例，发病年龄34～56岁，病程2～11年，存在脑血管病危险因素者4例；先证者7例，在家系调查时经基因检测确诊6例。
临床表现：缺血性卒中11例，痴呆3例，抑郁3例，偏头痛3例。
颅脑MRI检查显示，脑白质高信号主要累及额叶、基底节区、放射冠区、半卵圆中心，其次为顶叶、颞叶、脑室周围白质；脑梗死主要累及基底节区，其次为脑桥、半卵圆中心、额叶；微出血灶主要累及基底节区和脑干，其次为额叶、顶叶、丘脑、半卵圆中心和小脑半球。
颅脑MRA检查发现，颅内血管狭窄2例。
全基因外显子组测序发现，NOTCH3基因第11外显子c.1630C>T（p.Arg544Cys）错义突变4例，NOTCH3基因第3外显子c.328C>T（p.Arg110Cys）错义突变7例，NOTCH3基因第25外显子c.4588G>C（p.Asp1530His）错义突变1例，NOTCH3基因第28外显子c.5171_5172del （p.Thr1724fs）移码突变1例。
其中，NOTCH3基因第25外显子c.4588G>C（p.Asp1530His）错义突变和第28外显子c.5171_5172del（p.Thr1724fs）移码突变为首次报道的致病性突变。
7例先证者经抗血小板聚集、稳定动脉粥样硬化斑块、改善微循环、营养神经等对症支持治疗，病情稳定后出院。
至少随访1年，除1例先证者死亡外，其余病例暂未出现其他症状。
1例伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病患者的护理
生 活要规 律 ， 持 情绪 稳 定 ， 免 食 用 刺 激 性 的食 物 保 避
如浓 茶 、 咖啡 等 ， 以免 引起 兴奋 ， 使头 痛 加剧 。患 者 出 现 头痛 时 ， 助其 卧床 休 息 ， 持 病 房安 静 ， 项 护理 协 保 各 操作 应 轻 、 、 ， 其 要 注 意 观 察 其 头 痛 的部 位 、 柔 慢 尤 持 续 时问 、 频率 等 ， 要 时使 用 镇 痛 剂 。本 例 患 者 每 日 必 口服凯 尔胶 囊 以改 善微 循 环 ， 疗 偏 头 痛 ， ／ ， 治 １粒 ｄ 当 其 头痛剧 烈 无法 忍受 时 临时加 服 １粒百 服 宁 ， 因百 但 服 宁偶 有降 低 白细胞 的不 良反 应 ， 药 期 间应 定 期监 服
自觉 双 下肢 无 力症 状 减 轻 ， 缓 慢 自行 行 走 ， 痛 稍 好 转 ， 利 出 院 。提 出加 强 心 理 疏 导 和 生 活 护 理 ， 强肢 体 功 能锻 炼 ， 好 记 能 头 顺 加 做
忆 力 训 练 ； 强 安 全 护 理 ， 障 患者 安 全 ， 加 保 可减 轻 患者 痛苦 ， 高其 生 活质 量 。 提
通 经活 络 的功能 ， 以改善 脑 血管 病 引起 的 四肢 无力 可
出现记 忆力 差 ， 应 迟 钝 ， 反 时有 迷 路 、 忘 事 等 ， 人 易 于 院前 １ 突然 出现 四肢无 力 ， 周 持物 不稳 ， 不能 行走 ， 且
言语 欠 清 ， 水 吞 咽 呛 咳 ， 时有 小 便 失 禁 。既 往 有 饮 并
小血 管 内皮下 出现 嗜锇 酸颗 粒 。脑 电 图示 ： 泛重 度 广 异 常 脑 电 图 （ 导 慢 波 及 尖 慢 波 背 景 ） ｇ Ｉ Ｇ、 各 。ＩＥ、ｇ ＩＡ 及 Ｃ Ｐ增 高 ， 铁蛋 白 、 体 Ｃ 、 体 Ｃ ｇ Ｒ 转 补 ３补 ４降 低 。 糖化 血红 蛋 白 、 同型 半 胱 氨 酸 及 生 化 全 套 正 常 ； 血 凝 功能 检查示 ： Ｔ、ＮＲ、 Ｐ Ｉ ＴＴ增 高 ； 未做 Ｎｏｃ ３基 因分 ｔｈ 析检 测 。诊 断 ： 伴皮 质下 梗死 和脑 白质病 的常染 色 体 显性 遗传 性脑 动脉病 。入 院后 给予 营养 神 经 、 血 小 抗 板 聚集等 治疗 ， 配合 心理 护理 和 功能 锻炼 等 。９月 １ ４
伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病的临床、影像和病理学一例分析
ａｎｄ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ），１９９４，８６：７３１－７３９． ［７］ Ｋａｐｐｅｌｍａｙｅｒ Ｊ，Ｎａｇｙ Ｂ Ｊｒ，Ｍｉｓｚｔｉ—Ｂｌａｓｉｕｓ Ｋ． ｅｔ ａ１． Ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ
１９９７，１７：１３３１－１３３６．
（２００８—０５—２０收稿 ）
论 著 ●
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伴 皮 质下 梗 死 和 白质脑 病 的 常染 色 体显 性 遗 传性
脑 动 脉病 的 临床 、影像 和病 理 学 一 例 分 析
蔡桂 兰 许春 伶 王佳 伟 王长英 王得新
【摘要 】 目的 探讨伴皮质下梗 死和 白质 脑病 的常染 色体显性 遗传 性脑 动脉病 （ＣＡＤＡＳＩＬ）的临床特
ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｂｏｕｔ ｉｔ．Ｍ ｅｔｈｏｄｓ Ｏｎｅ ｃａｓｅ ｏｆ ＣＡＤＡＳＩＬ ｗａｓ ｄｉａｇｎｏｓｉｓｅｄ ａｆｔｅｒ ｂｉｏｐｓｙ ｏｆ ｓｋｉｎ，ｆａｍｉｌｙ ｈｉｓｔｏｒｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ＭＲＩ ｄａｔａ ｗｅｒｅ ｒｅｃｏｒｄｅｄ ａｎｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｗａｓ ａ ２９一ｙｅａｒ－ｏｌｄ ｆｅｍａ ｌｅ ｗｈｏ ｈａｄ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ｄｕｒｉｎｇ ｈｅｒ ｌａｔｅ ｔｒｉｍ ｅｓｔｅｒ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ＭＲＩ ｄｉｓｐｌａｙｅｄ ｐｒｏｍ ｉｎｅｎｔ ａｂｎｏｒ－ ｍ ａｌ ｓｉｇｎａｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｕｂｃｏｒｔｉｃａｌ ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒｓ ａｎｄ ｌａｃｕｎａｒ ｉｎｆａｒｃｔ ｌｅｓｉｏｎｓ．Ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｂｉｏｐｓｙ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈｅ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｉ—
CADASIL病
CADASIL病
刘建辉
【期刊名称】《现代诊断与治疗》
【年(卷),期】2002(013)003
【摘要】CADASIL(伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病)的研究是近年来证实遗传因素参与脑血管病发病的重要进展之一,其主要临床特点为家族遗传方式起病、中年发病、逐渐进展的缺血性脑卒中样病程、假性球麻痹、进行性血管性痴呆、先兆症状的偏头痛发作和精神症状.脑内广泛多发的白质灶、明确的MRI白质异常信号以及病理学明确的小动脉病变是本病的基本特征.分子遗传学研究发现19号染色体Notch3基因突变与本病有关.
【总页数】2页(P148-149)
【作者】刘建辉
【作者单位】解放军第252医院神经内科,河北,保定,071000
【正文语种】中文
【中图分类】R743.9
【相关文献】
1.CADASIL病临床观察研究 [J], 李小红;王瑞生
2.CADASIL病的超微病理研究 [J], 孙异临;马惠姿;张翠萍;张在强;金良韵;曲宝清
3.伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传的脑动脉病（CADASIL）临床分析 [J], 姜玉莲;赵晓丽
4.CADASIL病临床观察研究 [J], 李小红;王瑞生
5.伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性动脉病(CADASIL)的MRI表现[J], 项华;刘含秋
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伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病的磁共振成像研究进展
面 Ｇ Ｍ 的沉 积被认为是 Ｃ Ｄ ＳＬ的金标准 ［， Ａ Ａ Ｉ Ｏ Ａ ＡＩ ５ Ｃ Ｄ ＳＬ实 】 际上是一个 系统性小 血管病 ， 改变 还见于皮肤 、 此 骨骼肌 、 视
网膜及其他器官 的小 血管 。外周皮肤 、 肉及腓肠神经 活检 肌
目前被应用 于临床 ， 作为确诊此病 的首选方法 。皮肤肌 肉活
１ 发 病 机 制
该 病与高血压 、 糖尿病 、 高血脂 等血管危 险因素无 关 ． 高
龄是影响疾 病进 展的重要 因素 。患者典型临床表现为成年早 期发病 ， 以缺血性脑 卒 中发 作或偏 头痛为首 发症状 ， 复发 反
近年来 经研究证实 Ｃ Ｄ ＳＬ是一种常染 色体显性遗传 Ａ ＡＩ 性脑 动脉病 ， 而不是 由动脉粥样硬化或 淀粉样变性所致 的缺
遗 传 性 脑动 脉 病 的磁 共 振 成像 研 究 进 展
景巧珍 贺战科 张 崇杰 薛晋峰
伴有皮 质下梗死 及 白质脑病 的常染色 体显性 遗传性 脑 动脉病（ Ａ Ａ Ｉ） Ｃ Ｄ ＳＬ 为临床罕见的遗传性微小动脉疾病 ， 、 青 中 年发病 ， 以反复发作 的皮层下 缺血性卒中 、 性球 麻痹 、 假 进行 性血管性 痴呆 、精神紊乱和先兆发作 的偏头痛为临床表现的
机制 。然而 ， 对于 Ｃ Ｄ ＳＬ中脑深穿支小动脉损伤的确 切机 Ａ ＡＩ 制 尚有争议 ， 多数学 者认为 是 由于小 动脉壁增 厚 ， 造成血 流
动力 学改变所 致。近来有学者通过研究证实深穿支小动脉纤 维性增厚是 Ｃ Ｄ ＳＬ发病机制的关键 。 Ａ ＡＩ
２ ・ 理 表 现 病
Ｃ Ｄ ＳＬ病 理特 征为非动脉硬 化性 、非淀粉性血管病 ， Ａ ＡＩ 主要侵及 软脑膜 和脑 内的长穿支 动脉 。导致其 狭窄甚至 闭
CADASIL病 (简介)
CADASIL病(简介)孙斌中国人民解放军总医院神经内科100853 北京CADASIL病，又称之为遗传性多发梗死痴呆病，伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病，是近几年来发现的一种特殊类型的脑血管病或血管性痴呆病。
一.概要CADASIL 为英文cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，缩写CADASIL。
主要为成年发病的一种遗传性脑血管病，发病平均年龄45岁，临床表现为反复发作的卒中和后期进行性痴呆。
1993年Tournier-Lasserve提出了CADASIL病的概念，次年5月在法国巴黎召开了第一届国际CADASIL 病会议。
从此，CADASIL病得到了广泛承认。
CADASIL病的家系已被世界多个国家发现，追踪报道，先后报道了二十余个家系数百名患者。
该病可能在世界范围内分布。
目前的研究认为，CADASIL由Notch3基因突变引起。
该基因定位于染色体19p13，由33个外显子组成，其编码的Notch3受体有2 321个氨基酸残基。
70％～80％的Notch3基因突变发生在外显子3和4，以外显子4突变最多见。
该基因的突变可引起一系列的生化、病理生理学和血流动力学改变。
二．临床表现本病的首发症状各异，主要包括以下几方面：1. 脑卒中发作(85％)：脑缺血发作，如短暂性脑缺血发作(TIA)和缺血性卒中是最常见的表现，见于85％的有症状CADASIL患者。
发病年龄30～70岁，平均46岁。
缺血发作表现为典型的腔隙性梗死(纯运动性卒中、共济失调性轻偏瘫、构音障碍一手笨拙综合征、纯感觉性卒中或感觉运动性卒中)。
反复发生脑缺血发作常导致步态障碍、尿失禁和假性球麻痹。
一些无症状的致病基因携带者脑MRI可发现梗死灶。
多数学者认为这些病变最终将导致肢体残障和认知功能下降。
CADASIL（伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病）
CADASIL（伴有⽪质下梗死和⽩质脑病的常染⾊体显性遗传脑动脉病）CADASIL同义词伴有⽪质下梗死和⽩质脑病的常染⾊体显性遗传脑动脉病(CADASIL)，遗传性多梗死性痴呆，家族性Binswanger宾斯万格⽒病病因学、遗传学和组织病理学1977年，Stevens等⼈描述了⼀种遗传性疾病，伴有复发性⽪层下梗死和进⾏性神经功能缺损所致痴呆、假性延髓⿇痹和严重残疾。
类似的案例可能也由van Bogaert在1955年描述过。
⾸字母缩写CADASIL是由ElizabethTournierLasserve等⼈在1993年创造的。
CADASIL是由NOTCH3基因突变引起的。
NOTCH3编码动脉周围平滑肌细胞表⾯的跨膜受体蛋⽩。
中⼩脑动脉中病理NOTCH3受体蛋⽩的积累导致中⼩脑动脉壁增厚和纤维化，导致脑梗死。
CADASAL是最常见的遗传性脑⾎管疾病。
下图显⽰CADASAL病理损伤。
(a)左半球尾状核⽔平的冠状切⾯。
在颞叶和岛叶的⽪质下交界处发现多发性⽪层下梗死(⼩梗死)，与扩张的⾎管周围间隙相对应(红⾊箭头)。
半卵圆中⼼(绿⾊箭头)同样见到⼩梗死病灶。
(b)纹状体和丘脑的宏观切⽚显⽰明显的梗死病灶(箭头)(c)显微镜检查(苏⽊精和伊红，40X)证实扩张的⾎管周围空间的积累(箭头)。
(d)右半球冠状切⾯，位于枕核⽔平（丘脑外侧核位置）。
Kluver-Barrera染⾊(luxol cresylviolet)显⽰半软圆中⼼髓鞘减少，⽩质中有⼩梗死(箭头)。
值得注意的是缺⾎性病变对⽪质的相对保留。
（e）枕叶⽪层第三层神经元凋亡(TUNEL技术)。
数个神经元呈阳性染⾊，其中⼀些有固缩核(400x;箭头)( from Lancet Neurology2009;8:643–653–and with thanks to Françoise Gray, Department ofPathology,Hôpital Lariboisière, Paris, France)临床表现、流⾏病学和管理临床表现以复发性⽪层下缺⾎性梗死和认知能⼒下降为主，⼀般始于40~60岁左右。
白质疏松与脑血管疾病
白质疏松与脑血管疾病
苏净;韩仲岩;谭兰
【期刊名称】《国际脑血管病杂志》
【年(卷),期】2000(008)005
【摘要】脑血管病患者影像学检查白质疏松的发生率为：高龄９％～１９％、卒中／短暂性脑缺血发作３％～４４％、血管性痴呆５０％、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病３０％～６０％。
白质疏松常见于腔隙性梗死、脑内深部出血、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性动脉病以及脑淀粉样血管病等各型脑血管病。
白质疏松患者在急性缺血性卒中后病死率、生活依赖性、卒中再发、心肌梗死和卒中后痴呆等的发生率均较高。
卒中病人的白质疏松与小血管病
【总页数】3页(P287-289)
【作者】苏净;韩仲岩;谭兰
【作者单位】青岛大学医学院附属医院神经内科;青岛大学医学院附属医院神经内科
【正文语种】中文
【中图分类】R743.02
【相关文献】
1.高血压脑白质疏松患者降压治疗中血压与脑白质疏松的MRI相关性研究 [J], 易建生;高永友;阮锦荣;朱玉红;梁旭满;冯晓燕;彭永军
2.单纯脑白质疏松症与 Binswanger病及脑梗死合并脑白质疏松症患者认知功能、
影像学特征及危险因素的比较 [J], 郭洪志;王蕾;相守武
3.脑血管疾病的白质疏松症 [J], 刘忠岩;王祖英
4.白质疏松症在脑血管疾病中的临床意义 [J], 梁玉宏
5.脑梗死并发脑白质疏松的危险因素及不同分级脑白质疏松患者认知功能分析 [J], 王国瑜; 汪洋; 石华; 郭忠伟; 兰希发
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伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病2例
[第一作者]柯晓婷(１９９５ ),女,福建泉州人,在读硕士,医师.E Ｇm a i l :１０１０３８７９３０＠q q ．c o m [收稿日期]２０１９Ｇ１１Ｇ２０㊀㊀[修回日期]２０２０Ｇ０７Ｇ１７个案报道C e r e b r a l a u t o s o m a l d o m i n a n t a r t e r i o p a t h y wi t h s u b c o r t i c a l i n f a r c t a n d l e u k o e n c e p h a l o p a t h y :T w o c a s e s r e po r t 伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病２例柯晓婷,赖清泉,刘佶阳(福建医科大学附属第二医院C T /M R I 室,福建泉州㊀３６２０００)㊀㊀[K e y w o r d s ]㊀C A D A S I L ;m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g ㊀㊀[关键词]㊀伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病;磁共振成像㊀㊀D O I :１０ １３９２９/j．i s s n １００３Ｇ３２８９ ２０２０ ０９ ０４５㊀㊀[中图分类号]㊀R ７４３;R ４４５ ２㊀[文献标识码]㊀B ㊀㊀[文章编号]㊀１００３Ｇ３２８９(２０２０)０９Ｇ１４２５Ｇ０２图１㊀病例１,C A D A S I L ㊀A．轴位T ２W I ;B ．矢状位F L A I R ＧT ２W I ㊀㊀图２㊀病例２,C A D A S I L ㊀A．轴位T ２W I ;B ．轴位F L A I R ＧT ２W I㊀㊀病例１,女,５５岁,因 反复头皮发麻１个月 就诊;既往体健.神经专科检查未见明显异常.实验室检查:抗核抗体(a n t i n u c l e a r a n t i b o d y ,A N A )㊁抗中性粒细胞胞质抗体(a n t i n e u t r o p h i l c y t o p l a s m i c a n t i b o d i e s ,A N C A )㊁抗心磷脂抗体(a n t i c a r d i o l i p i n a n t i b o d i e s ,A C A )㊁胸苷激酶１(t h ym i d i n e k i n a s e １,T K １)等均阴性,肝㊁肾功能及血糖未见异常.颅脑M R I :双侧侧脑室旁白质㊁颞叶及内㊁外囊多发对称性斑片状及弧形异常信号,与侧脑室垂直,T １W I 呈稍低信号,T ２液体衰减反转恢复(f l u i da t t e n u a t e d i n v e r s i o nr e c o v e r y ,F L A I R )序列图像及T ２W I 呈稍高信号(图１A ㊁１B ),增强后未见明显强化.考虑遗传代谢性病变或多发性硬化可能?行N O T C H ３基因热点突变检测,提示为杂合致病性错义突变(第１６９位氨基酸残基由A r g 突变为C y s ).综合诊断:伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(c e r e b r a la u t o s o m a ld o m i n a n ta r t e r i o p a t h y w i t hs ubc o r t i c a l i n f a r c t sa nd le u k o e n c e p h a l o p a t h y ,C A D A S I L ).病例２,女,４７岁,为病例１胞妹,反复头晕１年余;既往体健.神经专科查体及实验室检查均未见明显异常.颅脑M R I :双侧侧脑室旁白质㊁颞叶㊁内囊㊁外囊见多发异常信号,T １W I 呈稍低信号,T ２W I 及T ２F L A I R 序列图像呈稍高信号(图２A ㊁２B ),DW I 未见异常信号;病变边界清晰,与侧脑室体部垂直,增强后未见明显强化.考虑双侧脑白质㊁颞叶㊁内囊㊁外囊区为对称性脱髓鞘病变?行N O T C H ３基因热点突变检测,结果同病例１.综合诊断:C A D A S I L .讨论㊀C A D A S I L 为成年发病的遗传性脑小血管病,以反复发作性脑卒中为主要临床表现,其致病基因为N O T C H ３.M R I对C A D A S I L 的敏感度与特异度较高,可显示其３个关键特征,即脑白质高信号㊁腔隙性梗死和脑微出血.检测N O T C H ３基因热点突变可作为诊断C A D A S I L 的金标准.本组病例１首先就诊,经追问家族病史发现病例２;２例C A D A S I L 均表现为双侧脑实质多发对称性异常信号,缺乏对双侧颞叶异常信号的充分认识以及不了解家族病史时,易误诊为多发性硬化(m u l t i pl e s c l e r o s i s ,M S ).鉴别要点:C A D A S I L 好发于中年人,M R I 示双侧大脑白质㊁颞叶异常信号,家族病史有利于诊断;M S 好发于青壮年,分为继发进展型或复发缓解型,M R I 示中枢神经系统多灶性白质损伤,典型征象为 直角脱髓鞘征 ,极少见双侧颞叶受累.M R I 对诊断C A D A S I L 具有重要临床价值,但最终确诊需依靠N O T C H ３基因热点突变检测.[第一作者]任永凤(１９７８ ),男,安徽亳州人,硕士,副主任医师.E Ｇm a i l :R e n y f ５５５０７＠１２６．c o m [收稿日期]２０１９Ｇ１２Ｇ０５㊀㊀[修回日期]２０２０Ｇ０６Ｇ１９U l t r a s o n i c d i a g n o s i s o f c o n g e n i t a lm i t r a l s t e n o s i s :C a s e r e po r t 超声诊断先天性二尖瓣狭窄１例任永凤(亳州市人民医院超声科,安徽亳州㊀２３６８００)㊀㊀[K e y w o r d s ]㊀h e a r t d e f e c t s ,c o n g e n i t a l ;m i t r a l v a l v e s t e n o s i s ;e c h o c a r d i o g r a p h y ㊀㊀[关键词]㊀心脏缺损,先天性;二尖瓣狭窄;超声心动描记术㊀㊀D O I :１０ １３９２９/j．i s s n １００３Ｇ３２８９ ２０２０ ０９ ０４６㊀㊀[中图分类号]㊀R ７２５ ４;R ５４０ ４５㊀[文献标识码]㊀B ㊀㊀[文章编号]㊀１００３Ｇ３２８９(２０２０)０９Ｇ１４２６Ｇ０１图１㊀先天性二尖瓣狭窄声像图㊀A．心尖四腔切面;B ．短轴切面㊀㊀患儿女,１０个月,因体检二尖瓣听诊区闻及３级舒张期杂音而就诊.查体:一般状况良好,发育尚可,无颈静脉怒张;双肺未见异常,心尖区可闻及３级舒张期隆隆样杂音,其余各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音;腹平软,双下肢无水肿.胸部X 线:心影增大,肺动脉段无抬高.心电图:窦性心律,左心房增大.超声心动图:二尖瓣瓣叶稍厚,交界处粘连,心尖四腔切面示舒张期二尖瓣呈 降落伞样 (图１A ),左心室短轴切面二尖瓣口呈 鱼嘴样 改变(图１B ),最大开口面积０ ５５c m２;脉冲多普勒示二尖瓣口血流速度增快,收缩期峰值血流速度(p e a ks y s t o l i cv e l o c i t y,P S V )３ ５m /s ,余瓣膜结构及开闭正常,房室间隔连续性好.超声诊断:先天性二尖瓣狭窄(m i t r a l s t e n o s i s ,M S ).患儿家属选择于外地接受手术治疗,术中所见证实超声诊断.讨论㊀先天性M S 主要由瓣膜结构发育异常所致,易合并心脏其他畸形.本例超声心动图多切面扫查未见房间隔缺损,由于患儿幼小,无其他疾病,故首先考虑先天性M S .罹患本病的幼儿在平静状态下可无任何症状,进食或活动后可出现疲乏或呼吸急促等表现;如合并肺动脉高压,可影响其生长发育,或出现反复肺部感染.如患儿M S 较重且症状明显,应及时纠正,首选经皮二尖瓣球囊扩张成形术,因其创伤小,能保留原有瓣膜结构和功能,且术后无需抗凝治疗.对狭窄较轻且无明显症状的患儿可暂不予手术治疗,但需定期复查持续观察.本例患儿M S 程度较重,但无明显临床症状,因发现及时,尚未引发肺动脉高压.超声心动图诊断M S 优势显著,无年龄限制,能全面评估心脏瓣膜结构及并发症,有助于临床制定治疗方案,避免病情延误.。
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常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死和白质脑病汪志云(天津市第一中心医院神经内科,天津300192)中图分类号:R743.9 文献标识码:A 文章编号:100622084(2006)1520923202 摘要:常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死和白质脑病(CADASI L)为成年起病的遗传性动脉病,与第19号染色体短臂N otch3基因突变有关,主要临床表现为反复发作的缺血性病变和进行性认知功能障碍,MRI显示白质异常信号以及病理学明确的小动脉病变是本病的基本特征。
关键词:CADASI L病;N otch3基因Cerebral Autosom al Dominant Arteriop athy w ith Subcortical I nfarcts and Leukoenceph alop athy WANG Zhi2yun.(Department o f Neurology,The First Central Hospital o f Tianjin,Tianjin300192,China) Abstract:Cerebral autos omal dominant arteriopathy with subcortical in farcts and leukoencephalopathy(CA2 DASI L)is an adult2onset hereditary arteriopathy,which is related to the mutations of the N otch3gene at the chro2 m os ome locus19p13.The primary clinical manifestation is recurrent attacks of ischemic pathological changes and progressing cognitive deficits.Abnormal white matter signals in MRI and definite small artery pathological changes are the principle character of CADASI L.K ey w ords:CADASI L disease;N otch3gene 常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死和白质脑病(cerebral autos omal dominant arteriopathy with subcortical in farctsand leukoencephalopathy,C ADASI L)为新确认的中青年遗传性动脉病,本病目前全球已经报道200多个家系,我国尚无家系病例报道。
1 背 景C ADASI L曾有多种名称,如遗传性多梗死痴呆、慢性家族性血管性脑病。
早期报道的C ADASI L多为散发病例,直至1977年S ourander等[1]报告5例患者,其中4例发生了渐进性痴呆,是存在家族遗传性的、非动脉硬化性、非淀粉样变性脑血管病。
1977～1994年,数宗报道描述了9个欧洲家系的一种染色体显性遗传疾病。
直至1993年T ournier2Lasserve等[2]对患有本病的两个法国家系进行详细检查和分析。
应用遗传连锁分析方法将此病的基因定位在第19号染色体短臂,其发生基因与N otch3基因突变有关,这一基因编码多个器官中的跨膜受体,但这一受体的功能和致病原因目前未明。
C ADASI L为第一个确认的血管性痴呆遗传性类型。
2 临床表现本病可发生于4～68岁,平均年龄45岁,发病年龄差异之大是由于是否把有先兆性偏头痛作为首发时间。
一般进程是30岁左右出现有先兆症状的偏头痛,40岁出现缺血性卒中,逐渐出现痴呆,病程10～30年。
平均死亡年龄为60～70岁。
先兆性偏头痛是最早的临床表现,20%～30%患者可出现,反复发作,每次持续时间为数小时(2～48h),发作前可有5～15min单侧或双侧视觉模糊或感觉异常等,一般不超过1h。
发作间期可无症状。
发作的频率可一生只发作1次或每月几次。
反复发作的脑梗死为最常见症状,可见于85%的患者,且多无高血压及其他血管性危险因素(如糖尿病、高脂血症等)。
发作年龄通常为40～50岁。
从一过性脑缺血发作(TI A)到完全性卒中几乎皆为皮层下类型。
病变部位在颞叶、顶叶、额叶白质以及内囊、外囊、基底节、丘脑等。
部分患者可表现为4种腔隙性脑梗死症状,如纯运动性卒中、共济失调性偏瘫、纯感觉性卒中、感觉运动性卒中。
同时,也可有小梗死的表现,如构音困难、共济失调、表达性言语困难、视野障碍等。
痴呆为第二常见症状,多在50～60岁出现。
表现为皮质下痴呆,以额叶症状和记忆障碍为主。
例如注意力下降、偏执、冷漠、认知功能障碍、记忆力下降伴假性球麻痹、步态困难、锥体束征阳性等。
20%患者有情绪障碍,多表现为严重抑郁或抑郁2躁狂,也可有自杀行为或自杀倾向。
其他:癫痫是该病少见的临床表现,6%～7%出现癫痫。
Malandrini等[3]报道了1个意大利家系并无C ADASI L典型表现,而以癫痫为主要表现。
Manabe等[4]发现,患者夜间血压无明显下降,这一发现是脑损害的原因还是脑损害造成的结果尚不明确,可能是由于中枢自主神经系统的纹状体、间脑、脑桥背盖以及它们之间的联系纤维受到损害所致。
Feuerhake 等[5]报道了1例脑活检确诊C ADASI L的50岁女性患者伴发颅内压增高的可逆性昏迷,可能由于血脑屏障功能的短暂。
失调所致的血管病变。
Finnila等[6]报道了1例C ADASI L 除了常见的临床表现外,还有肌病表现,活检免疫组化染色出现了红色粗糙肌纤维,进一步的超微结构检查显示其线粒体发生了畸变。
另外也有报道伴随耳聋、脑神经麻痹和脊髓疾患。
3 影像学检查患者的MRI可见白质脑病及白质、基底节多灶性小梗死。
病灶早期常见脑室周围区及半卵圆中心呈T2加权(T2WI)高信号,病灶为散在、斑片状,大小不一,渐进展融合成大片状,且多呈对称性分布。
随着病程的进展可影响到基底节和脑桥;T1加权像(T1WI)显示基底节区和白质的点状或结节状低信号。
病灶分布特点提示了半球深部白质和脑干髓内较深部位为本病易损性区域。
Chabriat等[7]研究发现,45%患者T2WI上存在脑干高信号,脑干不同部位发病率是:脑桥100%,中脑68%,延髓35%,可能是由于供应这些区域的穿动脉长度不同所致,而且脑干出现异常信号时可以无临床症状。
影像学表现与年龄有一定关系,即在30～40岁年龄段, 50%有MRI或CT异常,25%有临床症状;超过60岁,66%有MRI异常且伴有临床症状。
脑MRI在目前是该病较好的诊断工具。
C ADASI L患者白质超微结构改变的程度与临床严重程度相关,弥散张力成像(DTI)技术能检测白质超微结构改变。
Chabriat等[8]采用DTI技术,发现在T2WI高信号上,水的平均弥散度增加了60%,弥散双折射性却相应丧失;与T2WI正常白质的弥散改变方式相同,只是强度更低。
临床上严重运动障碍患者T2WI高信号区域的平均弥散度明显高于轻度障碍者,而且在T2高信号区域测得的弥散度与M MSE量表的得分相关。
弥散改变可能与神经元减少和髓鞘脱失有关。
因此, DTI技术是一种可监测C ADASI L疾病进展的新技术,具有发展潜力。
无症状C ADASI L患者做单光子发射型计算机体层显像(SPECT)发现脑血流灌注不足,其脑代谢率是正常的,Mellies 等[9]用SPECT发现:脑血流量减低部位与MRI的异常信号部位是一致的;认知障碍与基底节区的异常信号和低灌注量相关;有痴呆表现的患者存在额叶、颞叶及基底节区的低灌流现象,还可见氧消耗率减低。
C ADASI L患者不适宜行脑血管造影,易发生并发症,其发生机制可能是N otch3基因突变导致血管超微结构功能改变,加之造影剂的毒性反应诱发。
4 脑脊液(CSF)检查C ADASI L患者进行腰穿,CSF的蛋白水平轻度升高,而细胞计数正常,Dichgans等[10]提出小血管超微结构的损伤,血脑屏障破坏,导致CSF蛋白水平升高。
脑脊液检查简单易行,将有助于在临床工作中尽早发现无症状的C ADAS I L患者。
5 病理学皮肤组织活检被认为是C ADASI L诊断方法的首选。
早期对C ADASI L患者的皮肤和肌肉进行活检研究发现, C ADASI L根本性的血管病变特征是其平滑肌细胞的退行性变,在电子显微镜下表现为平滑肌细胞基底层的嗜锇颗粒(G ranular osm iophilic,G OM)沉积。
因此,应用电子显微镜检查皮肤标本成为一种诊断方法。
但是De2Freitas等[11]报道了1例经脑病理活检确诊为C ADASI L的患者其皮肤活检是正常的。
因此,外周活检的可靠性将是今后研究的重点。
神经病理研究认为,白质出现广泛脱髓鞘和梗死是其病理特点。
C ADASI L出现的白质病变、白质海绵状疏松与长期高血压造成的皮质缺血性改变类似,尸体和脑组织活检发现脑组织小动脉壁的向心性增厚,内膜下纤维增生和透明样变性,小动脉中层明显增厚存在特征性的G OM沉积。
6 分子生物学检查T ournier2Lasserve首先利用遗传连锁分析方法将C ADASI L 基因定位于19号染色体。
同年,Sabdadini对1个意大利家系的研究确定本病基因位于19p13.22p13.1上的N otch3基因。
目前的筛选方法是局限性检测N otch3基因的外显子3,4,11, 18,因为这4个外显子是突变的多发点,但是其假阴性率高达20%。
De2Freitas等[11]报道了1例经脑病理活检确诊为C ADASI L的患者,其N otch3基因没有外显子3,4的变化。
检测N otch3的部分外显子是目前常用的方法,但其可靠性不高,需要进一步研究。
Anne等[12]对38例C ADASI L患者进行了回顾性免疫组化染色检查,其中,22例通过检测其N otch3基因的全部外显子而确诊为C ADASI L,其中的21例皮肤组织免疫组化染色检查结果为阳性;而另外16例被排除了C ADASI L患者的免疫组化染色检查则全为阴性。
他们还对42例临床认为可能是C ADASI L的患者进行了预测性的检查,结果有7例皮肤组织免疫组化染色为阳性,而同时做N otch3基因3,4,11,18外显子检查显示只有4例发生了致病性的变化。
这说明皮肤组织免疫组化染色比局限性的DNA测序具有更高的敏感性。
Ferrer等[13]对C ADASI L患者脑中半卡巴氮敏感的胺氧化物(SS AO)的表达进行了检测。