质子泵抑制剂

1作用机制

胃酸分泌分别受胃壁细胞上乙酰胆碱、胃泌素及组胺3个受体的调节，它们互相影响，最终都通过H+／K+-ATP酶(质子泵，proton pump)释放H+和cl一才能形成胃酸。PPI正是抑制了胃酸分泌的最后步骤，所以比别的抑酸药作用都强。对于较常用的PPI来说，这种结合是不可逆的，质子泵一直被抑制，直到新的H十／K+一ATP酶合成后才能恢复分泌胃酸作用。因此，尽管PPI的血浆半衰期短，其药效作用时间却较长。

兰索拉唑因在毗啶环4位侧链导入氟(F3，)，有三氟乙氧基取代基（-OCH2CF3），其生物利用度较奥美拉唑提高30％，可作用于H+／K+一ATP酶的3个部位。

代表药物：奥美拉唑（1987年，瑞典），兰索拉唑（1992，法国），泮托拉唑（1994，德国），和雷贝拉唑（1998，日本）。

药代动力学特点：

吸收：小肠中吸收，存在肝首过消除效应。PPI不耐酸肠溶包衣

分布：与血浆蛋白结合率均在95%以上。

动物研究中发现，静脉注射奥美拉唑后分布浓度最高器官：肝、肾、十二指肠、胃和甲状腺。奥美拉唑难以透过血脑屏障。所有PPI均可通过胎盘。奥美和泮托拉唑在乳汁中分布较低，慎用于妊娠和哺乳期妇女。

代谢：肝内细胞色素P450酶

区别：泮托拉唑：与肝脏细胞色素P450的亲和力较低，因而与通过此酶代谢的其他药物相互影响较奥美拉唑及兰索拉唑少。

雷贝拉唑：代谢主要经非酶途径（自动还原为硫醚化合物），对细胞色素P450依赖程度均较低。

埃索美拉唑是单一的S型奥美拉唑，对CYP2C19的依赖性下降，而经CYP3A4途径代谢增加。肝脏首过效应较低

肝功能损害病人的清除半衰期增加，需要减少剂量或慎用。

排泄：主要以代谢物形式经尿排泄，其余随粪便排泄。

肾功能不全无须调整剂量。

服药时间：宜在晨起餐前半小时为佳。此时壁细胞处于兴奋期，产生大量

“活性泵”，故服用PPI抑酸作用最强。早晨食物摄入所产生的对质子泵的激活，也正与早晨餐前服用PPI的吸收峰相吻合，能发挥最大的抑酸作用。早晨用药作用强于晚上用药，一定程度上增加剂量的效果弱于增加给药频度。奥美拉唑晨起服用，胃内p H＞3的状态约能维持14小时，夜间服用，仅能维持9小时。

2 不良反应

1.1 消化系统不良反应表现为胃肠道反应和肝损害，其中胃肠道反应为PPI最常见的不良反应，主要表现有腹痛、腹泻、便秘、腹胀等，发生率为1%～4%。有研究认为兰索拉唑和泮托拉唑同时与质子泵的半胱氨酸残基结合，这样也抑制了结肠的质子泵，影响结肠液的分泌和结肠pH值，进而影响了胆盐的溶解性，导致腹泻。

肝损害表现为，服用PPI后可致血清转氨酶等一过性升高，停药后可恢复正常。因PPI主要通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢，肝功能障碍者及高龄者须慎用。肾功能损害者无须调整剂量。

1.2 过敏反应常见的过敏反应是皮疹、红斑、及全身瘙痒，少数可见荨麻疹、疱疹、皮肤过敏性水肿及中毒性表皮坏死溶解症，症状出现时及时停药。过敏性休克的报道

1.3 血液系统不良反应表现为全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血。

1.4 神经内分泌系统不良反应中枢神经系统ADR主要表现为头痛、耳鸣、头晕、嗜睡等症状，严重者会引起共济失调、精神异常和

意识障碍。此外，PPI可致男性乳腺增生和阳痿及致女性乳房增大和月经紊乱的内分泌系统不良反应。

1.5 视力损害近年来国内屡有患者在服用奥美拉唑、雷贝拉唑后引起视物模糊不清、视力下降的报道，临床应注意观察。

1.6 长期使用导致的不良反应

（1）肌痛、肌无力、肌炎等横纹肌溶解反应

（2）患者长期使用PPI，尤其是高剂量使用，较那些未使用的患者发生髋骨骨折的风险明显增加，且用药时间越长风险越高。这可能与胃酸抑制导致钙吸收减少有关，建议为那些有髋骨骨折风险的患者处方最低有效剂量的PPI，并向老年患者强调摄取足量钙的重要性。（3）引起维生素B12的缺乏，很可能引起神经系统的病变。

（4）长期服用PPI后，尤其是奥美拉唑可引起间质性肾炎, 主要体现在血肌酐升高、腰痛、夜尿增多或少尿、血尿、蛋白尿等肾功能异常。对多数患者而言, 一般采取停用药物治疗，4～8周后可恢复肾功能, 也有医生建议采用糖皮质激素快速恢复肾功能。

说明书特点：

1 兰索拉唑注射液说明书明确指出用药疗程不超过一周

2 奥美拉唑可以预防或治疗非甾体类抗炎药引起的消化性疾病；对孕妇或胎儿/新生儿的健康无影响。注射用奥美拉唑预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者预防胃酸反流所致的吸入性

肺炎。

用药疗程：

对于根除HP治疗，疗程一般为1～2周

十二指肠溃疡的疗程通常为2～4周，一般不超过6周（4-6周）

胃溃疡、反流性食管炎的疗程通常为4～8周（6-8周）

药物相互作用机制：

①由于该类药物抑制胃酸分泌，因而影响药物的吸收，尤其对治疗

窗窄的药物影响明显，极易导致严重副作用。

②由于此类药物主要经过肝药酶CYP450代谢，因而能影响由此类肝

药酶代谢的药物在体内的代谢。当与这些药物联用时，要注意调整剂量或加强药物监测。

弱酸性药物，如阿司匹林、呋塞米等的离子化程度降低，溶解度提高，进而增进其吸收；

对弱碱性药物，如酮康唑、吲哚美辛及氨苄西林等则可使吸收下降。

铁剂、铋盐、钙盐及维生素B等的吸收也受其影响而减少。

泮托拉唑钠与维生素B6在临床应用广泛,建议临床避免连续使用,如需联用,可于2种药物之间输入少量生理盐水,以避免发生反应,

由于PPI对胃酸的影响，可使某些缓、控释制剂在体内的药动学特性发生改变。

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例如，PPI会延迟安定及苯妥英钠的代谢，兰索拉唑使茶碱的清除率上升等。

他汀类药物也是通过此酶代谢，联用导致他汀类血药浓度大大增加，发生严重反应横纹肌溶解。

克拉霉素联合应用治疗HP感染的方案中，克拉霉素抑制CYP3A4酶，导致奥美拉唑和兰索拉唑血药浓度异常升高，宜选择它们以外的PPI药物。

氯吡格雷是前体药物, 只有通过CYP450同工酶的代谢形成药理活性产物。当PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用，增加心肌梗死再发率。

经研究，泮托拉唑与CYP450酶系亲和力较弱，相互作用也较少。而雷贝拉唑由于存在非酶代谢途径，受其他药物影响较小，在影响其他药物代谢方面则大大改善。

PPI与甲氨蝶呤联用可导致严重肌痛，因为可减慢后者的肾清除。

美国FDA提示，常用髓袢利尿药和噻嗪类利尿药单独或与其他抗高血压药物联合使用可导致低镁血症，而PPI会加速这一反应的发生。

服用PPI后，摄入乙醇能使且胃液内乙醛浓度大大提高，而乙醛浓度与需氧菌计数呈正相关，有引发局部致癌性的危险因素。