应用过程分析技术(PAT)去优化生物制药生产效率
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流动相 排出和回收
13
过程分析技术是QbD的一部份
水 10X缓冲液
反馈工能箱
1X缓冲液 或低压柱
泵A 泵B
流量
CD
混合器
流量
US FDA Initiatives: cGMP for the 21st Century 美国FDA举措: 21 世纪制药工艺改善
QbD approach was incorporated as part of the CMC review process in 2004 质量设计应该是化学, 生产和控制的一部分
2.纯度受到影响(purity) 3.过程不好有可能出现返工
(unacceptable process)
时间/体积
谱带增宽 (band broadening 谱带交叉污染 (overlap) 产量和/或质量损失 (recovery)
www.rjbio.net
76
75-李国荣PPT.indd 76
此文件来自2013（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载
How to eliminate the resulting bottlenecks? 怎样减少瓶颈的 产 生 ？
How to increase productivity and efficiency of downstream operations? 怎样提高生产率和下游运行效率？
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems 6 Sigma去理解生物药下游纯化/生产问题
75
2013/5/7 11:12:02
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems
AB
6 Sigma去解释生物药下游纯化/生产问题
CD
a widely used strategy and set of manufacturing science tools designed to optimize processes, and hence product quality, by eliminating, or eliminating the opportunity for wastes caused by variation and defects.
www.rjbio.net
AB CD
Outlines 内容
1
6 Sigma 去理解生物药下游纯化/生产问题
2
US FDA Initiatives: cGMP for the 21st Century 美国FDA举措: 21 世纪制药工艺改善
3
过程分析技术是QbD的一部份
4
过程分析技术对生产成本的幚助
Vogel International Pharmaceutical
Engineering Forum弗戈制药工程国际论坛
2013年5月w1w2w曰.rjbio.net
1
李国荣博士个人简介
1985, 美国夏威夷大学化学系博士
30年生物药层析工艺经验, 曾跟许多美国著名生物制药公司如 Amgen, Chiron, and Immunex 共同研究纯化生物药 美国层析产业筹备咨询委员会顾问, 2010和2011 11/2011 苏州工业园区“领军人才” 05/2012 苏州科技学院, 化学与生物工程敎授 在线pH梯度去分离蛋白药的开发与应用, 美国专利 12/2011
你不能改善你不能测量的
要在正确的时间和地点，用正确途径去测量正确的变化
Source: Six Sigma Academy Inc. 7
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems 6 Sigma去解释生物药下游纯化/生产问题
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems 6 Sigma去理解生物药下游纯化/生产问题
This traditional process yields 2000L of process-ready buffer after two preparations of 1000L. The process is time-consuming and reproducibility is poor.传统过程生产2000L的缓冲液需要准备两个1000L溶液。这个过程非常 费时，且重现性差。
2个生物泵中国专利, 05/2012 3个过程分析技术对生物药生产幚助,中国专利,02/2013 12/2010 年美国Parenteral药物协会讲授“以过程分析技术提高生产效 率”研讨会 基于PAT的缓冲液配制系统在下游生物处理工程的应用<药业技术增刊> 2010年 02/2013, 发表文章”最新疫苗纯化技术评介”, Vaccine Vaccine, 疫苗通报评论家, 01/2013 Bioinform Vaccine, Associate Editor,疫苗通报副主编 02/2013
5
二十一世纪最新过程分析技术优化生物 药生产:在线pH梯度
www.rjbio.net
Biblioteka Baidu
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems 6 Sigma去理解生物药下游纯化/生产问题
Enterprise success is proportional to customer satisfaction 事业的成功与客户的满意度是成正比的 Customer Satisfaction = Function {Price, Quality, Delivery}
High protein expression titers from mg/L to g/L 高蛋白表达从毫克级到克级/L
Capacity shortages in downstream processing equipment 下游过程设备的储容量不足
Lack of storage space for large buffer tanks 缺少大缓冲溶液罐的储存空间
Added Blending Variability = +/- 3% to 5%
Flow
Mobile Phase B Innate +/- 2 to 5% variation
Flow
Sensor
Outlet
US FDA Initiatives: cGMP for the 21st Century 美国FDA举措: 21 世纪制药工艺改善
李国荣 应用过程分析技术 (PAT) 去优化生物制药生产效率
Applying Process Analytical Technology (PAT) to Optimize Biopharmaceutical Production Efficiency
应用过程分析技术(PAT)去优化生物制药生产效率 点击此处添加幻灯主
Focus on improving and controlling process by minimizing variability of key factors guarantees highest yields and excellent product quality.通过减少关键因素集中改善和控制过程来 保证最高生产率和最佳生产质量。
2X
Purified Water
Weigh Out
Salt
Cleaning (CIP)
Operator
Operator Operator
1000L Preparation
Vessel
Cleaning (CIP)
QC Samples:
1. Conductivity
Pump
2. Bioburden
2000L Storage Vessel
客户的满意=功能{价格，质量， 交货期} Price, Quality and Delivery controlled by Process Capability
价格，质量和交货期由过程能力控制 Process Capability is greatly limited by Variation
Gradient or Isocratic Mixing
梯度或等度混合
Mobile Phase Delivery
流动相传输
Sample Separation 色谱柱分离
Fraction Collection Analysis & Re-pooling 分馏收集 分析和回收
Mobile Phase Removal & Recovery
Michael Li, Ph.D. 李国荣 博士 Adjunct Professor 兼职教授 Suzhou University of Science and
Technology, School of Chemistry and biotechnology,苏州科技学院, 化学与生物工程
过程能力极大受限于变化性 Process Variation increases Costs, Defects and Cycle Time
过程变化性增加成本，瑕疵和产品循环时间 Variation Elimination requires application of the Right Knowledge
采用一个广泛使用的策略和一组生产科学工具，通过消除或减少由变化 和缺陷引起的废弃物，来设计优化过程和产品质量。
‘You can’t improve what you don’t measure’
‘Measure the right things, the right way, at the right place and time’
消除变化性需要应用正确的知识 Six Sigma approach identifies and applies this Right Knowledge
六西格玛方法识别和应用了这种正确的知识
4
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems 6 Sigma去理解生物药下游纯化/生产问题
cGMP PROCESS
8
Fixed Bed Column
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems 6 Sigma去理解生物药下游纯化/生产问题
Pressure
Innate +/- 2 to 5% variation Mobile Phase A
2013/5/7 11:12:06
US FDA Initiatives: cGMP for the 21st Century 美国FDA举措: 21 世纪制药工艺改善
Mobile Phase Preparation and Storage 流动相准备
Crude sample Introduction 上样
Large scale manufacturing- difficulty of preparing 10,000 L batches of process solutions in large tanks 大规模生产中准备10,000 升缓冲液在储容罐的困难
Variability of process solutions (feedstock, human errors, blending) leads to reduced product yield and recovery from the crude. 过程溶液的可变性（原料，人员出错，混合）导致产量和原料回收率 的减少
‘Process Improvement’ Approach
The ‘Hidden Factory’ Eliminated
Process
Yes OK?
$
No
New Belie
Failure Cost
Rework Scrap
Quality Improvement
6
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下游纯化/生产问题
不稳定不可 行的工艺
稳定可行的 工艺
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US FDA Initiatives: cGMP for the 21st Century 美国FDA举措: 21 世纪制药工艺改善
现行的工艺过程情况： 重复, 产品回收和纯度差
存在问题 1.产品可能交叉污染(overlap)
13
过程分析技术是QbD的一部份
水 10X缓冲液
反馈工能箱
1X缓冲液 或低压柱
泵A 泵B
流量
CD
混合器
流量
US FDA Initiatives: cGMP for the 21st Century 美国FDA举措: 21 世纪制药工艺改善
QbD approach was incorporated as part of the CMC review process in 2004 质量设计应该是化学, 生产和控制的一部分
2.纯度受到影响(purity) 3.过程不好有可能出现返工
(unacceptable process)
时间/体积
谱带增宽 (band broadening 谱带交叉污染 (overlap) 产量和/或质量损失 (recovery)
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How to eliminate the resulting bottlenecks? 怎样减少瓶颈的 产 生 ？
How to increase productivity and efficiency of downstream operations? 怎样提高生产率和下游运行效率？
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems 6 Sigma去理解生物药下游纯化/生产问题
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2013/5/7 11:12:02
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems
AB
6 Sigma去解释生物药下游纯化/生产问题
CD
a widely used strategy and set of manufacturing science tools designed to optimize processes, and hence product quality, by eliminating, or eliminating the opportunity for wastes caused by variation and defects.
www.rjbio.net
AB CD
Outlines 内容
1
6 Sigma 去理解生物药下游纯化/生产问题
2
US FDA Initiatives: cGMP for the 21st Century 美国FDA举措: 21 世纪制药工艺改善
3
过程分析技术是QbD的一部份
4
过程分析技术对生产成本的幚助
Vogel International Pharmaceutical
Engineering Forum弗戈制药工程国际论坛
2013年5月w1w2w曰.rjbio.net
1
李国荣博士个人简介
1985, 美国夏威夷大学化学系博士
30年生物药层析工艺经验, 曾跟许多美国著名生物制药公司如 Amgen, Chiron, and Immunex 共同研究纯化生物药 美国层析产业筹备咨询委员会顾问, 2010和2011 11/2011 苏州工业园区“领军人才” 05/2012 苏州科技学院, 化学与生物工程敎授 在线pH梯度去分离蛋白药的开发与应用, 美国专利 12/2011
你不能改善你不能测量的
要在正确的时间和地点，用正确途径去测量正确的变化
Source: Six Sigma Academy Inc. 7
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems 6 Sigma去解释生物药下游纯化/生产问题
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems 6 Sigma去理解生物药下游纯化/生产问题
This traditional process yields 2000L of process-ready buffer after two preparations of 1000L. The process is time-consuming and reproducibility is poor.传统过程生产2000L的缓冲液需要准备两个1000L溶液。这个过程非常 费时，且重现性差。
2个生物泵中国专利, 05/2012 3个过程分析技术对生物药生产幚助,中国专利,02/2013 12/2010 年美国Parenteral药物协会讲授“以过程分析技术提高生产效 率”研讨会 基于PAT的缓冲液配制系统在下游生物处理工程的应用<药业技术增刊> 2010年 02/2013, 发表文章”最新疫苗纯化技术评介”, Vaccine Vaccine, 疫苗通报评论家, 01/2013 Bioinform Vaccine, Associate Editor,疫苗通报副主编 02/2013
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二十一世纪最新过程分析技术优化生物 药生产:在线pH梯度
www.rjbio.net
Biblioteka Baidu
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems 6 Sigma去理解生物药下游纯化/生产问题
Enterprise success is proportional to customer satisfaction 事业的成功与客户的满意度是成正比的 Customer Satisfaction = Function {Price, Quality, Delivery}
High protein expression titers from mg/L to g/L 高蛋白表达从毫克级到克级/L
Capacity shortages in downstream processing equipment 下游过程设备的储容量不足
Lack of storage space for large buffer tanks 缺少大缓冲溶液罐的储存空间
Added Blending Variability = +/- 3% to 5%
Flow
Mobile Phase B Innate +/- 2 to 5% variation
Flow
Sensor
Outlet
US FDA Initiatives: cGMP for the 21st Century 美国FDA举措: 21 世纪制药工艺改善
李国荣 应用过程分析技术 (PAT) 去优化生物制药生产效率
Applying Process Analytical Technology (PAT) to Optimize Biopharmaceutical Production Efficiency
应用过程分析技术(PAT)去优化生物制药生产效率 点击此处添加幻灯主
Focus on improving and controlling process by minimizing variability of key factors guarantees highest yields and excellent product quality.通过减少关键因素集中改善和控制过程来 保证最高生产率和最佳生产质量。
2X
Purified Water
Weigh Out
Salt
Cleaning (CIP)
Operator
Operator Operator
1000L Preparation
Vessel
Cleaning (CIP)
QC Samples:
1. Conductivity
Pump
2. Bioburden
2000L Storage Vessel
客户的满意=功能{价格，质量， 交货期} Price, Quality and Delivery controlled by Process Capability
价格，质量和交货期由过程能力控制 Process Capability is greatly limited by Variation
Gradient or Isocratic Mixing
梯度或等度混合
Mobile Phase Delivery
流动相传输
Sample Separation 色谱柱分离
Fraction Collection Analysis & Re-pooling 分馏收集 分析和回收
Mobile Phase Removal & Recovery
Michael Li, Ph.D. 李国荣 博士 Adjunct Professor 兼职教授 Suzhou University of Science and
Technology, School of Chemistry and biotechnology,苏州科技学院, 化学与生物工程
过程能力极大受限于变化性 Process Variation increases Costs, Defects and Cycle Time
过程变化性增加成本，瑕疵和产品循环时间 Variation Elimination requires application of the Right Knowledge
采用一个广泛使用的策略和一组生产科学工具，通过消除或减少由变化 和缺陷引起的废弃物，来设计优化过程和产品质量。
‘You can’t improve what you don’t measure’
‘Measure the right things, the right way, at the right place and time’
消除变化性需要应用正确的知识 Six Sigma approach identifies and applies this Right Knowledge
六西格玛方法识别和应用了这种正确的知识
4
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems 6 Sigma去理解生物药下游纯化/生产问题
cGMP PROCESS
8
Fixed Bed Column
Six Sigma to Recognize Downstream Bio-processing Problems 6 Sigma去理解生物药下游纯化/生产问题
Pressure
Innate +/- 2 to 5% variation Mobile Phase A
2013/5/7 11:12:06
US FDA Initiatives: cGMP for the 21st Century 美国FDA举措: 21 世纪制药工艺改善
Mobile Phase Preparation and Storage 流动相准备
Crude sample Introduction 上样
Large scale manufacturing- difficulty of preparing 10,000 L batches of process solutions in large tanks 大规模生产中准备10,000 升缓冲液在储容罐的困难
Variability of process solutions (feedstock, human errors, blending) leads to reduced product yield and recovery from the crude. 过程溶液的可变性（原料，人员出错，混合）导致产量和原料回收率 的减少
‘Process Improvement’ Approach
The ‘Hidden Factory’ Eliminated
Process
Yes OK?
$
No
New Belie
Failure Cost
Rework Scrap
Quality Improvement
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75-李国荣PPT.indd 75
此文件来自2013（第五届）弗戈制药工程国际论坛，严禁转载
下游纯化/生产问题
不稳定不可 行的工艺
稳定可行的 工艺
www.rjbio.net
US FDA Initiatives: cGMP for the 21st Century 美国FDA举措: 21 世纪制药工艺改善
现行的工艺过程情况： 重复, 产品回收和纯度差
存在问题 1.产品可能交叉污染(overlap)