儿童肾母细胞瘤诊断治疗建议解读

儿童肾母细胞瘤诊断治疗建议
ＣＣＣＧ －ＷＴ －２０１６
作者：汤静燕，血液/肿瘤科主任 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 发表期刊：中华儿科杂志 ２０１７ 年 ２ 月第 ５５ 卷第 ２ 期
肾母细胞瘤
肾母细胞瘤
肾母细胞瘤 (nephroblastoma)又称威尔姆斯瘤 (Wilms’tumor，简称 WT)，是婴幼儿最常见 的恶性 实体瘤之一 ，发病高峰为 3岁 。它也是应用现代综 合治疗技术 (化疗、手术 、放疗等 )最早且疗效最好 的恶性实体瘤之一 ，生存率已从 三十年代 的 30％飞 跃到如今 85％ 以上 。目前在我国尚少有可靠的大组随访 资料报道 ，在不合理治疗下复发率仍较高
介绍几个组织
• NWTSG • 美国肾母细胞瘤研究组National Wilms’Tumor Study
Group，成立于1969年 • SIOP • 欧洲国际儿童肿瘤学会International Society of
PediatricOncology • CCCG • 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会Chinese Child Cancer
双侧肾母细胞瘤
：尽可能多地保留一侧肾脏的正常肾组织，
1术前评估符合以下 ２ 个条件时一侧肿瘤 切除，一侧行部分肾切除：①一侧肿瘤侵犯 整个肾脏已 无可以保留的肾实质；②对侧肾脏有足够的肾实质，侵犯 部分小于整个肾脏的 １ ／３，未侵犯肾脏血管和肾盂， 肿瘤边界清楚。 • 2术前评估一侧肿瘤基本侵犯整个肾脏已无可保留的肾实 质，对 侧不符合肾部分切除指征，则一侧肿瘤切除，一 侧行肿瘤活检术，肿瘤边缘钛夹标记。 • 3双侧肾脏均大部分肿瘤侵犯，则双侧肿瘤活检，化疗后 评估肿瘤体积缩小的情况行双侧肾部分切除术或一侧肾切 除
• 修改点4：术前化疗根据不同病理类型选择方案。
CCCG-WT-2016提出的治疗规范
• 治疗前分期及常规检查：
• 常规分期检查：（１） 术前胸部 ＣＴ 平扫、腹 部增强 ＣＴ 或磁共振成像（ ＭＲＩ，有肾功能 不全时禁用增强剂）。 （２） 术后 Ｂ 超，如发 现有残留可能，复查腹部 ＣＴ，以便随访。
病理病因（多因素共同作用）
• 3合并畸形：美国肾母细胞瘤协作组（NWTS）研 究表明肾母细胞 瘤患儿1.1%有虹膜缺如，远高于 正常人群发生率（0.2%）,常同时合并泌尿生殖系 畸形（隐睾症、尿道下裂及肾融合或异位）、外 耳畸形、 智力迟钝、头面部畸形、腹股沟或脐疝 （WAGR综合征）。 2.9%有单侧肢体肥大 （Beckwith-Wiedemann综合征）,常合并有胚胎 癌、肾上 腺皮质癌、肝母细胞瘤应随访监测腹部 超声，直到5-6岁。此外， 肾母细胞瘤患儿可合 并身体其他部位的恶性肿瘤（肉瘤、腺癌及白 血 病）。
CCCG-WT-2016的修正
• 2016年前国内WT的诊治多以美国肾母细胞瘤协 作组（ ＮＷＴＳ）－５ 方案为基础。
• 本次CCCG对诊治的３６１ 例病例进行回顾性总 结，并根据临床总结和国际报告进行本期方案修 改。
• 修改点1：对Ⅱ期ＦＨ 型由 ＥＥ－４Ａ 改为 Ｄ Ｄ４Ａ 方案），由于放疗远期不良反应明确， 因 此仍不建议瘤存在。包含任何腹腔淋 巴结。 肿瘤穿透腹膜表面。 血管或输尿管切缘有瘤栓，横切 或逐个切除。术前或化疗前有手术楔形活检。 术前或术中肿瘤 破裂（不管其他分期）。
Ⅳ期 Ⅴ期
血行转移（肺、肝、骨骼、脑等），腹部或盆腔以外的淋巴结 基本同左 转移。
双侧肾脏肿瘤。在活检之前应该对每侧根据以上标准分期。 双侧肾脏肿瘤。
SIOP (术前化疗后)
Ⅰ期 均限于 肾
肿瘤局限于肾包膜内，肾包膜未受侵犯，完整手术切除，切除 边缘无肿瘤残留依据。肾窦血管未受累或未做活检（细针穿刺 除外），切除前或切除中无包膜破裂。
肿瘤局限于肾，肾包膜、假包膜可能有肿瘤浸润，但未浸润包 膜外层，切除边缘无肿瘤残留依据。肿瘤可能突入肾盂系统， 甚至进入输尿管，但无壁浸润。肾窦血管未受累，肾内血管可 能受累。
肾母细胞瘤活检的原则
• 用于术前评估：肿瘤无法安全完全切除、 需要术前化疗的病例；
• 根据各医院实际情况进行开腹或切割针穿 刺活检， 保证获得足够肿瘤组织满足病理 诊断要求。
转移病灶的手术处理
• 有广泛远处转移者需先接受化疗，化疗至 少 ６ 周（２ 个疗程），当仅残留≤ ２ 个可 切除病灶时可考虑择期手术切除。
Ⅲ期 侵犯腹 腔,切缘有浸 润
局限于腹部的非血行转移性肿瘤，有术后肿瘤残留依据，可 以是以下任何一种情况：1、 腹部或盆腔的淋巴结侵犯（肾门 、主动脉旁）。2、 肿瘤穿透腹膜表面。3、 腹膜种植。4、 术后镜下发现切除边缘肿瘤存在。5、 因肿瘤浸润重要组织未 能完全切除。6、 超出侧后腹膜的术前、术中破溃。
．以下情况考虑先化疗
• 存在肝静脉水平以上的下腔静脉瘤栓；
• 肿瘤侵犯临近组织，切除肿瘤的同时需要切除相 应器官（ 如脾、胰、结肠等），不提倡过度切除 临近脏器的手术方式；
• 外科医生评估结论为肿瘤切除可能导致严重并发 症或病死率、肿瘤可能在手术中播散或肿瘤不可 能完全切除；
• 存在远处转移如肺部转移等时，一般考虑先化疗； • Ⅴ期病例。
• 病理组织学上有未分化小细胞集团、上皮样构造和间质成 分等三个要素。肾胚组织为本肿瘤的基本成分，没有胚芽 组织不能诊断。
• 如果胚芽组织占肿瘤的60%以上则称为
（低分化
型）；如果保持原胚芽结构，称为
；若为异型性类
似胚胎性肉瘤，称
；胚芽 组织向上皮组织
分化者称为
。又根据分化高 低而分为
；胚芽组织向间叶组织分 化为间叶型又称
病理分型
大体标本
• •肾母细胞瘤多表现为单个实性肿物，体积 常较大，边界清楚，可有假包膜形成。少 数病例为双侧和多灶性。
• •肿瘤质软，切面鱼肉状，灰白或灰红色， 可有灶状出血、坏死或囊性变，有的可见 少量骨或软骨。
肾母的分期
NWTSG-5 （术后化疗前）
表1 NWTSG与SIOP的分期标准：
病理病因（多因素共同作用）
1肾母细胞瘤是后肾胚基未能分化为肾小管和肾小球并呈不正常的增殖， 发展为肾母细胞瘤。Wilms瘤分为遗传型和非遗传型两类。若属于遗传 形式，则肿瘤发生得更早，更易为双 侧性及多中心形式发生。所有双侧 性肾母细胞瘤及15%〜20%的单侧病变与遗传有关。此遗 传因素并不重 要，仅1%-2%的患者有家族史。 2目前已肯定WT1和WT2基因的突变和肾母的发生相关，或可解释为抑 癌基因丢失。 ・在11条染色体上可分辨出3个独立位点:WT1, WT2和WT3 -WT1现在只存在与肾脏、生殖腺、心脏。编码一种对正常肾脏组织和生 殖腺形成的基因调节有重要意义的锌指蛋白转录因子，对于输尿管芽的 不过度生长和肾脏的形成必不可少。此基因的靶向突变导致肾脏和生殖 腺的发育不全。 -WT2基因与贝-威综合征有相关性。 -WT3的意义不清，可能伴发双侧肾母细胞瘤。
CCCG-WT-2016的修正
• 修改点2：肾母细胞瘤Ⅲ、Ⅳ期 ＦＨ 型 ６ 周治疗反应不 佳时预后较差，因此本方案 ６ 周化疗反应不佳时需升级 治疗，由 ＤＤ４Ａ 升级至包括环磷酰胺和ＶＰ－１６ 的 Ｍ 方案。
• 修改点3：我国双侧肾母细胞瘤预后差，应尽量进行保留 肾单位手术，化疗方案强度增加 以保证足够的肿瘤消退 便于外科进行保留肾单位手术。 根据治疗反应选择化疗， 包括 ＶＡＤ、ＤＤ４Ａ、Ｍ 方案
Ⅱ期 超出肾 能完整切除
肿瘤超出肾脏范围，但能完整切除，切除边缘无肿瘤残存依据 。肿瘤有局部扩散，如穿透包膜,或侵犯肾窦，或超出肾门的 肾血管内。活检（细针穿刺除外）局限于侧后腹膜的术前、术 中破溃（现COG将它并入第III期）。
肿瘤超出肾脏范围，穿透肾包膜和（或）纤维假包膜达到肾周 脂肪，但能完整切除，切除边缘无肿瘤残存依据。侵犯肾窦和 （或）肾实质外的血管和淋巴管，或临近器官、静脉腔，但能 完整切除。
单侧肾母细胞瘤手术切除的原则
• 推荐经腹部横切口，切口必须足够大 • 在安全的前提下首先处理肾蒂动、静脉，
减少肿瘤细胞血源性播散转移的机会。 • 仔细探查肾静脉以及下腔静脉内有无肿瘤
瘤栓的存在 • 必须仔细探查淋巴结的情况，肿大的淋巴
结以及可疑淋巴结均切除病理检查。 • 同侧肾上腺与肿瘤不相连可以保留，如果
Group
肾母的分型
• 分型（1）：WT是起源于原始后肾胚基的恶性混合瘤，主要含有胚基、 间质和上皮三种主要成分，按照以上三种组织成分所占比例不同可以 分为4种类型，包括胚基型、间质型、上皮型和混合型。
• 国际儿童肿瘤协会（SIOP）根据组织学特征分为三组： • 低危组(良好型)：包括（1）囊性、部分分化型；纤维样结构型；（2）高分化上皮
与来源于肾上极肿瘤相连则切除。
单侧肾母细胞瘤手术切除的原则
• 肿瘤与临近器官（ 包括脾脏结肠胰腺） 相 连，手术医生评估能够通过临近器官少许 切除而达到肿瘤的完整切除则可以进行， 反之仅进行活检明确诊断后先 化疗后再作 根治手术。 输尿管分离至尽可能低的部位 予以切除。
• 肿瘤床边缘以及可能残留的肿瘤需要钛夹 标记。
单侧肾母细胞瘤手术切除的原则
• 手术过程中强调无瘤观念，探查由远而近， 动作要轻柔，避免将肿瘤细胞带至其他部 位以及肿瘤播散。 对术中发生肿瘤溃破应 用纱布覆盖包裹以免肿瘤细胞脱落种植。
• 肿瘤切除后要求更换手套。 创面用大量蒸 馏水冲洗浸泡，消灭可能脱落的肿瘤细胞。
• 手术记录中要求详细描述肿瘤的大小，与 周围组织浸润情况，术中肿瘤有无破溃， 术后肿瘤有无残留，淋巴结清扫情况。
图 1 儿童肾母细胞瘤诊断治疗建议 ＷＴ－２０１６ （ １ ） （ 即ＷＴＳＧ－５－ＥＥ ４Ａ） 化疗方案
ＦＨ：预后良好型； ↓：基本评估：Ｂ 超及胸 Ｘ 线片，术前及停药时胸部 ＣＴ 平扫及腹部增强 ＣＴ； 周数：１ 为术后或化疗第 １ 周； Ａ：更生霉素 ０．０２３ ｍｇ ／ｋｇ（ ＜１ 岁） ，０．０４５ ｍｇ ／ ｋｇ（ ≥１ 岁，最大 ２．３ ｍｇ） ，第 １ 天，静脉滴注； Ｄ ＋：阿霉素 １．５ ｍｇ ／ｋｇ（ ≤１ 岁） ，４５ ｍｇ ／ ｍ２ （ ＞１ 岁） ，第 １ 天，静脉滴注； Ｄ ×：阿霉素 １ ｍｇ ／ｋｇ（ ≤１ 岁） ，３０ ｍｇ ／ｍ２ （ ＞１ 岁） ，第 １ 天，静脉滴注； Ｖ：长春新碱 ０．０２５ ｍｇ ／ｋｇ（ ＜１ 岁） ，０．０５ ｍｇ ／ｋｇ（ １ ～３ 岁） ，１．５ ｍｇ ／ ｍ２ （ ＞３ 岁，最大 ２ ｍｇ） ， 第 １ 天， 静脉推注； Ｖ ×： 长春新碱 ０．０３３ ｍｇ ／ｋｇ （ ＜１ 岁） ， ０．０６７ ｍｇ ／ｋｇ（１ ～３ 岁） ， ２ ｍｇ ／ｍ２ （ ＞３ 岁，最大 ２ ｍｇ） ，第 １ 天，静脉推注； ＸＲＴ：腹部放疗在术后 １０ ｄ 内开始； Ⅱ期 ＦＨ 型、Ⅰ期局灶间变型不放疗，Ⅳ期及初诊不能切除的Ⅲ期在活检后先化疗，第 ６ 周再次 评估，转移灶消失并可手术完全切除原发肿瘤定 义为治疗反应良好，手术后完成原方案，否则为反应 不良，进入 Ｍ 方案 ６ 周后再次评估手术 图 2 儿童肾母细胞瘤诊断治疗建议 ＷＴ－２０１６（２） （ 即 ＷＴＳＧ－５－ＤＤ４Ａ） 化疗方 案