药动学-药效学结合模型的研究进展-2
药物在体内药动学和药效学模型构建与应用
药物在体内药动学和药效学模型构建与应用药物在体内的药动学和药效学模型构建与应用药物作为一种治疗疾病的手段，在人类历史上已有数千年的应用。
药物的有效性和安全性是治疗疾病的关键因素之一。
药物在体内的作用和运转过程，是药物设计和临床应用的重要考量因素。
药物的药动学和药效学模型的构建和应用，可以帮助人们更好地了解药物在体内的运转过程和规律，从而提高药物的疗效和安全性。
一、药物的药动学药物的药动学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄动力学过程的科学。
药物在体内的药动学参数包括最大浓度、最小浓度、时间、半衰期等。
药物的药动学过程受到多方面因素的影响，包括药物的性质、个体差异、肝功能、肾功能等。
药物的吸收过程是指药物从给药途径进入体内的过程。
药物吸收的速度和程度受多种因素影响，如药物性质、药物形式、给药方式等。
药物在胃部和小肠部分别可能发生两种不同的吸收过程：passive diffusion和carrier-mediated transport。
药物被呈现在血浆中的最大浓度称作Cmax，Cmax越高，颠峰时间越短，说明药物的吸收速度越快。
药物的分布过程是指药物在体内组织和器官间扩散的过程。
药物的分布过程同样受多种因素影响，如药物性质、靶组织可及性、血浆蛋白结合率等。
药物的分布过程最终会形成药物浓度平衡，在药物的分布范围内，组织和器官的药物浓度基本相同。
药物的代谢过程是指药物在体内代谢成代谢产物的过程。
药物代谢的主要场所在肝脏，也可在肾脏、肠道等地发生。
药物代谢的目的是加速药物的排泄，以便维持药物的稳态血药浓度。
药物代谢可以分为两个阶段，第一阶段药物经过氧化、还原和水解等反应，第二阶段则是各种代谢产物的结合、脱离和排泄。
药物的排泄过程是指药物从体内排出的过程。
药物的排泄可以经过尿液、汗液、呼吸等多种排泄方式。
其中，药物在肾脏中的排泄是最为重要的排泄途径。
药物的半衰期是药物排泄过程中最为重要的药动学参数，半衰期越短，说明药物排泄的速度越快。
中药药效／药动学(PK／PD)研究进展
中药药效／药动学（ＰＫ／ＰＤ）研究进展摘要：综述了中药药效/药动学(PK/PD)近十几年来的研究进展，包括其研究目的和内容、研究方法等，以及所面临的问题。
关键词：中药；药效；药动学；研究进展中药是中国劳动人民与疾病作斗争的产物。
在“回归自然”的世界潮流中，传统药物将会在世界医疗保健中发挥更大的作用。
中药的药效/药动学研究借助于动力学原理，研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律及其体内时量-时效关系，并用数学函数加以定量描述［1，2］。
本文就这方面的研究进展做一综述。
1 中药药代研究目的和内容药代研究的目的是为了深入了解药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，以提高药物的临床控制程度，以更好地指导临床用药。
1.1 常规药动学常规意义上的药代动力学，建立测定药物有效成分或指标成分的方法和动物模型，通过测定血液/组织/器官等部位的药物浓度随时间变化过程，拟合模型并计算药代参数，为临床用药或进一步深入研究提供参考［3］。
1.2 时辰药动学时辰药动学是基于生物体在生命过程中具有内在的时间演化规律而建立的一门学科。
体内许多内外分泌激素、细胞因子等的分泌也都具有时间节律，表现为在血中的浓度曲线随四季、日夜、晨昏的不同而有高低变化的特性，进而外推用以探讨药物在体内的动力代谢过程也是否具有相应的时辰节律，不同时间用药药物的动力学过程可能不同，并进一步导致药效和毒性出现差异［4］。
1.3 群体药动学群体药动学是通过对药物在少数代表性人群中的药代研究，了解其中的个体间变异程度，进而外推到整个人群，以反映药物在所使用目标人群中药代的动态变迁过程，为中药的作用机理探讨提供依据［5］。
1.4 证治药动学证治药动学是90 年代由黄熙［6］等提出的新假说，包括辨证药动学(Syn-PK) 和复方药动学(Tre-PK) 两部分。
其主要目的在于将中医药基本理论与药代研究相结合，通过药代研究结果为中医药基本理论提供新的诠释和依据。
药代动力学-药效动力学结合模型在中药研究中
量关系的有效工具 ,在优选临床用药剂量 、 提高疗效和减少 毒副反应等领域具有重要的参考价值 。 FDA 提出 ,开发治疗 性药物的 Ⅰ 期临床试验必须提供 PK/ PD 结合模型 , 以便正
收稿日期 : 2008 - 07 - 05,修回日期 : 2008 - 09 - 20 基金项目 : 中医药科学技术研究专项资助项目 (No 06 2 07ZQ16) 作者简介 : 束 云 ( 1980 - ) , 女 , 博士生 , 研究方向 : 中西医结合基 础 , Tel: 010 2 62874069, E 2 mail: echo 2cloud@163. com 李连达 ( 1934 - ) ,男 ,中国工程院院士 , 博士生导师 , 研究 方向 : 中 西 医 结 合 基 础 , 通 讯 作 者 , Tel ( Fax ) : 010 2
m a tol, 2007, 36 ( 6) : 428 - 33.
α regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti2TNF
therapy[ J ]. J Exp M ed , 2004, 200: 277 - 85. [ 26 ] J iao Z, W ang W , J ia R, et al . Accumulation of FoxP3 2exp ressing CD4 CD25
丙二醛 (MDA )生成等药理作用的关系 , 却未观察到明显的 全程相关性 。以上结果说明 ,虽然以主要活性成分的药代动 力学结合全方的药效动力学来探讨多成分药物 (中药及复 方 )的 PK / PD 特性是可行的 ,但是 , 只有在谨慎选择了合理 的测试成分及效应指标的前提下 , 拟合模型才有可能成功 。 该研究结果的可推广性有待进一步验证 。中药材及其复方 问题复杂 ,技术难度大 ,其研究思路和方法还有待于进一步 完善 ,以便更好地为中药研究服务 。
药代动力学和药效学结合模型的研究进展
药代动⼒学和药效学结合模型的研究进展进⼀步说明I L215对于维持记忆性C D8T细胞的⾃⾝稳定是必不可少的。
记忆性C D8T细胞对I L215的依赖性可通过过表达IL27来克服,这些发现强有⼒地⽀持合⽤I L27和I L215等细胞因⼦对接种疫苗有益,可通过记忆池细胞的增殖⽽增强疫苗的免疫潜⼒。
5 初次2加强的接种策略迄今为⽌,预防接种仍以单⼀或重复应⽤⼀种疫苗为主。
近来发现,⼀种包括初次接种和⽤不同免疫原加强接种的新型⽅法,可产⽣⾼⽔平的细胞介导的免疫反应(C MI)。
对⼀些新的介质释放系统,如质粒DNA,重组修饰的Ankara病毒(MVA)或表达相同抗原的复制不完全的腺病毒(Ad5)诱导免疫反应的能⼒进⾏⽐较,结果显⽰,虽然这些介质能够诱导很强的C MI和⾼⽔平的抗体反应,但它们对于致病性强的病原微⽣物的侵袭不能产⽣⾜够的保护性作⽤。
与接种相同介质的⾮联合免疫⽅案相⽐,连续接种DNA 疫苗和编码相似异种抗原的减毒痘病毒,可诱导出很强的免疫反应。
对⼩⿏初次接种表达疟原⾍环孢⼦蛋⽩的复制缺陷腺病毒,再⽤表达相同抗原的重组减毒⽜痘病毒进⾏加强,可获得对疟疾长期、持续的保护效应。
该保护效应与C D4和C D8T细胞的数量增加有关。
⽽在表达多种免疫缺陷蛋⽩的DNA和MVA的试验模型中,⾸次接种DNA,其后⽤重组MVA加强可预防致病性强的免疫缺陷病毒对恒河猴的感染。
这种异种的初次2加强免疫可产⽣⾼效的病毒特异性T细胞,并在加强7个⽉后有效控制病毒的直肠内侵袭。
在⽐较表达SI V2gag蛋⽩的重组介质的研究中,⼤部分有效的反应是由Ad5诱导的,该介质可单独使⽤或在DNA 初次接种后作为加强剂。
值得⼀提的是,初次2加强接种策略要求⾸次以DNA接种,其后⽤减毒病毒加强,如免疫顺序相反,则接种效果⼤为减弱。
⽬前,基于该策略的临床试验已经开始。
6 结语近10年来,关于微⽣物与免疫系统相互作⽤的研究,以及基因测序和分⼦⽣物学新技术的发展取得了令⼈注⽬的成就,从⽽为迅速开发疫苗以预防感染性疾病奠定了基础。
药理学02药动学
药动学与药效学的研究方法
实验研究
通过动物实验和人体实验，观察药物在不同个体内的药动学和药 效学表现。
临床研究
通过临床试验，评估药物在患者中的疗效和安全性，同时监测其药 动学参数。
数学建模
建立药动学和药效学的数学模型，用于预测药物在不同个体内的表 现，以及优化给药方案。
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联合用药
同时使用其他药物可能会影响药物的排泄速 度。
药物排泄的研究方法
尿液检测
通过检测尿液中药物的浓度，了解药物排泄的情况。
血液检测
通过检测血液中药物的浓度，了解药物在体内的代谢和排泄情况。
动物实验
利用动物模型研究药物的排泄机制和过程。
体外实验
利用离体器官或组织进行研究，了解药物排泄的机制。
06
人体试验
通过在人体上进行药物吸 收试验，研究药物的吸收 特性，如药代动力学研究。
体外实验
利用离体组织或细胞进行 药物吸收研究，如细胞培 养、组织切片等实验方法。
03
药物分布
药物分布的机制
被动扩散
药物通过细胞膜的被动转运，由高浓度区域向低浓度区域扩散，与 细胞膜的通透性有关。
主动转运
药物通过细胞膜的主动转运，需要消耗能量，如Na+依赖性转运、 Ca2+依赖性转运等。
主动转运
药物通过细胞膜由低浓度一侧向高浓度一侧的逆 浓度梯度转运，需要载体并消耗能量。
3
胞饮
大分子和脂溶性药物通过细胞膜的特殊转运方式， 即细胞膜内陷形成小囊泡将药物包裹在内，从而 完成药物的转运。
影响药物吸收的因素
药物的理化性质
药物的脂溶性、解离度、分子大小等都会影响其吸收速率 和程度。
药物动力学与药效动力学的相互关系
整理课件
20
上式整理得:
E
E0
kmt 2.303
(7-1-4)
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21
（7-1-4）式描述了时间与药理效应之间的
关系。当血药浓度随着时间呈指数函数衰
减时，药理效应则按km的恒定速率衰减，
表现出线性动力学的特性。这时可根据血
药浓度随时间的变化来推测药理效应的变
化规律，许多药物都具有这样的药效动力
C
m 50
不同的药物具有其特定的 E 和m值。 E C对5m0 于估算和确定药物的治疗浓度范围具有指导意 义，而m值则能反映出药物在一定浓度范围内， 药理效应的变化趋势。m值越大，曲线越陡，表 示效应随浓度变化的幅度越大。
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30
同样根据（7-1-5）式，其药理效应经时 变化规律可用下式来描述：
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53
可乐定血药浓度和血压变化曲线
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54
用血压的变化（mmHg）表示药效（E），并 对（7-1-11）式中第一项和第二项分别作 图，见上图。由图可知，血药浓度在 0.5ng/ml以下时，只有降庄效应（E2）；
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55
当大于0.5ng/ml时，开始山现升压效应 (E1），但总体药效仍表现为血压下降；当 血药浓度达到大约10ng/ml时，升压效应和 降压效应相等，即E1＋E2＝0,总体药效表 现为无效应；
(7-1-8)
整理课件
33
根据（7-1-8）式，以
E lg
Emax E
对 lg C
作图可得一直线，该直线的斜率就是m，
设直线的截距为b，则
。
求出了EmC 5和m0arl，cgm 也()就确定了浓度－效
应关E系C方5m0 程。
药代动力学12 第九章 药代动力学与药效学动力学结合模型
药代动力学12 第九章药代动力学与药效学动力学结合模型第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学(Pharmacokinetics, PK)和药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程,前者着重阐明机体对药物的作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;后者描述药物对机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程,后者更具有临床实际意义。
传统的药效动力学主要在离体的水平进行,此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数,如亲和力和内在活性等。
但药物的作用在体内受到诸多因素的影响,因而其在体内的动力学过程较为复杂。
以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的,但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程,两者之间存在着必然的内在联系。
早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测(TherapeuticDrug Monitoring, TDM)来监测药物效应变化情况,其理论基础是药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,这一关系是建立在体外研究的基础之上的,这里所说的浓度实际上是作用部位的浓度,但在临床研究中我们不可能直接测得作用部位的药物浓度,因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。
随着药代动力学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复杂,其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,出现了许多按传统理论无法解释的现象,如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间,有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动力学研究中观察到的 S形曲线,而是呈现出一个逆时针滞后环。
进一步研究发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化,因而出现了上述的一些现象,所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应的变化情况。
群体药动学研究方法及其研究进展
群体药动学研究方法及其研究进展何春远"，沈炳香$，谢海棠">(1•六安市人民医院药学部，安徽六安237005；2•皖南医学院附属弋矶山医院临床药学部，安徽芜湖241002)中图分类号R969.1文献标志码A文章编号1672-2124(2020)12-1532-05DOI10.14009/j.+-1672-2124.2020.12.031摘要自1998年美国食品药品管理局批准群体分析的方法应用于存在特殊生理病理受试对象的新药临床试验药动学、药效学评价，并于1999年发布《群体药代动力学研究技术指导原则》以来，群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)在药学中的研究越来越广泛。
本文就PPK的基本原理、研究方法及进展进行简要概述,并着重阐述目前作为PPK分析％金标准”的非线性混合效应模型(nonlinear mixed effects mOelling,NONMEN)法。
PPK的研究方法对临床合理用药、新药研究及评价有很大的指导意义。
相较于传统药动学研究方法,PPK能够更方便地解释各种因素造成的变异，为临床个体化用药提供重要参考。
关键词群体药动学'NONMEM法'新药临床试验Population Pharmacokinetic Research Method and its Research ProgressHE Chunyuan1,SHEN Bingxiang1,XIE Haitang2$1.Dept,of Pharmacy,People"s Hospital of Lu"an City,Anhui Lu"an237005,China； 2.Dept.of Clinical Pharmacy,Yijishan Hospital of Wannan Medicol College,Anhui Wuhui241002,China)ABSTRACT Sinco tie US Food and Drug Administration approved the method of population an!ysis ta be applied ta the pharmacokinetio and pharmacodynamic evaluation of new drug clinical1^X0with special physiologicoi and pahologicol subjecis io1998,and the'Guiding Panciples for Population Pharmacokinetio Reseerch Technology"was issued in1999,population phamlacokineticy$PPK)has been widely studied io phamacy.This article has baefly summaazed the baio pOnciple,reseerch method and proores s of PPK,and focuses on the nonlineer mixed modding$NONMEN)method,which is currently'the standard"for PPK analysis.The reseerch mehod of PPK has great guiding significanco for clinicol rational medicotion,reseerch and evaluation of new pared with traditional pharmacokinetic reseerch mettods,PPK on explain tae variation dused by various factore more conveniently and provide an important referenco I t clinicol individualized medication.KEYWORDS Population pharmacokinetid;NONMEM；New drug clinicol trials群体药动学$population pharmacokinetics,PPK)是研究关于个体之间药物浓度差异的原因以及相关性的研究方法*患者的人口学信息资料、病理生理学和药物治疗学相关特征，如种族、年龄、体重和代谢等可以改变剂量-浓度关系[1]*PPK 的目的是找出那些使其发生变化的可定量分析的病理生理因素，确定剂量-药物浓度变化的关系和程度，进而根据治疗指数的改变恰当地调整给药剂量*PPK把经典的药动学$phaemaookoneioos,PK)基本原理以及统计学模型结合在一起,观察PK特性中存在的差异$固定性变异以及随机性变异)，深入探查药物在人体内作用过程的群体规律、PK参数的统计分布及其影响因素*PPK被广泛应用于新药研发和临床实践中*本研究旨在通过调取国内外文献指南,综合最新内容，就*药师*研究方向：定量药理学*E-mail:1006912735@qq.oom#通信作者:教授*研究方向：定量药理学*E-mail：xiehaitany@ PPK基本原理、研究方法及进展做简要概述，并着重阐述目前作为PPK分析“金标准"的非线性混合效应模型(nonUnear mixed effects moddling, NONMEN)法*1PPK概述1.1PPK研究的主要内容及步骤PPK研究的内容及步骤见图1,其可简单地理解为输入$实验设计和收集数据)、计算(用NONMEM法进行数据分析,估算出PPK参数)和输出$分析和应用PPK参数)3个部分[2-4]*1.2PPK的应用和优缺点1.2.1PPK的应用：近年来,PPK得到了迅速发展，主要应用如下*$ 1)在个体化给药方案的确定中,PPK研究方法具有非常重要的指导作用；(2)可以定量考察患者生理、病理等因素对PK参数的影响；$3)可与药效学$phaemaoodynamoos,PD)研究结合，即PPK-PD研究[5-6]*实验设计残差变异实验设计基本要求（伦理要求、病例数、取样点、影响因素的确帝I动力学数据（时间血浓数据、用药方案信息等）分析影响因素（选取有显著意义的影响因素）治疗药物监测及个体化用药群体药效学研究其他应用（如:药物相互作用、生理模型等）影响因素数据（人口统计学数据、影响因素数据等）分析药动学参数的影响因素新药开发和药物评价个体间变异个体内变异固定效应模型随机效应模型（回归模型，是否对数转换）/药动学模酊'勺影响因素的协变量模型明确研究目的研究类型前瞻性研究回顾性研究群体药动学参数群体药动学应用随机效应参数收集数据-------------十一出药动学参数固定效应参数I 数据切析图1 PPK 研究的内容及步骤Fig 1 Contents and procedures of population pharmacokinetics research1. 2. 2 PPK 的优缺点:传统的PK 研究通常涉及从健康志愿者中以固定间隔采集多个样本,PPK 方法是在临床条件下研 究药物体内处置的强力药理统计学分析方法,其具有优于传 统PK 建模方法的特点* （1 %优点*①在患者而不是健康受试者中做研究,其结果更能说明患者群体的真实情况,更加 具有临床意义;②采用稀疏数据也能进行药物研究,采样点 少，患者更容易接受，适合临床研究的广泛开展;③精准估算 个体间和个体内变异带来的误差,在误差的估算上相较于传统方法更为准确可靠;④精确考察患者的生理以及病理等因素对PK 参数的影响程度,可为个体化给药方案的制定提供 具体的参考意见;⑤可以在治疗期间进行灵活的适应研究设计;⑥建模软件应用广泛，基本原理和方法评价较为成熟（如NONMEM ）】 7-8]* （ 2 %缺点*①PPK 研究可在各类数据中进行，相较于传统PK 研究对数据质量要求更高;②为了确保PPK 研究的代表性,要求患者的病例数尽可能的足够大,病例数"50例，每例患者采血点建议在2 ~ 4个点,如果协变量过多，则应适当扩大样本量和采血点数;③程序内语言算法 较为复杂，理论性强、操作较复杂,需要经过专门培训才能够掌握;④群体方法常被误认为只是对一些设计不良的研究及 其糟糕的数据进行牵强的合并】7-8] *2 PPK 研究基本方法2.1单纯集聚法单纯集聚法是在忽略个体间的PK 差异之后将所有个体数据进行合并后再进一步处理，好像数据全部来源于同一个体*故该方法不能有效区分个体间差异与随机效应*即使拟 合过程观察到了观测值和拟合值间的残差误差和分布特征，但由于这类误差是由固定效应以及随机效应误差共同组成，所以 不能进一步区分* 而且在将数据合并后也将无法再计算每个 个体的PK 参数*因此，所得的数据没有得到充分的利用，浪费了部分数据，仅适用于个体数据较稀疏（例如每个个体只拿 到1个血药数据）的情况】=]*2.2传统二步法传统二步法在某种意义上与单纯集聚法相反*首先，认为 个体的数据不能等同整体的部分数据，只能先采用各个体数据 分别各自拟合，估算岀每个个体的PK 参数,然后根据每个个 体参数计算岀群体参数，如参数均值、几何平均值、方差和协方差等*传统二步法为计算PPK 参数的传统方法，不需要非常 大的样本量，但对于每例受试者都要进行密集采样*传统二步法也没有办法分别个体间和个体内误差,其求算岀的是二者之 和*这种局限只有在使用正式的PPK 拟合方法时方能得以克服*有研究者指岀，当残差误差可忽略时，标准两步法的效果 较好,否则结果就可能岀现偏离*而假定残差误差可以忽略实 际上是一种不真实的状态*伴随着残差误差值的增大,标准两步法所算岀的个体间差异也会岀现稍许的偏大*这时就应当使用PPK 的混合效应（固定效应和随机效应）模型（mixedeffects modeling ）方法进行分析】10] *2.3迭代二步法迭代二步法是在已经得到的PPK参数的基础之上，首先 建立一个近似的PPK预模型，把估算的近似参数视作所有患者个体化参数Bayes估算值，使用新的个体参数重新计算进而得到的群体参数作为新的近似群体值，然后重复估算步骤可以得出更为接近的个体参数,循环此步骤直至新老近似值无限接近。
第九章 药代动力学与药效学动力学结合模型
第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学（Pharmacokinetics，PK）和药效动力学（Pharmacodynamics,PD）是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程，前者着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程；后者描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程，后者更具有临床实际意义。
传统的药效动力学主要在离体的水平进行，此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系，根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数，如亲和力和内在活性等。
但药物的作用在体内受到诸多因素的影响，因而其在体内的动力学过程较为复杂。
以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的，但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程，两者之间存在着必然的内在联系。
早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）来监测药物效应变化情况，其理论基础是药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系，这一关系是建立在体外研究的基础之上的，这里所说的浓度实际上是作用部位的浓度，但在临床研究中我们不可能直接测得作用部位的药物浓度，因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。
随着药代动力学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复杂，其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系，出现了许多按传统理论无法解释的现象，如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间，有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动力学研究中观察到的S形曲线，而是呈现出一个逆时针滞后环。
进一步研究发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化，因而出现了上述的一些现象，所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应的变化情况。
针对上述问题Sheiner等人于1979年首次提出了药动学和药效学结合模型，并成功地运用这一模型解释了上述的现象。
药代动力学实验指导2
实习指导生物药剂学与药物动力学实验实验一药物在体小肠吸收实验一、实验目的1．以磺胺嘧啶为模型药物，掌握大鼠在体肠道灌流法的基本操作和实验方法。
2．掌握药物肠道吸收的机理及吸收速度常数（k a）与吸收半衰期[t1/2(a)]的计算方法。
二、实验原理药物消化道吸收实验方法可分为体外法（in vitro）、在体法（in situ）和体内法（in v ivo）。
在体法由于不切断血管和神经，药物透过上皮细胞后即被血液运走，能避免胃内容物排出及消化道固有运动等生理影响，是一种较好的研究吸收的方法。
但本法一般只限于溶解状态药物，并有可能将其他因素引起药物浓度的变化误认为吸收。
消化道药物吸收的主要方式为被动扩散。
药物服用后，胃肠液中高浓度的药物向细胞内透过，又以相似的方式扩散转运到血液中。
这种形式的吸收不消耗能量，扩散的动力来源于膜两侧的浓度差。
药物转运的速度可用Fick's（注：最后一稿校，全书一致）扩散定律描述：式中，为扩散速度；D为扩散系数；A为扩散表面积；k为分配系数；h为膜厚度，C GI为胃肠道中药物浓度；C为血药浓度。
在某一药物给予某一个体的吸收过程中，其D、A、h、k均为定值，可用透过系数P来表示，即。
当药物口服后，吸收进入血液循环中的药物，随血液迅速地分布于全身。
故胃肠道中的药物浓度（C GI）远大于血中药物浓度（C），则上式可简化为：上式表明药物被动转运（简单扩散）透过细胞膜的速度与吸收部位药物浓度的一次方成正比，表明被动转运速度符合表观一级速度过程。
若以消化液中药量（X a）的变化速度（）表示透过速度，则：式中，k a为药物的表观一级吸收速度常数。
对上式积分后两边取对数：式中，X a为t时间消化液中药量；X0为零时间消化液中药量。
以lg X a对t作图可得一直线，由此直线斜率即可求出药物的吸收速度常数，并可计算吸收半衰期：本实验以磺胺嘧啶为模型药物，进行大鼠在体小肠吸收试验。
三、仪器与材料仪器：蠕动泵、紫外-可见分光光度计、恒温水浴、离心机、注射器、眼科剪刀、眼科镊子、手术刀片等。
药代动力学12 第九章 药代动力学与药效学动力学结合模型
药代动力学12 第九章药代动力学与药效学动力学结合模型第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学(Pharmacokinetics, PK)和药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程,前者着重阐明机体对药物的作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;后者描述药物对机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程,后者更具有临床实际意义。
传统的药效动力学主要在离体的水平进行,此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数,如亲和力和内在活性等。
但药物的作用在体内受到诸多因素的影响,因而其在体内的动力学过程较为复杂。
以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的,但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程,两者之间存在着必然的内在联系。
早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测(TherapeuticDrug Monitoring, TDM)来监测药物效应变化情况,其理论基础是药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,这一关系是建立在体外研究的基础之上的,这里所说的浓度实际上是作用部位的浓度,但在临床研究中我们不可能直接测得作用部位的药物浓度,因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。
随着药代动力学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复杂,其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,出现了许多按传统理论无法解释的现象,如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间,有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动力学研究中观察到的 S形曲线,而是呈现出一个逆时针滞后环。
进一步研究发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化,因而出现了上述的一些现象,所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应的变化情况。
药动学-药效学结合模型的研究进展及在新药研发中的应用
药动学-药效学结合模型的研究进展及在新药研发中的应用柳晓泉;陈渊成;郝琨;曹彦光;余丹【期刊名称】《中国药科大学学报》【年(卷),期】2007(38)6【摘要】药动学-药效学(PK-PD)结合模型是综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间关系的一种有力工具,它借助数学方法定量表述浓度(或剂量)、时间和效应三者之间的内在关系,对药物的研究开发及合理使用具有普遍的指导意义。
PK-PD模型可按药动学与药效学联结方式的不同分成4种基本类型。
近年来,神经网络技术、最优设计理论推动了具有多成分多靶点作用特征的PK-PD模型的发展。
本文最后重点介绍了PK-PD模型在新药研发的临床前和临床阶段的应用以及当前研究热点,并对今后的发展趋势进行展望。
【总页数】8页(P481-488)【关键词】药动学;药效学;模型;药物研发【作者】柳晓泉;陈渊成;郝琨;曹彦光;余丹【作者单位】中国药科大学药物代谢与动力学研究中心【正文语种】中文【中图分类】R969.1;R911【相关文献】1.药动学-药效学结合模型在中药研究中的应用 [J], 齐娜;冯海萍;徐勤;陆洁2.生理药动学模型及其在新药研发中的应用 [J], 孟宪龙;李金生3.药动学-药效学模型在新药评价中的应用 [J], 庄露凝;谷元;刘昌孝4.药动学/药效学结合模型及其在优化渔用抗菌药物给药方案中的应用 [J], 徐丽娟;李梦影;王浩;吕利群5.新药研发中群体药动学/药效学研究的一般考虑 [J], 马广立;许羚;陈锐;陈渊成;赵维;刘东阳;焦正;李健;季双敏;李丽;李良;王玉珠;杨进波;王亚宁;孙鹤;胡蓓;郑青山;卢炜因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
药物动力学-药效动力学联合模型的研究概况
药物动力学-药效动力学联合模型的研究概况胡苹;李玉平【摘要】@@ 药物动力学(pharmacokinetics,PK)-药效动力学(pharmacodynamics,PD)联合模型是将PK与PD紧密结合,用于研究药理效应随时间变化规律的一种模型.此模型可应用于药物开发的临床前和临床试验的各个阶段.本文介绍了该领域的一些概念和国内外研究概况,包括:效应室理论和Hill's方程,PK-PD联合模型的属性,常用计算程序,应用及国内外研究实例.【期刊名称】《湖南中医药大学学报》【年(卷),期】2011(031)006【总页数】3页(P62-64)【关键词】药物动力学;药效动力学;药物动力学-药效动力学联合模型【作者】胡苹;李玉平【作者单位】上海市肺科医院药剂科,上海200433;上海市肺科医院药剂科,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R96药物动力学（pharmacokinetics, PK）-药效动力学（pharmacodynamics, PD）联合模型是将PK与PD紧密结合，用于研究药理效应随时间变化规律的一种模型。
此模型可应用于药物开发的临床前和临床试验的各个阶段。
本文介绍了该领域的一些概念和国内外研究概况，包括：效应室理论和Hill’s方程，PK-PD联合模型的属性，常用计算程序，应用及国内外研究实例。
PK是定量研究药物在体内随时间变化规律的科学，PD是定量地研究药物的药理效应随浓度变化规律的科学，长期以来，二者被认为是两门分离的学科。
药物的药理效应是我们最关注的内容，许多药物药效过程很复杂，PK虽然提供了药物的体内行为，但不能提供药效信息，这就需要将PK与PD的结合。
近年来，PK-PD联合模型能定量描述药物的效应-时间过程，还能解释造成这种效应-时间过程的原因[1]。
通常PK提供的是血液中药物浓度的变化，但药物的作用部位一般不是血液。
药物从血液分布到作用部位需要一定时间，这就导致了药物效应的变化滞后于血药浓度的变化[2]。
药物动力学与药效学的研究进展
药物动力学与药效学的研究进展药物是预防、治疗、诊断疾病的重要手段，而药物的疗效不仅决定于药物本身的特性，还与人体内的生理环境密切相关。
因此，研究药物在人体内的行为及其产生的生物效应，对药物学发展至关重要。
药物动力学和药效学作为药物学中的两大分支，不断地为药物研究提供重要的理论和实践基础。
那么，药物动力学与药效学的研究进展又是怎样的呢？一、药物动力学的研究进展药物动力学是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的学科。
随着科学技术的不断进步，药物动力学理论也得到了不断的丰富和完善。
1. 对药物吸收的研究药物的吸收是药物动力学的一个重要方面，是药物进入体内的第一步。
近年来，针对肠道屏障的研究进展迅速，尤其是肠道上皮屏障相关的转运蛋白。
此外，肝脏、肺、皮肤等组织的吸收特性也得到了一定的研究。
2. 对药物分布的研究药物分布是指药物从血液进入各组织和器官的过程。
这方面的研究主要集中在血液脑屏障、血液乳腺屏障、血液睾丸屏障等屏障的深入研究上。
3. 对药物代谢的研究药物代谢是指药物在人体内发生代谢转化的过程，它反映了药物在体内所受的生物环境的影响。
目前，关于药物代谢最为热门的领域是肝脏微脂体系统，以及肝脏、胆汁和肾脏等重要的代谢器官。
4. 对药物排泄的研究药物排泄是指药物通过肾脏、肝脏和肝肠循环等途径从体内排出的过程。
近年来，关于细胞外液和间质液中药物排泄平衡和肾脏和肠道等排泄途径的细观结构等方面的研究进展也较为显著。
二、药效学的研究进展药效学是研究药物产生的生物效应及其机制的学科。
它是指药物对生命体的生物效应表现，包括治疗效应、副作用和毒性等。
药效学的研究进展如下：1. 多基因多通路的药效学多基因、多通路的药效成为当前药效学领域的重点研究方向之一。
近年来，基因芯片、基因测序等技术的改进，使研究者能够更好地了解药物的靶点和作用机理。
2. 药物靶点的研究药物靶点是指药物可作用的分子或结构，近年来关于药物靶点的研究突破性进展不多，但一些具有重要生物学意义或临床应用价值的机制研究取得了一定的进展。
药动药效同步模型在兽药领域应用的研究进展
动物医学进展,2021,42(2):97-101ProgressinVeterinary Medicine药动药效同步模型在兽药领域应用的研究进展刘雪松，朱庆贺，杨旭东，张艳，陈曦，王爽，王观悦，穆永才，罗天瑶，史同瑞(黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院，黑龙江齐齐哈尔161000)摘要：兽用药物在预防以及治疗动物疾病中有着非常重要的作用，对动物健康生长起到了重要的保障作用。
但随着兽药的广泛使用，临床分离菌株对于兽药的耐药性问题逐渐显现出来。
这就给动物疾病的预防以及治疗带来了极大困难。
如何合理地使用兽药并减少耐药性问题的出现成为了亟待解决的问题。
随着研究的逐渐加深，药动药效同步模型又称为PK/PD模型，逐渐成为指导合理使用兽药的重要工具之一。
PK/PD模型通过科学的数学计算可以为药物的剂量以及给药间隔提供科学依据。
因其具有高效、省时、经济的优点，被许多相关研究人员使用，为兽药的合理临床用药提供依据。
关键词:药物代谢动力学；药效学；药动药效同步模型;蒙特卡洛模拟；细菌耐药性中图分类号:S859.7文献标识码:A文章编号：1007-5038(2021)02-0097-05通常对某种药物的研究包含两个方面，分别为药代动力学(Pharmacokinetics,PK)和药效学(Pharmacodynamics,PD)。
在以往的药学研究中, PK和PD被认为是两个分离的学科，通常是单独进行研究的。
PK描述的是机体对药物的作用，即药物是如何吸收、分布、转化以及通过新陈代谢进行消除的。
PD研究的是药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。
单独研究PK仅仅可以显示出剂量-浓度-时间三者的关系，而单独研究PD也仅仅可以显示出浓度-效应两者之间的关系。
而PK/ PD模型可以将PK和PD结合在一起,从而将剂量-浓度-效应-时间四者的关系联系在一起进行研究1。
将PK和PD结合在一起进行研究有助于观察到药物在临床表现方面的个体差异，且有利于探究药物的作用机制、机体内外环境对药物影响等相关方面。
药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用
药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用杨亚军;李剑勇;李冰【摘要】药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究体内药物浓度的动态过程与其药效消长之间关系,被广泛用于优化抗菌药物的给药方案.简要介绍了抗菌药物PK-PD模型的基本概念、研究方法等,综述了氟喹诺酮类、β-内酰胺类及其他抗菌药的PK-PD结合模型研究应用进展,以期为兽用抗菌药物的研究开发及临床合理应用提供帮助.%Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) model, which was capable to research the relationship between the dynamic change of drug concentration in body and the growth-and-decline law of its efficacy integratedly,was widely used to optimize dosage regimens of antibacterial. In this paper, the concepts and research methods of PK-PD model in antibacterial were introduced. In order to provide some assistance for the research and development of veterinary antibacterial and its clinical application, the progress of PK-PD model in fluoroquinolones, β-lactam antibiotics and other antibacterial were summarized in this review.【期刊名称】《湖北农业科学》【年(卷),期】2011(050)001【总页数】5页(P114-117,121)【关键词】药动学-药效学结合模型;突变选择窗;氟喹诺酮类药物;β-内酰胺类抗生素【作者】杨亚军;李剑勇;李冰【作者单位】中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/中国农业科学院新兽药工程重点实验室,兰州,730050;中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/中国农业科学院新兽药工程重点实验室,兰州,730050;中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/中国农业科学院新兽药工程重点实验室,兰州,730050【正文语种】中文【中图分类】R969.1药效学（Pharmacodynamics，PD）和药动学（Pharmacokinetics，PK）是在体内同步进行着的两个密切相关的动力学过程。
药代动力学药效动力学结合模型研究进展
药代动力学药效动力学结合模型研究进展
杨昭毅;魏伟
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】2005(21)8
【摘要】药代动力学和药效动力学共同构成了现代药理学研究的基础.PK/PD模型是将两者相结合,以说明给予某一剂量后所引起的药理作用的时间过程.研究PK/PD 关系不但有助于正确指导临床用药,还可以用于探讨药物作用机制、新药评估以及新制剂的开发等.本文就近些年来PK/PD模型在药理学和毒理学,临床应用以及新药开发等方面的研究进展作一简要的综述.
【总页数】5页(P918-922)
【作者】杨昭毅;魏伟
【作者单位】安徽医科大学临床药理研究所,安徽,合肥,230032;安徽医科大学临床药理研究所,安徽,合肥,230032
【正文语种】中文
【中图分类】R-05;R969.1
【相关文献】
1.右美托咪定药代动力学和药效动力学的研究进展 [J], 徐蓉蓉;黄文起
2.药代动力学/药效动力学模型在降糖药物评价中的应用 [J], 李新刚;周田彦;卢炜;赵志刚
3.药代动力学-药效动力学结合模型在中药研究中的应用 [J], 束云;李连达
4.右美托咪定的药效动力学、药代动力学及临床应用研究进展 [J], 汤龙信;丁璐;张
在旺
5.药代动力学与药效动力学结合模型效应参数的计算程序 [J], 杨金玉;柳晓泉;黄圣凯
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药代动力学和药效学结合模型的研究进展
药代动力学和药效学结合模型的研究进展
吴芳;张源;张志荣
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2004(031)002
【摘要】药代动力学-药效学结合模型是将药代动力学和药效学结合起来研究的模型,能描述和预测一定剂量方案下药物的效应-时间过程,还能解释造成这种效应-时间过程的原因.这种结合模型可应用于药物开发的临床前和临床试验的各个阶段.在临床前试验阶段可用于评价药物的体内效价和固有活性、剂型和给药方案的选择及优化等;在临床试验阶段则可用于估算给药剂量-浓度-效应或毒性之间的关系,以及年龄、性别等对药效的影响等,从而满足新药开发和临床试验的要求.本文综述了近年来的药代动力学-药效学结合模型及其在药物研究开发领域中的应用.
【总页数】6页(P103-108)
【作者】吴芳;张源;张志荣
【作者单位】西南交通大学生物工程系,四川,成都,610031;四川大学华西药学院,四川,成都,610041;四川大学华西药学院,四川,成都,610041
【正文语种】中文
【中图分类】R969.1
【相关文献】
1.结合药代动力学/药效学模式优化儿童万古霉素个体给药方案研究进展 [J], 邹心(综述);罗征秀(审校)
2.药代动力学-药效学结合模型的应用进展 [J], Law FCP;何绍雄
3.美托洛尔在家兔和肾性高血压大鼠体内的药代动力学-药效学结合模型 [J], 许正新;张银娣;罗建平;沈国胜;沈建平
4.厄贝沙坦在健康志愿者体内的药代动力学-药效学结合模型 [J], 黄晓晖;裘福荣;李俊
5.美托洛尔和厄贝沙坦降压效应的药代动力学-药效学结合模型研究 [J], 吴彩霞;彭小婉;范卫东;解金红
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药动学-药效学结合模型的研究进展
药动学-药效学结合模型(pharmacokinetic-pharmacodynamic model, PK-PD model)是综合
研究体内药物动力学过程与药效量化指标的动力学过程，是将两种不同形式过程复合为统一
体，其本质是一种药量与效应之间的转换过程。
PK-PD的研究为各类药物研究开发中阐明
药物作用机理、能动设计药物剂型以及临床合理用药提供重要的研究方法和理论依据。
还有
助于解决药物临床反应的个体差异，用于探讨机体内外环境因素对药物体内过程的影响以及
临床试验的模拟等。
1. PK/PD模型的起源及其基本理论
⑴起源：
1979年，Sheiner等在经典的药动学模型理论上，提出一个假想的效应室并与血浆室(中
央室)相联系，并结合传统的药效学，组合出一种新的药动学/药效学结合模型，并以此模
型将药效-血药浓度滞后环转化为药效-药物效应室浓度的正变关系，成功地解释了筒箭毒
碱药效滞后于血药浓度的现象，为现代药理学研究开辟了一个崭新视角。
⑵基本理论：
按照Sheiner等提出的理论，药效-血药浓度滞后环的出现基于以下条件：
①药物在中央室和效应室之间存在一个平衡过程，并假设效应室以一级动力学模式与中央室相连。
②效应室的药物浓度极低，与实际给药量相比可忽略不计，其指数不计入药-时曲线的数学
方程。
通过对n室乳突模型中各室药物进出药量的计算并带入药效学模型计算公式中，得
到给药后任一时间的药物效应，由此建立时间-效应关系。
上述计算结果还提示，效应室的消除速率常数Keo不仅能反映药物在效应室的消除速率，而且反映药物在中央室与效应室之间的平衡速率。
基于此结果，药效滞后于血药浓度的现象在理论上与药物在中央室和效应室的平衡相关，Keo可反映药物滞后效应的强弱，Keo越小，滞后效应越强。
2. PK/PD结合模型的建立方法(从4方面进行分析)
①药物浓度与效应之间的联接---直接联接与间接联接
直接联接：指中央室与效应室的药物浓度很快平衡，且血药浓度与效应同步。
间接联接：指血药浓度与效应改变不同步，而药效滞后是因药物的分布引起。
②效应产生的机制---直接反应与间接反应
直接反应是指药物在效应室直接与效应组织相互作用产生药理效应。
间接反应是指药物通过刺激或抑制某种生理过程，继而产生所期望的药理效应。
例如对新型凝血酶原合成酶抑制剂DP-1904进行研究，发现其抗凝效应是通过抑制凝血酶
原合成酶的作用，继而影响凝血酶原的合成引起。
这种PK/PD结合模型称为间接反应模型。
③浓度和效应之间的信息联系方式---软联接与硬联接
如Derendorf等在研究皮质醇激素的PK/PD结合模型时，发现用结合模型求出的E50(半
数有效浓度)值与体外受体结合实验所得IC50(半数抑制浓度)一致，由此启发其将体外受体
结合实验的结果与药动学数据(稳态游离血药浓度)结合，对药物效应进行预测，证实通过
体外受体亲和力的测定而建立的PK/PD结合模型对药物效应的估算结果与实测数据无显
著性差异，证实了这一方法的可靠性。
这种方法可将新药药效学活性的预测建立在体外测定的基础上。
④药效学参数的时间依赖性--时间依赖与非时间依赖
前述有关PK/PD结合模型的理论均建立在以下假设的基础上，即在血药浓度与效应的测
定过程中，虽时间改变，但药效学参数值(Emax、E50等)不变，此称“非时间依赖”。
若药效学参数值随时间改变，则称为“时间依赖”。
这时，通常应考虑患者耐受性等因素，
建立特殊的PK/PD结合模型。
3. PK/PD结合模型的应用价值
⑴临床应用价值
①为临床用药提供指导
Derendorf等将外周游离物浓度作为受体部位游离药物浓度的估计值，与体外受体结合实验得到的E50相结合建立的PK/PD结合模型，成功地绘制出3种皮质类固醇激素的时间－效应曲线，对其在体内引起血糖升高、淋巴细胞和粒细胞数目改变的效应进行了准确预测。
通过这一模型，他们还建立了维持最大效应一半所需的恒速给药速率(DR50)的计算公式：DR50=E50CL/(1-fb)。
其中E50来自体外受体结合实验结果；CL为药物清除率，来自药动学测定结果；fb为药物的血浆蛋白结合率。
为临床合理用药提供依据
②新药疗效预测
在新药临床应用中，通过建立时间-血药浓度-效应之间的关系，合理的PK/PD结合模型可以预测某一剂量可能导致的时间-效应关系。
De Haes A等通过建立多种PK/PD结合模型，观察了rocuronium(一种非去极化肌肉松弛药)在肌无力动物实验中的药动学与药效学情况，证实肌无力动物对该药敏感性升高，且从时间-效应曲线上表现滞后，并对这种滞后现象与功能性胆碱能受体缺失之间的相关性进行了研究，从而为肌无力患者临床应用该药的合理剂量提供理论依据。
③手性药物作用效应预测
通过对美托洛尔(Met)的旋光异构体PK/PD结合模型的研究，对两种对映体在心血管系统的作用进行了比较，证实两种对映体在自发性高血压大鼠中存在立体选择性分布，左旋Met对心血管系统的抑制作用明显强于右旋Met。
提示：给予患者含混旋体或某种纯旋光异构体的制剂时应考虑采用不同的剂量。
④药物相互作用的结果预测及性质判定
Lau CE等在研究阿普唑仑与咖啡因的相互作用时，以PK/PD结合模型讨论两种药物单用或合用后对低频行为的影响，结果发现合用后，阿普唑仑/咖啡因的效能比降低，咖啡因并未改变阿普唑仑的E50值，说明二者的相互作用不是简单相加；在改变给药途径和剂量后结果不变，说明这种作用与剂量及给药方式无关。
4. 为研究药物作用机制提供思路
①效应滞后环发生的机制探讨
从印晓星等的研究中还发现，原发性高血压患者单次日服含Met混旋体的制剂后，由于右旋Met在体内消除较快，其血浆中活性异构体左旋Met浓度在混旋体浓度中所占比例逐渐增大，即随着时间推移，消旋体浓度虽然降低，但活性异构体仍可保持较高浓度，致使产生混旋体逆时针的效应滞后环。
Fuchs B等对Losartan及其活性代谢产物EXP3174在人体内的PK/PD结合模型进行研究发现，Losartan给药后出现的效应－浓度的逆时针滞后环是由于在药物代谢过程中产生了比母体活性更强的代谢物，并随着时间的推移比例增大，导致效应滞后环的出现。
效应滞后环的提出为药物作用机制的进一步探讨提供了思路。
②耐受机制的研究
Shi J等在研究中发现，经常饮用咖啡者可对咖啡产生的加压作用耐受，但血浆内咖啡因浓度与血压水平不相关。
他们在PK/PD结合模型上进一步发展，在药物的转运、分布系统中增加了一个耐受室T(其实质为假想的对抗代谢产物处)与中央室相连。
虽然这一机制并未完全研究清楚,但为耐受机制的探讨开辟了新的思路。
Zannikos PN设计了一种耐受模型用以评价腺苷受体激动剂降低外周血脂肪酸的作用，建立了血药浓度与降脂效应之间的关系，为预测可能产生耐受的药物的临床效应提供了可行的方法。
③以替代标志作为预测药物治疗效果的指标
替代标志(Surrogate marker或Surrogate end point)是指可灵敏反映药物疗效的症状、体征或实验室检测指标，这些指标的变化与实际疗效有很强的相关性，当对疾病的病理生理学进程和药物的作用机制研究达到一定水平时，可准确预测药物的效应和安全性。
综上所述，PK/PD结合模型理论以其实用性和独特性在药理学研究领域中不断深入发展。
对于大多数药物而言，药效学参数、药动学参数及PK/PD结合模型的确立，将为其临床应用提供更好参考。
在未来的发展中，PK/PD结合模型将会越来越完善，其应用也将越来越广泛。