精神分裂症的研究现状及展望

精神分裂症的研究现状及展望一、病因及病理学研究1.1 基因与环境相互作用目前认为精神分裂症是由遗传与环境相互作用所致的复杂性精神疾病。

基于早年的遗传学研究结果曾提出精神分裂症可能包括多个微效基因突变，近几年通过全基因组关联研究（GWASs）有了更重要的发现，几项GWAS研究已经从700多个基因中筛查出近百个与精神分裂症可能关联的易感基因。

美国精神疾病全基因组研究联盟（Psychiatric Genomics Consortium，PGC）汇总了来自19个国家60个研究所的遗传学数据，发现五种精神疾病，包括精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、孤独症和注意缺陷多动障碍还共享着同样的致病基因（跨疾病易感基因）[3]。

目前认为精神分裂症的遗传风险可能包括多个常见微效基因突变和少数高效能罕见基因变异，罕见基因变异可能占到约20%的贡献。

这些发现让研究者非常兴奋，并且希望能够继续发现抗精神病药的遗传学靶点。

未来精神分裂症的遗传研究除了在研究方法上要不断改进，而且全基因组关联研究寻找疾病致病基因需要很大的样本量。

如2013年Ripke等[4]从21,000例精神分裂症患者中，筛选出22个变异在全基因组水平可能与精神分裂症关联，目前研究团队已经将样本量扩大到35,000例精神分裂症患者和47,000名健康对照，PGC的目标研究样本是100,000例精神分裂症患者，因此，未来跨国多中心的合作非常必要。

精神分裂症遗传学研究者提出了这样的标语：“精神分裂症：一个最后揭示的现实（Schizophrenia genetics---a reality at last）” [5]，反映出未来精神分裂症遗传学研究的挑战。

近年来有研究者提出“精神分裂症可以解释为是个体对社会环境因素的适应障碍” [6]。

虽然说精神分裂症有较高的遗传度，但疾病的发生通常与多种环境因素相关，如起病于青少年后期或成年早期，在城市环境中成长、使用毒品或大麻、经受过早年创伤，特别是在胚胎发育期损伤或产伤的个体，具有更高的患病风险等。

大量研究结果显示早年的社会、认知和情感发育与成年期精神健康非常重要，精神分裂症患者出现的认知改变和精神病性症状，不仅仅涉及到个体注意、记忆、信息处理速度和推理过程，还包括社会认知领域的异常，如归因、意图、情感等[7]。

社会认知是个体对他人的心理状态、行为动机和意志作出推测和判断的过程，是在特定社会环境下形成代表个体自我的一个重要过程，及个体行为的基础。

因此社会认知的损害可以使精神分裂症患者表现出各种精神病性症状，如偏执妄想可能是个体对他人行为的伤害性错误归因所致。

大量研究结果提示了环境因素作用的生物学基础，早年的忽视或者生命周期中的环境伤害，使体内应激信号通路脱抑制，从而破坏大脑神经环路的反应，如前额叶皮质功能异常，患者则表现出各种精神病性症状。

并且其它的生物学机制可能也参与了环境因素对精神症状的影响，如很多研究发现反复暴露于应激环境中，会引起哺乳动物中脑边缘系统多巴胺能神经系统在多个生物学水平表现异常，包括分子转录水平、神经元放电活动、信号传导通路、D1或D2 受体水平、电生理学水平、神经元树突结构以及多巴胺受体敏感性等方面均出现异常。

因此在精神分裂症的发生中，遗传因素使个体某些神经元或神经环路在特定的发育阶段对某种环境因素更敏感，基因通过改变环境敏感性，影响到个体患病风险。

而精神分裂症的发生发展，部分是由于个体对环境的不同敏感性所致，特别是在社会（social）脑发育敏感期中，负性社会应激或使用活性物质影响到脑功能。

由于大脑的发育轨迹呈动态变化，且对特定环境因素敏感的时期不同，未来的研究重点则应当纵向研究基因-环境的相互作用，寻找精神病性症状发生的原因和发展轨迹，既要在研究方法学上有创新，同时需要多学科团队合作。

1.2 神经生化研究源于上世纪60-70年代的研究证据，如给予能增加胞外多巴胺水平的化合物，安非他命，可以诱发类似于精神分裂症样症状，抗精神病药的临床疗效与其对多巴胺受体的亲和性相关，有学者在1976提出了精神分裂症第一个病理机制假说，即精神分裂症可能是因为多巴胺受体敏感性异常所致。

这60年来，“多巴胺异常”假说一直作为精神分裂症病理征的理论基础，是重要的研究方向之一，最近发现了多巴胺参与精神分裂症发病的更直接证据[8]。

多项研究发现精神分裂症前驱期患者，脑内多巴胺的生成增加，活性增强，且特异性地发生在最终发展为精神分裂症的这些个体中[9,10]，不同于抑郁症患者，精神分裂症患者大脑黑质特异性地表现出酪氨酸羟化酶显著增高[9]，来自精神分裂症患者尸脑组织的研究发现患者背外侧前额叶皮质突触前D2自身受体水平增高，突触后的水平下降，且患者的D4受体水平高于健康对照6倍[11]。

这些结果为“精神分裂症患者脑内从中脑投射到纹状体的多巴胺通路多巴胺水平增高，前额叶皮质多巴胺功能低下”理论提供了直接证据。

综合在多巴胺系统的研究,得到肯定的结论是：“至少，突触前多巴胺受体功能异常是精神分裂症的发病的一个重要状态性指标”，而且多巴胺系统其它的环节也参与了精神分裂症的发病和病程发展。

2013年来自于一组健康双生子对照者的研究发现，环境因素可引起突触前多巴胺受体功能异常[12]，这一发现与近期提出的“应激因素对易感个体多巴胺功能的不良影响可能是精神分裂症的重要病理机制之一”假说基本吻合。

自上世纪80年代后期，就有学者发现精神分裂症患者脑内同时存在谷氨酸功能异常，并提出谷氨酸NMDA受体功能低下和多巴胺功能亢进是精神分裂症的重要神经生化病理机制，其中包括谷氨酸和?-氨基丁酸（GABA）的功能失衡，引起锥体神经元的脱抑制放电增加[8]。

来自临床前的研究发现NMDA阻断剂可以改变多巴胺的合成、多巴胺神经元放电活动、升高多巴胺水平，来自影像学的研究发现氯胺酮可以升高多巴胺的释放[13]。

谷氨酸系统异常可能与精神分裂症阴性症状的发生显著相关，而且以阴性症状为主要前驱期表现的个体,其海马谷氨酸和纹状体DOPA再摄取异常能预测其最终是否发展到精神分裂症[12]。

然而，由于谷氨酸是脑内含量最丰富的兴奋性神经递质，除了调节多种神经递质的活性，同时还参与到神经发育和神经可塑性过程，并且其作用需要与GABA神经系统和胶质细胞协同产生，因此是脑内最复杂的神经递质。

尽管现有研究揭示谷氨酸系统在精神分裂症病理机制中起着非常重要的作用，并且谷氨酸系统的多个环节被认为是未来抗精神病药可能的作用靶点，最近一个最有希望的以谷氨酸环路为靶点的抗精神病药研发失败，为精神分裂症谷氨酸系统的研究蒙上一层神秘色彩，我们盼望着不久的将来有令人振奋的研究发现。

1.3 寻找生物标记物寻找有助于诊断和预测治疗的生物标记物是精神分裂症研究的目标之一。

特别是一些现代研究技术和方法运用于精神分裂症的研究后，人们期待着有新的发现。

这里仅整理最新的组学研究方法在精神分裂症患者中的研究结果[14]。

（1）转录组学研究；转录组学是一门在整体水平上研究细胞中基因转录的情况及转录调控规律的学科，从RNA水平研究基因表达的情况。

最近有约10项研究，运用转录组学研究方法来寻找精神分裂症的生物标记物。

研究采用了首发未用药或抗精神病药治疗精神分裂症患者的全血样本或患者的尸检脑皮层组织，发现了数十个可能与精神分裂症患病或药物疗效相关的基因表达蛋白改变。

这些基因表达产物在功能上参与调节机体的能量代谢或者免疫反应，如调节神经元的氧化磷酸化和突触可塑性、星形胶质细胞的免疫和谷氨酸代谢、少突胶质细胞的髓鞘形成等。

基于这些结果设计的基因诊断试剂盒，在各自的研究样本中诊断精确性可达70-90%。

（2）表观遗传学研究；表观遗传学研究的是在不改变DNA序列的前提下，因环境因素引起的核DNA可遗传的长期改变（如DNA甲基化、RNA干扰、组蛋白修饰等），比较适合于研究像精神分裂症这种因环境与遗传相互作用所导致的复杂疾病的病理机制。

7项关于精神分裂症患者的表观遗传学研究结果中，较为一致的发现是FNDC3B（参与细胞稳定性调节）和DCTN2（编码细胞骨架蛋白）的甲基化异常。

（3）代谢组学研究；机体细胞内许多生命活动是发生在代谢物层面的，如细胞信号释放（cell signaling）、能量传递、细胞间通信等都是受代谢物调控。

代谢组学是关于机体组织及体液成分的系统研究，如果说基因组学和蛋白质组学告诉我们可能会发生什么，那么代谢组学则会告诉我们确实发生了什么。

过去五年有10余项研究，运用代谢组学研究方法，筛查精神分裂症患者的生物标记物，如来自于216名对照和265例精神分裂症患者的研究结果发现，精神分裂症患者血浆精氨酸、谷氨酸和组氨酸下降，鸟氨酸和脂质的磷脂酰胆碱水平升高，部分结果在其他研究中得到重复，因此研究者认为这些改变提示精神分裂症患者体内磷脂酶介导的信号传导通路活性发生了改变，或者是体内的氧化应激环境增加了脂质过氧化等。

这些结果进一步来自支持转录组学的研究发现，“精神分裂症患者存在体内能量代谢异常”。

汇总这些研究结果，主要的挑战是，来自不同的研究或不同方法学的研究发现存在很多不一致，结果多是“描述性”而非“诊断性”标记物，而且仍无法回答“研究发现的变化是精神分裂症的发病原因还是因患病所致的结果”。

2013年Weickert[15]综述了精神分裂症生物标记物的相关研究，其结论是目前尚无精神分裂症的生物标记物存在，来自于不同研究的可能的生物标记物，研究者在下结论时，都应当考虑到每项研究在样本、方法学等方面的缺陷。

由于精神分裂症疾病的异质性，可能涉及到多种病理机制，运用一种研究方法或来自单一系统的可能生物标记物向临床实践转化，还存在较大缺陷，要找出简单明确的精神分裂症生物标记物，还有很长的路要走。

需要有创新的思路、完善的研究方案、基于大样本的受试者、多学科团队参与，以及政府、企业及多项基金支持下，协同开展研究来实现这一目标。

二、诊断学研究过去60多年的研究提供了海量证据支持精神分裂症是一种脑部疾病，很多研究者和临床实践者热切盼望着能将神经科学或遗传学等关于疾病病因和病理的研究发现转化到疾病诊断分类和治疗选择判断过程中，其中最为关注的是DSM-5的修订[16]。

2013年5月DSM-5正式发布,尽管分类和诊断标准有一些体现，如：（1）精神分裂症的首次以谱系分类，称为精神分裂症谱系及其它精神病性障碍，排列在神经发育障碍之后，提示了精神分裂症谱系障碍的发病存在一定的神经发育基础。

（2）适当简化了诊断标准，提高了诊断的特异性：A. 取消了精神分裂症的分型；过去的分型在实践中的执行较差，而且诊断分型的稳定性不足、信效度低，未能在长期治疗中表现出有助于区分患者治疗反应差别的作用。

B.将紧张症单独列为一个诊断归类，而取消了精神分裂症紧张型。