1.药物溶液的形成理论

溶解度参数越大，极性越大。 两组分的δ值越接近，互溶性越好。 溶解度参数可作为选择溶剂时的重要 参数。
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20
正辛醇常作为测定模拟生物膜相 测定分配系数的一种溶剂
δ=17.80
δ=21.07 δ=21.07
正辛醇：δ=21.07
第二节 药物的溶解度和溶出速度

一、药物的溶解度 二、药物的溶出速度





酯类：醋酸乙酯、油酸乙酯等。（三类溶剂） 植物油类：大豆油、芝麻油、花生油、玉米油 烃类：丙烷、丁烷、己烷、环己烷、石油醚、 液体石蜡等 亚砜类：二甲基亚砜（DMSO），能与水混溶。 （三类溶剂）
9
一、药用溶剂的种类

选择溶剂时，无论何种给药途径，必须考虑其 毒性，如果是注射给药还要考虑其生理活性、 刺激性、溶血性、降压性和致过敏性。
51
6、pH与同离子效应
（2）同离子效应 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加 入含有相同离子化合物时，其溶解度 降低。 如许多盐酸类药物在生理盐水中 溶解度比水中低.
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7、混合溶剂的影响
混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢 键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙 醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。 与混合溶剂的种类与比例有关 某一比例时，溶解度达到极大值，这种现象称为潜溶， 这种溶剂称为潜溶剂。
第二篇 药物制剂的基本理论 （物理药剂学）




药物溶液的形成理论 表面活性剂 微粒分散体系 药物制剂的稳定性 粉体学基础 流变学基础 药物制剂的设计
第二章 药物溶液的形成理论
2
药物溶液



溶剂：种类、性质 溶质（药物）：溶解度、影响溶解度因素、增 加溶解度方法、溶出度 溶液：渗透压、pH值、解离常数、表面张力、 粘度等

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（一）常见的溶解度表示方法
摩尔浓度
摩尔数
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《中国药典》溶解度的描述方法
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药物的溶解度
药物溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液 或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示 咖啡因 1.46% wenku.baidu.com00ml水 1.46g mol/L 可查阅 中国药典 默克索引（The Merk Index) 各国药典 理化手册

安全性数据参见《药用辅料手册》
ICH（国家协调大会）



第一类溶剂：是指已知可以致癌并被强烈怀疑 对人和环境有害的溶剂。 第二类溶剂：是指无基因毒性但有动物致癌性 的溶剂。N，N-二甲基乙酰胺（1090ppm）、 N，N-二甲基甲酰胺（880ppm）、 第三类溶剂：是指对人体低毒的溶剂。残留溶 剂的量不高于0.5%是可接受的

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62



第三节 药物溶液的性质与测定方法

一、药物溶液的渗透压

二、药物溶液的pH与pKa 三、药物溶液的表面张力 四、药物溶液的粘度
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一、药物溶液的渗透压
渗透压越高,冰点值越低
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等张溶液：溶液的张力与红细胞张力相等的溶 液，属生物学概念。 不发生溶血现象。 等渗属物理化学概念 如果分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等 溶质分子不能自由通过细胞膜的等渗溶液就是 等张溶液
3
应用
1.液体制剂：注射剂 外用：洗剂、搽剂、滴耳剂等 内服：合剂、芳香水剂等 冻干粉针复溶 2.半固体制剂：基质配制 3.固体制剂：溶液配制 溶出
4
第一节 药用溶剂的种类和性质

一、药用溶剂的种类

二、药用溶剂的性质
5
一、药用溶剂的种类

水： 理化性质稳定，生理相容性好 制药用水： 纯化水 注射用水 无菌注射用水
如咖啡因水中溶解度为21.5mg/ml,乙醇中溶 解度为6.4 mg/ml,而混合溶剂的溶解度为 69 mg/ml
53
7、混合溶剂的影响
机制：两种溶剂间发生氢键结合，降低了溶剂的介电常数， 有利于难溶性药物的溶解。 应用： 水性注射剂的配制，经常选择的是丙二醇、聚乙二醇和甘 油，也可采用乙醇。
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溶解度的测定方法
1、特性溶解度的测定方法 S （相容原理）
S0 A
B
C
0
药物：溶剂（mg/ml)
3mg/3 ml 6mg/3ml 12mg/3ml 24mg/3ml
27
溶解度的测定方法
2、平衡溶解度的测定方法
S
S0
A
0
浓度
28

29
(三)影响药物溶解度的因素 及增加药物溶解度的方法
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1、药物分子结构
15
16
常用的溶剂及溶解的溶质
脂溶性药物
溶解性主要取决于溶质与溶剂之间相互作用的强弱，相互作用强则易溶，作用弱则难溶。
17
二、药用溶剂的性质
（二）溶解度参数（solubility parameter) 表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极 性大小的量度。
ΔEi = ΔHv － RT
（二）溶解度参数

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5、温度的影响
ΔHs
R T1 T2
当ΔHs>0时（吸热），溶解度随温度升高而升高； 当ΔHs<0时（放热），溶解度随温度升高而降低；
46
6、pH与同离子效应
（1)pH的影响 现有的药物中，大约75％以上是弱酸 性化合物，20％以上为弱碱性化合物。 溶解度受pH影响特别显著。
47
48
Ka=[H+] [A-]/[HA]= [H+] (S-S0)/S0


晶格能的不同使多晶型药物具有不同的熔点、 溶解速度、溶解度、稳定性和有效性。 一般来说，稳定型较亚稳定型结晶具有更高 的熔点、稳定性和较小的溶解度。 无定型的溶解度和溶解速度大于结晶型
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3、多晶型的影响
42
3、多晶型的影响
43
44
4、粒子大小的影响
对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大。 对于难溶性药物，粒子半径大于2μm时粒径对溶 解度几乎无影响。但粒子大小在0.1~100nm时， 溶解度随粒径减小而增加。 Ostwald Freundlich方程
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12
13
二、药用溶剂的性质
溶剂的极性直接影响药物的溶解度
• •
介电常数（ε ） 溶解度参数（δ）
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二、药用溶剂的性质
（一）介电常数 将相反电荷在溶液中分开的能力。它反映溶 剂分子的极性大小。 介电常数越大，极性越大。 借助于电容测定仪测定溶剂的电容值求得。 ε ＝C/C0 例如水(ε=80)表明一对阴阳离子在真空中离子 间的引力是它们在水中的80倍。

引入亲水基
如维生素K3, 引入亚硫酸氢钠基团
O CH3
O CH3
SO3Na
O
O
32
33
2、溶剂化作用与水合作用
溶剂化是描述药物分子或离子与溶剂分子结合作 用，如果溶剂是水就是水合作用。 阳离子与水分子之间的作用力很强， 药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度
BaCl2· 2H2O、CuSO4· 5H2O，硫酸钙二水合物 阿立哌唑一水合物
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（二）溶解度的测定方法
1、特性溶解度（intrinsic solubility) 是指不含任何杂质的药物在溶剂中不发生 解离或缔合，也不发生相互作用时的溶解度。 药物的重要的参数之一。 一般口服药物的特性溶解度小于1mg/ml就可 能出现吸收吸收难的问题
2、平衡溶解度(表观溶解度）： 多数为平衡溶解度

分子间力与药物溶解度： “相似相溶”原则
氢键对溶解度的影响

分子间氢键: 如 水和乙醇 分子间氢键 互溶 水和乙醚 不互溶 分子内氢键: 如邻硝基苯酚比间/对位异构体更不 易溶于水, 更易溶于苯中.
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1、药物溶解度与分子结构

成盐可增加溶解度
有机弱酸、弱碱药物制成可溶性盐增加其溶解度。 如青霉素钠盐、硫酸阿托品等
S=S0(1+Ka/ [H+]） 将Ka=10-pKa , [H+] =10-pH代入 S=S0(1+10pH-pKa) pH=pKa+lg (S-S0) /S0
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Henderson-Hasselbalch方程
弱酸性药物 pH=pKa+lg[A-]/[HA] pH=pKa+lg (S-S0) /S0 弱碱性药物 pH=pKa+lg[B]/[BH+] pH=pKa+lgS0/(S-S0)
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8、添加物的影响
（2）加入增溶剂
增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用 下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过 程。 增溶剂：表面活性剂（吐温类） 增溶质：挥发油、生物碱、抗生素、甾体等 增溶原理：胶束
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（2）加入增溶剂
作用：增加溶解度 提高稳定性 防止氧化、防止水解 影响因素： 种类（HLB）： 药物性质（分子量） 加入顺序 用量
该方程指出了药物溶解度、溶液pH及pKa三 者之间的关系。
50
Henderson-Hasselbalch方程应用
1、可计算任意pH时的表观溶解度 2、可计算使药物溶液沉淀时的pH 3、预测药物在胃肠道吸收 例如阿司匹林的pKa=3.5,在胃液pH=1.5时， lg(S-S0) /S0=-2,即有99％以上是以分子型药 物存在。分子型药物较离子型药物脂溶性 大，吸收好。
晶癖（ crystalline habit, 晶形）是指结晶的外观形状。
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3、多晶型的影响
多晶型在固体有机化合物中是非常普遍的现象。 48种甾族化合物中67％具有多晶型；40种磺胺药物 中40％具有多晶型；38种巴比妥类药物中63％具有 多晶型 磺胺噻唑有三种晶型；黄体酮有五种晶型；法莫替 丁有两种晶型。
39
3、多晶型的影响



稳定型（stable form)：多晶型中最稳定的一 种。 亚稳定型(metastable)：其它 无定型(amorphous particles)：无结晶结构 的状态。 假多晶型(pseudocrystalline)：因溶剂化作 用产生的新的晶型。
40
多晶型药物的理化性质
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二、药物的溶出速度


（一）药物溶出速度的表示方法 （二）影响因素及增加溶出速度的方法
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（一）药物溶出速度的表示方法

药物的溶出速度是指单位时间内药物溶解进入 溶液主体的量 溶解（固体表面） 饱和层 扩散层 对流

Noyes-Whitney方程
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三、Noyes-Whitney方程
药物的溶出速度可用 Noyes-Whitney方程描述
dC/dt=KS(Cs-C) K=D/Vδ
C 0
dC/dt=KSCs
Cs
dC/dt = к 特性溶出速度常数 当к< 1mg(min· cm2)时， 应考虑溶出对药物吸收 的影响
C C δ
（二）影响因素及增加溶出速度的方法

1.固体药物的粒径和表面积:粒径、孔隙率、分 散度 2.温度： 3.溶出介质性质：蒸馏水、盐酸溶液、缓冲液 4.溶出介质体积：足够大！符合漏槽条件：所 用样品全部溶出后的浓度应在溶解度10%~20%。 5.扩散系数：溶出介质粘度、药物分子大小 6.扩散层厚度：搅拌速度、分辨率
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3、溶剂化物


药物在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使晶型 发生改变，形成溶剂化物（solvate). 如溶剂为水，即为水合物。

药物的溶解度和溶出速率以有机溶剂化物 最高、无水物次之，而水合物最低。
有机化物>无水物>水合物
35
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4、晶型的影响
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4、多晶型的影响
晶型（crystalline forms)是指结晶物质晶格内分子的排列 形式。

一、药用溶剂的种类





非水溶剂： 醇与多元醇：乙醇、丙二醇、甘油、PEG-200 PEG400、PEG600、丁醇、苯丙醇等，能与水 混溶。 醚类：四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基 醚等，能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。 酰胺类：二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰 胺等（DMAC），能与水和乙醇混溶。 （第二类溶剂）

苯巴比妥水中溶解度0.1g/100ml,制剂要求达到浓度 0.4g/100ml，可选用30％以上乙醇溶液、35％以上丙二 醇溶液、含25％丙二醇及5％乙醇的水溶液，静脉注射可 选用以上溶剂，肌肉注射为减少刺激性、尽量减少使用乙 醇
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8、添加物的影响
（1）加入助溶剂：指在溶剂中加入第三种物质在 溶剂种形成络合物、复盐或缔合物等以增加药物 溶解度，这第三种物质称为助溶剂。 两大类 1、有机酸及其钠盐：苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨 基苯甲酸钠 2、酰胺类化合物：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰 胺
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一、药用溶剂的种类





非水溶剂： 醇与多元醇：乙醇、丙二醇、甘油、PEG-200 PEG400、PEG600、丁醇、苯丙醇等，能与水 混溶。 醚类：四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基 醚等，能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。 酰胺类：二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰 胺等（DMAC），能与水和乙醇混溶。 （第二类溶剂）