1.药物溶液的形成理论

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一、药用溶剂的种类





非水溶剂： 醇与多元醇：乙醇、丙二醇、甘油、PEG-200 PEG400、PEG600、丁醇、苯丙醇等，能与水 混溶。 醚类：四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基 醚等，能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。 酰胺类：二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰 胺等（DMAC），能与水和乙醇混溶。 （第二类溶剂）

引入亲水基
如维生素K3, 引入亚硫酸氢钠基团
O CH3
O CH3
SO3Na
O
O
32
33
2、溶剂化作用与水合作用
溶剂化是描述药物分子或离子与溶剂分子结合作 用，如果溶剂是水就是水合作用。 阳离子与水分子之间的作用力很强， 药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度
BaCl2· 2H2O、CuSO4· 5H2O，硫酸钙二水合物 阿立哌唑一水合物
58
二、药物的溶出速度


（一）药物溶出速度的表示方法 （二）影响因素及增加溶出速度的方法
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（一）药物溶出速度的表示方法

药物的溶出速度是指单位时间内药物溶解进入 溶液主体的量 溶解（固体表面） 饱和层 扩散层 对流

Noyes-Whitney方程
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三、Noyes-Whitney方程
药物的溶出速度可用 Noyes-Whitney方程描述
34
3、溶剂化物


药物在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使晶型 发生改变，形成溶剂化物（solvate). 如溶剂为水，即为水合物。

药物的溶解度和溶出速率以有机溶剂化物 最高、无水物次之，而水合物最低。
有机化物>无水物>水合物
35
36
4、晶型的影响
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4、多晶型的影响
晶型（crystalline forms)是指结晶物质晶格内分子的排列 形式。





酯类：醋酸乙酯、油酸乙酯等。（三类溶剂） 植物油类：大豆油、芝麻油、花生油、玉米油 烃类：丙烷、丁烷、己烷、环己烷、石油醚、 液体石蜡等 亚砜类：二甲基亚砜（DMSO），能与水混溶。 （三类溶剂）
9
一、药用溶剂的种类

选择溶剂时，无论何种给药途径，必须考虑其 毒性，如果是注射给药还要考虑其生理活性、 刺激性、溶血性、降压性和致过敏性。

22
（一）常见的溶解度表示方法
摩尔浓度
摩尔数
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《中国药典》溶解度的描述方法
24
药物的溶解度
药物溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液 或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示 咖啡因 1.46% 100ml水 1.46g mol/L 可查阅 中国药典 默克索引（The Merk Index) 各国药典 理化手册
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3、多晶型的影响



稳定型（stable form)：多晶型中最稳定的一 种。 亚稳定型(metastable)：其它 无定型(amorphous particles)：无结晶结构 的状态。 假多晶型(pseudocrystalline)：因溶剂化作 用产生的新的晶型。
40
多晶型药物的理化性质
晶癖（ crystalline habit, 晶形）是指结晶的外观形状。
38
3、多晶型的影响
多晶型在固体有机化合物中是非常普遍的现象。 48种甾族化合物中67％具有多晶型；40种磺胺药物 中40％具有多晶型；38种巴比妥类药物中63％具有 多晶型 磺胺噻唑有三种晶型；黄体酮有五种晶型；法莫替 丁有两种晶型。

65
51
6、pH与同离子效应
（2）同离子效应 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加 入含有相同离子化合物时，其溶解度 降低。 如许多盐酸类药物在生理盐水中 溶解度比水中低.
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7、混合溶剂的影响
混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢 键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙 醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。 与混合溶剂的种类与比例有关 某一比例时，溶解度达到极大值，这种现象称为潜溶， 这种溶剂称为潜溶剂。
第二篇 药物制剂的基本理论 （物理药剂学）




药物溶液的形成理论 表面活性剂 微粒分散体系 药物制剂的稳定性 粉体学基础 流变学基础 药物制剂的设计
第二章 药物溶液的形成理论
2
药物溶液



溶剂：种类、性质 溶质（药物）：溶解度、影响溶解度因素、增 加溶解度方法、溶出度 溶液：渗透压、pH值、解离常数、表面张力、 粘度等
26
溶解度的测定方法
1、特性溶解度的测定方法 S （相容原理）
S0 A
B
C
0
药物：溶剂（mg/ml)
3mg/3 ml 6mg/3ml 12mg/3ml 24mg/3ml
27
溶解度的测定方法
2、平衡溶解度的测定方法
S
S0
A
0
浓度
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29
(三)影响药物溶解度的因素 及增加药物溶解度的方法
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1、药物分子结构

分子间力与药物溶解度： “相似相溶”原则
氢键对溶解度的影响

分子间氢键: 如 水和乙醇 分子间氢键 互溶 水和乙醚 不互溶 分子内氢键: 如邻硝基苯酚比间/对位异构体更不 易溶于水, 更易溶于苯中.
31
1、药物溶解度与分子结构

成盐可增加溶解度
有机弱酸、弱碱药物制成可溶性盐增加其溶解度。 如青霉素钠盐、硫酸阿托品等
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8、添加物的影响
（2）加入增溶剂
增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用 下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过 程。 增溶剂：表面活性剂（吐温类） 增溶质：挥发油、生物碱、抗生素、甾体等 增溶原理：胶束
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（2）加入增溶剂
作用：增加溶解度 提高稳定性 防止氧化、防止水解 影响因素： 种类（HLB）： 药物性质（分子量） 加入顺序 用量

一、药用溶剂的种类





非水溶剂： 醇与多元醇：乙醇、丙二醇、甘油、PEG-200 PEG400、PEG600、丁醇、苯丙醇等，能与水 混溶。 醚类：四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基 醚等，能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。 酰胺类：二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰 胺等（DMAC），能与水和乙醇混溶。 （第二类溶剂）
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二、药用溶剂的性质
溶剂的极性直接影响药物的溶解度
• •
介电常数（ε ） 溶解度参数（δ）
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二、药用溶剂的性质
（一）介电常数 将相反电荷在溶液中分开的能力。它反映溶 剂分子的极性大小。 介电常数越大，极性越大。 借助于电容测定仪测定溶剂的电容值求得。 ε ＝C/C0 例如水(ε=80)表明一对阴阳离子在真空中离子 间的引力是它们在水中的80倍。
该方程指出了药物溶解度、溶液pH及pKa三 者之间的关系。
balch方程应用
1、可计算任意pH时的表观溶解度 2、可计算使药物溶液沉淀时的pH 3、预测药物在胃肠道吸收 例如阿司匹林的pKa=3.5,在胃液pH=1.5时， lg(S-S0) /S0=-2,即有99％以上是以分子型药 物存在。分子型药物较离子型药物脂溶性 大，吸收好。

安全性数据参见《药用辅料手册》
ICH（国家协调大会）



第一类溶剂：是指已知可以致癌并被强烈怀疑 对人和环境有害的溶剂。 第二类溶剂：是指无基因毒性但有动物致癌性 的溶剂。N，N-二甲基乙酰胺（1090ppm）、 N，N-二甲基甲酰胺（880ppm）、 第三类溶剂：是指对人体低毒的溶剂。残留溶 剂的量不高于0.5%是可接受的



溶解度参数越大，极性越大。 两组分的δ值越接近，互溶性越好。 溶解度参数可作为选择溶剂时的重要 参数。
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20
正辛醇常作为测定模拟生物膜相 测定分配系数的一种溶剂
δ=17.80
δ=21.07 δ=21.07
正辛醇：δ=21.07
第二节 药物的溶解度和溶出速度

一、药物的溶解度 二、药物的溶出速度
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常用的溶剂及溶解的溶质
脂溶性药物
溶解性主要取决于溶质与溶剂之间相互作用的强弱，相互作用强则易溶，作用弱则难溶。
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二、药用溶剂的性质
（二）溶解度参数（solubility parameter) 表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极 性大小的量度。
ΔEi = ΔHv － RT
（二）溶解度参数
dC/dt=KS(Cs-C) K=D/Vδ
C 0
dC/dt=KSCs
Cs
dC/dt = к 特性溶出速度常数 当к< 1mg(min· cm2)时， 应考虑溶出对药物吸收 的影响
C C δ
（二）影响因素及增加溶出速度的方法

1.固体药物的粒径和表面积:粒径、孔隙率、分 散度 2.温度： 3.溶出介质性质：蒸馏水、盐酸溶液、缓冲液 4.溶出介质体积：足够大！符合漏槽条件：所 用样品全部溶出后的浓度应在溶解度10%~20%。 5.扩散系数：溶出介质粘度、药物分子大小 6.扩散层厚度：搅拌速度、分辨率

苯巴比妥水中溶解度0.1g/100ml,制剂要求达到浓度 0.4g/100ml，可选用30％以上乙醇溶液、35％以上丙二 醇溶液、含25％丙二醇及5％乙醇的水溶液，静脉注射可 选用以上溶剂，肌肉注射为减少刺激性、尽量减少使用乙 醇
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8、添加物的影响
（1）加入助溶剂：指在溶剂中加入第三种物质在 溶剂种形成络合物、复盐或缔合物等以增加药物 溶解度，这第三种物质称为助溶剂。 两大类 1、有机酸及其钠盐：苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨 基苯甲酸钠 2、酰胺类化合物：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰 胺