药剂学 散剂和颗粒剂

第二章散剂和颗粒剂

一、粉体学简介

（一）粉体学的概念

粉体学是研究固体粒子集合体（称为粉体）的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。

由于在散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂等固体制剂的生产中需要对原辅料进行粉碎、过筛和混合等处理，以改善粉体性质，使之满足工艺操作和制剂加工的要求，所以粉体的各方面性质在固体制剂中占有较为重要的地位。

（二）粉体的性质

1.粉体的粒子大小和粒度分布及其测定方法

（1）粉体的粒子大小和粒度分布：粉体的粒子大小是粉体的最基本性质，它对粉体的溶解性、可压性、密度、流动性等均有显著的影响，从而影响药物的溶出、吸收等。

粒子大小的常用表示方法有：

①定方向径，即在显微镜下按同一方向测得的粒子径；

②等价径，即粒子的外接圆的直径；

③体积等价径，即与粒子的体积相同球体的直径，可用库尔特计数器测得；

④筛分径，即用筛分法测得的直径，一般用粗细筛孔直径的算术或几何平均值来表示；⑤有效径，即根据沉降公式（Stock’s方程）计算所得的直径，因此又称Stock’s径；

式中，D-有效径，ρp ，ρ1-分别表示被测粒子与溶剂的密度；η-溶液的黏度；h-粒子沉降距离；t-沉降时间。

粉体的大小不可能均匀一致，而是存在着粒度分布的问题，分布不均会导致制剂的分剂量不准、可压性变化以及粒子密度变化等问题。因此，研究粒度分布同样具有重要的意义。

常用频率分布表示各个粒径相对应的粒子占全体粒子群中的百分比。现代计算机的应用则为测量带来方便。频率分布可用方块图来表示，可以非常直观的看出粒子大小的分布情况，如图所示。

（2）粉体粒径的测定方法：

①显微镜法：可以测定O.5～100μm级粒径。具有统计学意义一般需测定200至500个粒子

②电感应法（如库尔特计数法）：是在测定管中装入电解质溶液，将粒子群混悬在电解质溶液中，测定管壁上有一细孔，孔电极间有一定电压，当粒子通过细孔时，由于电阻发生改变使电流变化并记录于记录器上，最后可将电信号换算成粒径。可以用该方法求得粒度分布。本法可以用于测定混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等的粒径分布；

③沉降法：是根据Stock’S方程求出粒子的粒径，适用于100μm以下的粒径的测定，常用Andreasen 吸管法；

④筛分法：是使用最早、应用最广的粒径测定方法。它是将筛按孔径大小顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层，在一定的震动频率下振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上不同粒径的百分数。常用测定范围在45μm以上。

2.粉体的比表面积

比表面积是表征粉体中粒子粗细以及固体吸附能力的一种量度。粒子的表面积不仅包括粒子的外表面积，还包括由裂缝和孔隙形成的内部表面积。

直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法。

3.粉体的孔隙率

孔隙率是粉体层中总空隙所占有的比率。总空隙包括粉体内空隙和粉体间空隙。粉体的充填体积（V）为粉体的真体积（Vt）、粉体内部空隙体积（V内）、粉体间空隙体积（V间）之和。

空隙率的测定方法有压汞法、气体吸附法等。

4.粉体的密度

由于颗粒空隙定义的不同，粉体密度具有不同的含意，它可由三种方式来表示：

（1）真密度：是粉体质量m除以不包颗粒内外空隙的体积求得的密度（m/Vt）。

（2）粒密度：是粉体质量m除以包括颗粒内空隙在内的体积所求得的密度（m/V内）。

（3）松密度：是粉体质量m除以该粉体所占容器的体积求得的密度（m/V，V=Vt+V内+V间），亦称堆密度。

5.粉体的流动性

粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异影响较大，是影响产品质量的重要环节。

（1）休止角

休止角是粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最大角。常用的测定方法有注入法，排出法，倾斜角法等，如图所示。即tanθ=高度/半径。

休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤40°时可以满足生产流动性的需要。

（2）流出速度

流出速度是将粉体加入于漏斗中测定全部粉体流出所需的时间。

调节流出速度可以通过制粒、还可以选择加入一定量的粗粉、选用球形粒子、适当干燥、在粉体中加

入1%～2% 40μm左右滑石粉、微粉硅胶等助流剂，但过多的助流剂反而增加阻力。

6.粉体的吸湿性

药物粉末置于湿度较大的空气中时易发生不同程度的吸湿现象以至于出现粉末的流动性下降、固结等现象，甚至会影响到药物的稳定性。水溶性药物和水不溶性药物的吸湿性明显不同。

具有水溶性的药物粉末在相对较低湿度环境时一般吸湿量较小，但当相对湿度提高到某一定值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度被称作临界相对湿度（CRH）。CRH越小则越易吸湿，反之，则不易吸湿。

几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：“混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，即

CRH AB≈CRH A×CRH B，而与各组分的比例无关”。例如，葡萄糖和抗坏血酸钠的CRH值分别为82%和71%，按上述Elder假说计算，两者混合物的CRH值为58.3%，而实验测得值为57%，基本相符。

水不溶性药物的吸湿性在相对湿度变化时，缓慢发生变化，没有临界点。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。

7.粉体的润湿性

粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等对固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。粉体的润湿性由接触角表示。接触角最小为0°，最大为180°。接触角越小，则粉体的润湿性越好。

测定粉体接触角可以将粉体压缩成平面，水平放置后滴上液滴直接由量角器测定。或者利用Washburn 公式设计实验计算接触角：

式中，h为t时间内液体上升的高度，γ1，η各表示液体的表面张力与黏度，r为粉体层内毛细管半径。

（三）粉体学在药剂学中的应用

作为原料药，粒子大小易被忽视，但做成制剂，则须符合一定的要求。药物颗粒大小能影响制剂的外观质量、色泽、味道、含量均匀度、稳定性和生物利用度等。

粒度与药物吸收关系密切，特别是溶解度小或溶解速度低的药物。

地高辛粒径为3.7μm时比粒径为22μm时的体外溶解速率快3倍，体内血药水平高31%。灰黄霉素粒径在20μm以上时没有药效；如欲达到相同药效，所需粒径2.6μm的剂量仅为粒径10μm的一半。

有刺激性的药物，粒度愈小，刺激性愈大，如呋喃妥因用微粉制成的片剂，对胃肠道激性大，改用过150目筛的粉末作原料，呕吐等胃肠道副反应明显下降。

稳定性差的药物，粒子太细，分解加快。某些长效制剂，药物在较长时间内缓慢释放和吸收，需要有较大的粒度。长效、中效、速效胰岛素锌混悬注射剂，系通过调节胰岛素锌复合物结晶颗粒大小比例来实现。

吸收不受溶解速率限制的药物，如水溶性大和某些弱碱性药物，粒度大小不关重要，因为碱性药物的吸收经常受胃排空速率的限制，而不受溶解速率的限制。

缓释制剂控制粒子大小可以控制表面积大小，粒子大，表面积小，药物吸收减慢，药效可以延长。混悬液的粒子一般控制在10μm以下。

二、散剂

（一）散剂的概念和特点

散剂（powders）系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，分为口服散剂和局部用散剂。

一般可用以下三种方法对散剂进行分类：

①按组成药味多少，可分为单散剂与复散剂；