仿制药生物等效性试验设计--崔一民-北京大学第一医院共51页文档
仿制药生物等效性试验指导原则
药食审发第1124004号文2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。
此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。
其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。
序1．此次变更的指导原则(1) 仿制药生物等效性试验指导原则(2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则(3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则(4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则2．以上各指导原则的执行时间自2006年11月24日起执行。
但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。
附件-1 《仿制药生物等效性试验指导原则》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）试验例数3）受试者4）给药条件a. 给药量b. 给药方法①单次给药②多次给药5）测定a. 体液采集b. 采集次数与时间c. 检测组分d．分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价指标2）生物学同等性判定范围3）统计学分析4）同等性判定III. 药力学试验IV. 临床试验V. 溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出曲线相似性判定VI. 生物等效性试验结果记录事项1．试样2．试验结果1）目的与宗旨2）溶出度试验结果3）生物等效性试验结果4）药力学试验结果5）临床试验结果B．口服缓（控）释制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验1．试验方法2. 评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出曲线相似性及同等性的判定V. 生物等效性试验结果记录事项C．非口服制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度替代试验及物理化学常数测定V. 生物学同等性试验结果记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附录表简写参数一览表图1 生物等效性试验实施逻辑树图2 溶出曲线相似性判定逻辑树图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定逻辑树【说明】日文排版与我国不同、首行缩进1个字体，故本译文沿用了此格式。
生物等效性研究.ppt
2019年8月13
感谢你的观看
25
等效判断标准
关于方差分析 • 方差检验是显著性检验，设定的无效假设是两
药无差异，检验方式为是与否。 • 在P<0.05 时认为两者差异有统计意义，但不一
定不等效； • 在P>0.05时认为两药差异无统计意义，但并不
能认为两者相等或相近。
2019年8月13
感谢你的观看
缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导 致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以 主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。
2019年8月13
感谢你的观看
15
生物等效性临床试验的设计
如何确定参比药物？
原则上选择国内已经批准上市相同剂型药 物中的原创药。
在无法获得原创药时，可考虑选用上市主 导产品作为参比制剂。
可能出现的其它设计方案
在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多 周期试验设计。
在试验药物的半衰期过长时，可进行平行试 验设计。
2019年8月13
感谢你的观看
10
单剂量给药交叉试验设计
给药 出院
给药 出院 随访
筛查
研究日 -7天
入院
-ห้องสมุดไป่ตู้天
1天 3天
入院
14天 15天 17天
20天
2019年8月13
每周期分别于给药前及给药后第0.5、1、1.5、2、 3、4、6、8、10、12、16、24小时采集静脉血测 定血浆中A的浓度，计算药代动力学参数，判定 两种制剂是否生物等效。
2019年8月13
感谢你的观看
34
入选标准
生物等效性临床试验方案医学设计模板
化学药品分类第XXXXXX类（未上市品种）批准文号国药准字XXXXXX（已上市品种）注：以上批准文号根据项目实际情况确定后，删除不适用内容。
研究药物名称: XXXXXX临床研究名称: XXXXXX研究单位名称：地址：主要研究者：联系人：联系电话/ E-mail：检测单位名称：地址：实验室负责人：联系人：联系电话/ E-mail：药品注册申请单位：地址：项目负责人：联系人：联系电话/传真：原始资料保存处：CRO:统计分析单位：保密声明本文所含信息均属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有。
本方案提供有关信息的目的在于为药物临床试验机构提供XXXXXX（研究药物名称）生物等效性临床试验方案。
研究者可以在符合下列条件的基础上将方案中的内容透露给试验的参加人员或研究者机构审查委员、伦理委员会或药事管理委员会。
本方案的内容不能用在其他临床试验中，也不能在事先未经XXXXXX（申办方）书面许可的情况下擅自将本方案内容透露给其他任何个人或集体。
另外，对本方案进行增补的任何信息也属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有，其保密原则同方案内容。
本方案仅用于经XXXXXX（申办方）授权的事项，未经事先书面许可不得向任何他人公开。
若事先未获得授权而持有本方案，请及时与XXXXXX（申办方）联系，并将方案和其复印件交还XXXXXX（申办方）。
注：括号斜体显示为需填写内容，具体根据项目信息确认后删除。
本研究方案版本信息及修订记录注：括号斜体显示信息根据实际情况进行填写，若未发生，需删除。
申请单位方案签名页申请单位项目负责人声明：我和研究者共同制定，并仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX日），并且同意按照该方案来执行。
我将根据《药物临床试验质量管理规范》（GCP）规定，负责发起、申请、组织、资助、监查和稽查本项临床研究，任命监查员，并为研究者所接受，监查临床试验的进行，特别对临床研究中发生与研究相关的损害的受试者提供治疗的经济补偿，向研究者提供法律上与经济上的担保。
中国药科大学生化设计性实验报告参考——RNA快速提取一步法的建立
RNA快速提取一步法的建立3梁德勇 徐国恒 崔振中 王晓民 朱丽霞△ 韩济生(北京医科大学神经科学研究所,北京 100083 △中国中医研究院针灸研究所) RNA是分子生物学研究的一个重要组成部分,不论是cDNA文库的构建、RT2PCR、RNA序列分析、差异显示(mR2 NA differential display)、代表性差异分析(representational Difference Analysis,RDA)、抑制性消减杂交(suppression Sub2 traction Hybridization,SSH)、Northern印迹分析、蛋白质的体外翻译等均依赖于高纯度完整的RNA。
因此,如何获得高质量的RNA是研究人员关注的问题。
1987年Chomczynski 等[1]建立了酸2异硫氰酸胍2苯酚2氯仿一步法(acid2guanidine2 phenol2chloroform,A GPC)。
该方法较以往的传统方法操作简单,无需特殊的设备,抽提时间缩短至4h,因而得到广泛的应用。
数家公司据此开发出RNA提取试剂盒[2,3]。
使用试剂盒简单方便,但价格相对昂贵。
为探索操作简便、经济实用、快速有效的RNA提取方法,我们分析了大量相关文献资料,进行了多次实验,成功地研制出一种新型的RNA提取试剂,建立了其操作程序,我们称之为RNA快速提取一步法。
其性能达到进口试剂盒的水平,但造价低廉、操作简便,特别适用于国内实验室。
1 材料与方法111 试剂变性液(4mol・L-1异硫氰酸胍,25mmol・L-1柠檬酸钠p H7.0,5g・L-1十二烷基肌氨酸钠,0.1mol・L-1β-巯基乙醇),按文献[1]方法配制;2mol・L-1的乙酸钠;重蒸酚;氯仿;异丙醇;8-羟基喹啉;柠檬酸;柠檬酸钠;乙酸;乙酸钠; 800ml・L-1乙醇;RNAzol试剂盒(Promega公司);Trireagent (Sigma公司)。
仿制药生物等效性试验设计.pptx
2019-10-21
感谢你的聆听
23
BE研究中常用的软件
• WinNonLin
• DAS
• 研究者可根据具体情况选择使用，但所用软件 必须经确证并应在研究报告中注明所用软件。
2019-10-21
感谢你的聆听
24
等效判断标准
• 采用主要药代参数经对数转换后以多因素方差 分析（ANOVA）进行显著性检验，然后用双 向单侧t 检验和计算90％置信区间的统计分析 方法来评价和判断药物间的生物等效性。
2019-10-21
感谢你的聆听
6
生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
2019-10-21
感谢你的聆听
7
生物等效性临床试验的设计
• 交叉设计是目前应用最多最广的方法。
• 把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
有药物过敏史者； 受试者在筛选试验前2年内有药物滥用史或酗酒史（定义饮用酒精的量：
每日饮用酒精的量约为40g）； 饮用过量茶、咖啡和/或含有咖啡因的饮料者（＞8杯/天）； 乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(Anti-HCV)、艾滋
生物等效性试验方案
生物等效性试验方案1.研究背景1.1立题依据。
1.2说明试验药物临床应用情况包括作用机理、适应症、用法用量、适用人群、注意事项及禁忌。
1.3参比制剂的选择依据。
若原研厂产品已在国内上市，应选择原研厂产品作为参比制剂。
1.4申报规格说明同时申报多个规格，应明确是否对每一规格进行了生物等效性试验。
若未对每一规格进行生物等效性试验，应提供未进行研究的充分理由。
理由应包括但不限于：剂量比例组成、药代动力学参数（C max 和 AUC）与剂量的线性关系，以及所用溶出度试验的敏感性（体现生物利用度的差异）等。
应提供详实的试验数据加以论证。
1.5 本项研究内容概括总结本项研究的试验目的、试验设计、随机方法、随机表、受试者入选条件、筛选指标、受试者试验前知情和沟通内容与要求、试验过程、清洗期、安全性评价指标等。
2. 试验设计的理由2.1本研究总体设计说明是否为标准的交叉试验设计。
如采用其他试验设计，应说明理由。
2.2 药动学特征应明确所研究制剂的药动学特点，包括消除半衰期、血浆蛋白结合率、药物代谢酶种类及对研究药物体内代谢的贡献大小、药物体内代谢转化途径、活性代谢产物及其在体循环中与原药的比例、组织分布、排泄途径、特殊人群药代特征（婴幼儿、老年人、肝肾功能不全患者等）等。
2.3 既往研究既往相关研究的给药情况、药动学参数及其变异情况、安全性结果总结等。
2.4 详细的方案设计根据上述资料，并结合药物的药理作用、临床疗效评价以及药物制剂的药代特征和变异情况，合理进行试验设计，论证生物等效性试验能否发挥桥接药物有效性和安全性评价的作用。
说明最终确定的总体研究设计，包括交叉/平行/重复设计、单中心/多中心试验、受试者人群选择、受试者入选/排除/剔除及试验期间管理的关键点、随机分组方法、给药剂量、给药方法、采样方法、检测物质、安全性评价等内容。
说明参加研究的受试者例数及其确定的依据，以及试验设计的把握度（power）数据。
生物等效性试验设计方案
本试验采用随机、开放、多周期、重复给药设计，受试者按随机分配表分组，分别服用试验药物和对照药物，并 采集血样进行生物样品分析。通过对数据的统计分析，评估两种制剂的生物等效性，为药物研发和临床应用提供 依据。
案例三：注射剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种注射剂的生物等效性，以确保药物注射后疗效和安全性。
感谢您的观看
详细描述
本试验采用随机、开放、两周期、两序列、交叉设计，受试 者按随机分配表依次进入两个周期，分别服用试验药物和对 照药物，采集血样进行生物样品分析，并对数据进行统计分 析，以评估两种制剂的生物等效性。
案例二：缓释制剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种缓释制剂的生物等效性，以保障药物缓释效果和长期疗效。
结论总结
02
03
讨论与建议
概括并总结试验结果，判断两种 药物是否具有生物等效性，并给 出相应的建议与结论。
对试验结果进行讨论，分析可能 的影响因素和潜在的局限性，并 提出对未来研究的建议和展望。
05 生物等效性试验案例分析
案例一：普通口服制剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种普通口服制剂的生物等效性，为确保药 物疗效和安全提供依据。
生物等效性试验设计方案
作者：XXX 20XX-XX-XX
目录
• 生物等效性试验概述 • 试验设计 • 数据分析 • 试验结果报告与评价 • 生物等效性试验案例分析
01 生物等效性试验概述
生物等效性定义
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量的健康志 愿者，其血药浓度随时间变化的行为与参比制剂的血药浓度变化基本一致。
确定样本量
根据研究目的和预期结果，计算所需样本量 。
仿制药生物等效性试验指导原则2012版
《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。
如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。
仿制药生物等效性实验设计-崔一民
单剂量给药交叉试验设计
给药 出院
给药 出院 随访
筛查
研究日 -7天
入院
-1天
1天 3天
入院
14天 15天 17天
20天
A组服试验药物 第 一 周
B组服对照药物 期
清洗期
第 B组服试验药物 二 周 期 A组服对照药物
单剂量给药平行试验设计
给药
筛查 入院
BE研究适用范围
• 改变国内已上市销售药品的剂型，但不
改变给药途径的口服制剂或其他有关制 剂（化学药）。
• 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 • 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申
请
• 其他
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的 生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得 药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸 收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算 得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、 达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较 判断两制剂是否生物等效。
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
生物等效性临床试验的设计
可能出现的其它设计方案
✓ 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多 周期试验设计。
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
生物等效性临床试验的设计
受试者排除标准（举例）：
仿制药生物等效性实验设计-崔一民
生物样本中药物浓度测定
• 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进 行生物等效性研究的关键之一。 • 开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现 的药物浓度定量分析方法。
方法学建立和考察的内容
• • • • • • 特异性； 标准曲线和定量范围； 定量下限； 精密度与准确度； 样品稳定性； 提取回收率。
等效判断标准
出现Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或 Cmax不 等效，AUC等效时，怎么看？ 目前比较肯定AUC 对药物吸收程度的衡量作用， 而Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排，用它们衡 量吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具 有多峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在 评价时，若出现某些不等效特殊情况，需具体 问题加以具体分析。
BE研究适用范围
•
• •
•
改变国内已上市销售药品的剂型，但不 改变给药途径的口服制剂或其他有关制 剂（化学药）。 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申 请 其他
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的 生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得 药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸 收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算 得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、 达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较 判断两制剂是否生物等效。
生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量？ 给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不 得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的 安全剂量。 受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。 需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所 用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结 果可以剂量校正方式计算生物利用度。
药物相互作用与案例分析
氨茶碱和喹诺酮类抗生素
不良反应的机制
1）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒 一般来讲，氨茶碱的治疗浓度范围在10-20μg/ml，与支 气管扩张程度成正相关。伴随着氨茶碱浓度的升高，副作用 出现的频率也增加。氨茶碱浓度到20μg/ml以上时，容易出现 中毒症状，先是出现消化道症状（恶心、呕吐），头疼，心 悸等，然后出现心律不齐，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸 停止直至死亡。应依每个患者的状态来设计给药方案。
抗焦虑药 CYP2C19 抗抑郁药 抗溃疡药
奥美拉唑 胺碘酮
CYP 1A2代谢的药物及 其抑制剂
被代谢药物
抗抑郁药
抑制剂
伊诺沙星 诺氟沙星
喹诺酮类抗生素
米帕明 阿米替林
肌松药 β受体阻断剂 黄嘌呤诱导剂
非那西丁 普萘洛尔 咖啡因 氨茶碱
环丙沙星 吡哌酸 萘啶酸
抗抑郁药
fluvoxamine
氨茶碱和喹诺酮类抗生素
Ca拮抗剂与伊曲康唑
病例
患者：68岁，女性。高血压。 经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和 阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲 康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗 程。开始服用异曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停 止服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。
Ca拮抗剂与伊曲康唑
不良反应的机制 1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿 钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一 类药物具有血管扩张作用。如果血管扩张过度，会出现面色 潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡 啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，出现频率5%以下，也有 报道10%以下。这种药物不良反应，当血中药物浓度越高，出 现的危险性越高。 2）azole类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢 二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢，主要与药物代谢酶 cytochrome P450中的CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏 和消化道中，与多种药物的代谢有关。而且，CYP3A4的含量 及活性存在着很大的个体差异，可达10倍以上，CYP3A4的活 性还随着年龄的增长而减弱。
新制剂与仿制药品的生物等效性试验设计和总体要求
SFDA推荐的生物等效性研究方法
临床比较试验方法
通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗 效终点指标来验证两制剂的等效性。
体外研究方法
属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以 采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效。
11
BE研究具体要求
生物样本分析方法的建立和确证 实验设计与操作
46
半衰期长的药物
平行还是交叉？
SFDA
双处理、双周期，两序列的交叉设计
清洗期一般不应短于7个消除半衰期
但有些药物或其活性代谢物半衰期很长， 平行组设计进行，样本量增加
48
FDA 首选：非重复、单次剂量的交叉试验 不满足首选：平行设计 采血时间点足够长，使药物能穿过 胃肠道、完成吸收过程 对于分布和消除中个体差异小的药物：AUC0-72hr 对于分布和消除中个体差异大的药物： “截短”AUC需谨慎（提供证据）
100 ）0
20～49岁 50～69岁 70岁～ 年龄
either the crossover or
parallel design, the firm
may wish to truncate the
AUC at 72 hours.
—— Draft Guidance on
33
其他口服制剂 BE做还是不做？
34
➢ 可溶颗粒、泡腾颗粒等口服固体制剂和 糖浆剂、酊剂和口服溶液制剂，可不做BE
➢ 口服混悬液、口服乳剂应进行BE研究
35
局部给药制剂
36
概述
➢ 产生全身疗效制剂
先进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究 以被仿制药为参比制剂，以药代参数为指标进
行人体生物等效性试验
生物等效性试验方法及规程.docx
生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用的安全性与有效性。
仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。
所以，生物等效性试验有着非常重要的地位和作用。
但是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单的介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内和体外两种方法，下面就为大家简单的介绍一下：1. 药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其他生物样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；体外法：此种方法具有已确立好的体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度的相关数据．2. 人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系。
3. 药效法：测量药物的活性成份，或其代谢产物的即时药效与时间的关系。
4. 临床试验法：通过设计良好的临床比较试验以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。
5. 体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。
6.FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。
以上是我为大家介绍的一些方法，现在就来简单的介绍一下实验前应准备那些：1. 材料1.1 药政部门同意进行生物等效性试验的批文，同一批号的药检部门的检验报告书。
1.2 同类制剂的临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学的内容。
1.3 受试药的临床前药理和毒理试验的报告及生物等效性试验的计划。
1.4 受试药制剂及少量纯品( 供作标准曲线用) ，参比药制剂。
2. 受试者为了减少个体误差并保障受试者的安全，应注意以下几点:2.1 选男性青年：年龄相差不超过10 岁。
身长以160一180cm为宜。
体重应在标准体重土10%范围内。
我国标准体重可按下式估算: 标准体重kg 二0.7 火( 身高cm一8 的。
特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。
2.2 受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史和既往用药史。
注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。
仿制药品生物等效性试验 共37页PPT资料
一、专业术语定义
1.生物利用度（Bioavailability）：
表示治疗活性药物达到体循环的速度和程度的量度。
2.生物等效性（Bioequivalence）：
生物等效药品是指在相同实验条件下以相同剂量给药， 试验药品与参比药品的吸收速度和吸收程度没有明显差异， 可认为两制剂具有生物等效性；对于某些药品的吸收程度相 同但吸收速度不同而又不影响治疗的药品，也可认为两制剂 具有生物等效性。
定量下限是标准曲线上的最低浓度点，表示测 定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。
LLOQ应能满足测定3～5个消除半衰期时样品中 的药物浓度或能检测出Cmax的1/10～1/20时的药物 浓度。其准确度应在真实浓度的80%～120%范围内，
RSD应小于20%。
体内药物测定用生物样品分析方 法的建立和验证
体内药物测定用生物样品分析方 法的建立和验证
（2）标准曲线和线性范围： 标准曲线反映了所 测定物质浓度与仪器响应值之间的关系，一般用回归 分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来 评价。
应提供标准曲线的线性方程和相关系数，说明其 线性相关程度。标准曲线高低浓度范围为线性范围， 在线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度 和准确度。
专业术语定义
5.修饰释放制剂（Modified release dosage form）： 系指通过修饰药物剂型，改变药物释放的时间过程， 或定位释放，或为方便用药而达到治疗目的而制备的药物 制剂。缓释制剂、控释制剂、延迟释放制剂和延时释放制 剂均为修饰释放制剂的不同类型。 常释制剂（Immediate release dosage form）：国内 称之为普通制剂，为采用常规制剂学方法，而未采用修饰 释放技术制备的药物制剂为常释制剂，如常规片剂、胶囊 剂和颗粒剂等。
新制剂与仿制药品的生物等效性试验设计与要求共90页PPT
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
Thank you
新制剂与仿制药品的生物等效性试设 计与要求
1、合法而稳定的权力在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比
药物相互作用与案例分析概要
CYP 3A (2C9, 2C19) 代谢的药物 和 CYP 3A (2C9, 2C19) 的抑制剂
CYP2C
抗癫痫药
被代谢药物
苯妥英
磺胺类药物
抑制剂
磺胺甲基异恶唑
CYP2C9
抗糖尿病药物
抗炎症药物
甲苯磺丁脲
布洛芬, 双氯芬酸, 甲酚那酸, 萘普生, 吡罗西康 地西泮 米帕明 奥美拉唑
抗溃疡药 抗心律不齐药
不良反应的机制
甲基强的松龙等糖皮质激素，经由CYP3A4代谢。 异曲康唑等咪唑类抗真菌药物，与细胞色素的亚铁结合， 抑制其活性，尤其对CYP3A4的抑制为强。大环内酯类抗生素 ，主要经CYP3A代谢，但其代谢产物与CYP3A4形成难以解离 的复合物，抑制酶的活性。因此，与咪唑类抗真菌药物和大 环内酯类抗生素等合并使用时，抑制甲基强的松龙的代谢， 导致其血药浓度上升，作用增强。连续 4 天给予异曲康唑（ 200mg/日），第4天时给予甲基强的松龙（16mg），甲基强的 松龙的 AUC 增加 3.9 倍、 Cmax 增加了 1.9 倍，消除半衰期延长 了2.4倍。
抗焦虑药 CYP2C19 抗抑郁药 抗溃疡药
奥美拉唑 胺碘酮
CYP 1A2代谢的药物及 其抑制剂
被代谢药物
抗抑郁药
抑制剂
伊诺沙星 诺氟沙星
喹诺酮类抗生素
米帕明 阿米替林
肌松药 β受体阻断剂 黄嘌呤诱导剂
非那西丁 普萘洛尔 咖啡因 氨茶碱
环丙沙星 吡哌酸 萘啶酸
抗抑郁药
fluvoxamine
氨茶碱和喹诺酮类抗生素
病例①：氨茶碱和enoxacin 的联合应用
患者：10名患者。 经 过 ：对正在服用氨茶碱的 10 名患者，合并服用 enoxacin （ 600mg/ 日）， 3 、 4 天后， 8 名患者出现恶心、 呕吐，2人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓度为1741μg/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失。