第三章 化学毒物的生物转化
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第三章 生态毒物在环境中的迁移和转化
三、生物过程： 生物体吸收、生物代谢等。 汞在环境中迁移转化过程
5、吸附作用 吸附作用是发生在固体或液体表面对其他物 质的一种吸着现象，也是影响污染物在环境 中迁移转化的重要作用力。
如胶体颗粒吸附作用
表面吸附、离子交换吸附和专属吸附等
表面吸附： 表面吸附 物理吸附 ，由于胶体表面具有巨大的比表 面和表面能，因此固液界面存在表面吸附作用。胶 体表面积越大，吸附作用越强。 离子交换吸附： 离子交换吸附：环境中大部分胶体带负电荷，容易吸 附各种阳离子。胶体每吸附一部分阳离子，同时也 放出等量的其他阳离子，这种作用称为离子交换吸 附作用，属于物理化学吸附。该反应是可逆反应， 不受温度影响，交换能力与溶质的性质、浓度和吸 附剂的性质有关。
2、水的机械性迁移 包括在水中的自由扩散作用和被水流搬运的 作用。 3、重力的机械迁移作用 指污染物及其搬运载体在重力作用下的迁移 运动。 如空气、水中颗粒物的沉降
二、物理-化学性迁移 是污染物在环境中最基本的迁移过程 1、风化淋溶作用 指环境中的水在重力作用下运动时通过水解 作用使岩石、矿物中的化学元素溶于水中的 过程，其作用的结果是产生 游离态的元素离 子。这些游离态离子具有较大的生物活性。
第三章 毒物在环境中的 迁移和转化
第一节 概述
毒物的迁移和转化（tansport and transformation) 即指毒物在环境中发生的各种变化过程。也称为环 境行为(environmental behavior)或环境转化 (environmental fate)。 研究毒物在环境中的迁移和转化过程和规律，对阐 明生物在环境中接触的是什么毒物，以及接触的时 间、途径、浓度、方式和条件等都具有十分重要的 毒理学意义，而且对有效防治环境污染和生态破坏， 保护和促进生态平衡都是很有必要的。
毒理03化学毒物的生物转化
C.提高多数外源化学物的极性
D.降低多数外源化学物的极性
E.提高多数外源化学物的水溶性
[答疑编号111030103：针对该题提问]
『正确答案』D
A2型题
1.谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合物排出的主要排泄途径是（ ）
A.与未吸收的食物混合
除甲基化、乙酰化外 ，反应的结果是极性增高、水溶性增强。较易由体内排出。故Ⅱ相反应具有双重的毒理学意义。
1.葡萄糖醛酸结合 葡萄糖醛酸结合是最常见的结合反应。葡萄糖醛酸的供体来源是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。在葡萄糖醛酸基转移酶的作用下与化学物羟基、巯基、氨基和羧基等基团结合，反应产物是 β-葡萄糖醛酸苷。
1.竞争性抑制：参与生物转化的酶系一般不具有高度底物专一性，两种不同的外源化学物可受同一酶系催化，在同一酶的活性中心发生竞争性抑制。这种抑制并不影响酶的活性与含量。
2.非竞争性抑制：
（1）抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合
（2）破坏酶
（3）减少酶的合成
（4）变构作用
3.水解反应 脂类、酰胺类和磷酸酯类化合物在体内可被广泛存在的水解酶所水解。水解酶包括酯酶和酰胺酶。脂类外源化学物可被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺类可被酰胺酶催化水解生成酸和胺。
水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等水解后毒性降低或消失。
环氧化物水化酶使环氧化物加水生成二氢二醇。如苯[并]芘被环氧化物水化酶催化生成苯并[a]芘7，8-二氢二醇后，可进一步被氧化为强致癌物苯并[a]芘7，8-二氢二醇-9，10环氧化物。
4.乙酰结合 乙酰辅酶A将乙酰基转移到含有伯胺、羟基或巯基的化学物上，形成酰胺、酰肼结合物。
D.降低多数外源化学物的极性
E.提高多数外源化学物的水溶性
[答疑编号111030103：针对该题提问]
『正确答案』D
A2型题
1.谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合物排出的主要排泄途径是（ ）
A.与未吸收的食物混合
除甲基化、乙酰化外 ，反应的结果是极性增高、水溶性增强。较易由体内排出。故Ⅱ相反应具有双重的毒理学意义。
1.葡萄糖醛酸结合 葡萄糖醛酸结合是最常见的结合反应。葡萄糖醛酸的供体来源是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。在葡萄糖醛酸基转移酶的作用下与化学物羟基、巯基、氨基和羧基等基团结合，反应产物是 β-葡萄糖醛酸苷。
1.竞争性抑制：参与生物转化的酶系一般不具有高度底物专一性，两种不同的外源化学物可受同一酶系催化，在同一酶的活性中心发生竞争性抑制。这种抑制并不影响酶的活性与含量。
2.非竞争性抑制：
（1）抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合
（2）破坏酶
（3）减少酶的合成
（4）变构作用
3.水解反应 脂类、酰胺类和磷酸酯类化合物在体内可被广泛存在的水解酶所水解。水解酶包括酯酶和酰胺酶。脂类外源化学物可被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺类可被酰胺酶催化水解生成酸和胺。
水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等水解后毒性降低或消失。
环氧化物水化酶使环氧化物加水生成二氢二醇。如苯[并]芘被环氧化物水化酶催化生成苯并[a]芘7，8-二氢二醇后，可进一步被氧化为强致癌物苯并[a]芘7，8-二氢二醇-9，10环氧化物。
4.乙酰结合 乙酰辅酶A将乙酰基转移到含有伯胺、羟基或巯基的化学物上，形成酰胺、酰肼结合物。
第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 ppt课件
总悬浮颗粒物
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
37
（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
38
三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
34
（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
25
（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
26
二、吸收 （Absorption）
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
37
（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
38
三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
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（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
25
（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
26
二、吸收 （Absorption）
第三,四章 毒物的生物转运与转化
（二）毒物动力学参数及其概念： 5、清除率（CL）： 每单位时间多少升血中毒物量被清除。 6、生物利用度（F）： 生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。 7、吸收速率常数（Ka）、峰浓度（Cm）、峰时间 （Tm）： 8、房室概念：
（三）毒物消除动力学：
一级消除动力学：速率与毒物的浓度成比例。
简单扩散(simple diffusion) 被动转运
(passive transport)
滤过(filtration)
生 物 转 运
主动转运(active transport)
特殊转运
(special
transport)
膜动转运 (cytosis)
易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬(phagocytosis) 入胞作用 (endocytosis) 胞饮(pinocytosis) 出胞作用(exocytosis)
（一）时量曲线（concentration-time curve）：
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以
血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物
浓度时间曲线，简称时量曲线，通过曲线可定量地 分析毒物在体内动态变化。
（二）毒物动力学参数及其概念：
1、消除半减期（t1/2）： 体内血毒物浓度下降一半所需的 时间。 2、曲线下面积（AUC）： 指时量曲线下覆盖的总面积。 3、表观分布容积（Vd）： 在体内达到动态平衡时，根据与体内毒物量血毒物浓度 的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积。 4、消除速率常数（Ke）： 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被 消除的百分率表示。
一、被动转运（passive transport）
（一）简单扩散
食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运
第三章外源化学物生物转化和生物转运外源化学物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：①外源化学物的固有毒性和接触量；②外源化学物或其活性代谢物到达作用部位的效率。
一、外源化学物的体内动态过程吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion二、生物转运1. 生物膜的化学组成脂质双分子层基架，分子数超过蛋白质分子数100倍以上。
(稳定性和流动性)蛋白质镶嵌或贯穿于脂质双分子层中，各种功能的物质基础。
糖类多为短糖链，与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂或糖蛋白。
有的可作为膜受体的识别部分，特异性地和激素或递质分子相结合；有的则作为抗原物质，表达某种免疫信息液态/流动镶嵌模型（fluid mosaic model）以液态的脂质双分子层为基架,其中镶嵌着具有不同分子结构和不同生理功能的球形蛋白质。
3.意义生物膜这种液态/流动镶嵌结构与外源性化学物转运密切相关。
膜的流动性1. 使膜可以承受较大的张力和外形变化而不致破裂，即使发生较小的断裂，也可以自动融合修复；2. 使细胞具有变形能力生物膜与细胞物质、能量和信息的转换息息相关。
4.生物膜的功能5.生物膜的生物转运方式6.影响生物转运的因素外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。
影响简单扩散的主要因素生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。
脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。
第二节吸收吸收外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。
吸收部位消化道、呼吸道、皮肤；注射（皮下注射、肌肉注射和静脉注射）；染毒首过效应除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环，未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象首过效应积极的保护作用（肝脏非靶器官）在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都称为首过效应一、经消化道吸收消化道是水和食物中外源物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物，经消化道吸收主要在小肠内进行小肠是消化道中最长的部分1.吸收机制：简单扩散膜孔过滤载体中介吞噬或胞饮等脂溶性的非解离型的有机化学物分子以被动扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子一些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞2. 影响胃肠道吸收的因素（1）外源化学物的性质固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。
第3章 生物转运和转化
过机体生物膜进入血液的过程。
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
酶、载体、离子通道） ＊糖（少量） 功能： ＊隔离功能 ＊进行生化反应和生命现象的场所 ＊内外环境物质交换的屏障
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。 ② 第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
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血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
第三章化学毒物的生物转化详解演示文稿
P-450是一个蛋白质超家族，其每一种对底 物专一性都有特征性谱，
基本组成
血红蛋白类：cytP450、cytb5均含有铁卟啉的结 构具有传递电子的功能
黄素蛋白类：NADPH-cyt P-450还原酶和NADHcyt b5还原酶，主要是传递电子并提供电子
磷脂类：促进上述两类酶的相互作用，具体功能 是对膜上各蛋白酶起固定作用。促进底物的羟基 化反应或增强外源性化学物与cytP 450 的结合作 用
第三章化学毒物的生 物转化详解演示文稿
优选第三章化学毒物 的生物转化
不经转化排出体外（极少数） 毒物 经转化后毒性降低（绝大多数）
转化后毒性显现（多数化学致癌物） 生物转化的场所：全身各组织器官。主要有
肝、肾、肺、消化道和胎盘。肝脏是最主要 的生物转化器官。
总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜 进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。
③加入分子氧形成氧化型的三重络 合物，氧被还原；
④第二个电子由细胞色素b5供给；
⑤伴随质子的导入，生成一分子水， O-O键的解离产生了极强的活性氧；
⑥底物和活性氧结合生成羟化的产 物ROH，P-450返回静止状态。
在此一连串的反应中P-450进行了 一次循环。
氧化作用
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
细胞色素P-450的专一性不强，凡有一定脂溶性 的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形 成多种代谢物。
主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、 脱氨、环氧化等反应方式。
P-450
P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为 CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的 一组酶。它的名字来源于与CO结合后在 450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布 非常广泛，种类非常多。
基本组成
血红蛋白类：cytP450、cytb5均含有铁卟啉的结 构具有传递电子的功能
黄素蛋白类：NADPH-cyt P-450还原酶和NADHcyt b5还原酶，主要是传递电子并提供电子
磷脂类：促进上述两类酶的相互作用，具体功能 是对膜上各蛋白酶起固定作用。促进底物的羟基 化反应或增强外源性化学物与cytP 450 的结合作 用
第三章化学毒物的生 物转化详解演示文稿
优选第三章化学毒物 的生物转化
不经转化排出体外（极少数） 毒物 经转化后毒性降低（绝大多数）
转化后毒性显现（多数化学致癌物） 生物转化的场所：全身各组织器官。主要有
肝、肾、肺、消化道和胎盘。肝脏是最主要 的生物转化器官。
总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜 进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。
③加入分子氧形成氧化型的三重络 合物，氧被还原；
④第二个电子由细胞色素b5供给；
⑤伴随质子的导入，生成一分子水， O-O键的解离产生了极强的活性氧；
⑥底物和活性氧结合生成羟化的产 物ROH，P-450返回静止状态。
在此一连串的反应中P-450进行了 一次循环。
氧化作用
P-450催化氧化
脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移
细胞色素P-450的专一性不强，凡有一定脂溶性 的外来物质都能通过不同类型反应被其氧化，形 成多种代谢物。
主要的氧化反应有羟化、脱烷基、氧化、脱硫、 脱氨、环氧化等反应方式。
P-450
P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为 CYP)，是位于微粒体膜(滑面内质网)上的 一组酶。它的名字来源于与CO结合后在 450nm处有吸收峰。P-450在动物界的分布 非常广泛，种类非常多。
第三章__化学毒物的生物转化
Molecular Recognition in Toxicology: Induction of Cytochrome P450
Toxin Receptor
DNA
Outside
Inside
2.羰基还原
醛、酮还原由醇脱氢酶和一组羰基还原酶催化羰基 还原酶是NADPH依赖性酶，存在于血液、肝、肾、脑及 其它组织的胞浆中。 3.含硫基团还原 含硫基团还原反应在体内较少。二硫化物还原并裂 解成巯基化学毒物。肝和肾胞浆中硫氧化还原依赖性酶 催化亚砜还原。在氧张力降低并存在NADH或NADPH时， N-氧化物可由线粒体和/或微粒体酶催化还原。
和水解(hydrolysis)；第二相反应(phaseⅡreaction)主要为结合
反应(conjugation)，结合反应指化学毒物经第一相反应形成的中 间代谢产物与某些内源化学物的中间代谢产物相互结合的反应过
程。
肝脏是机体内最重要的代谢器官，化学毒物的生物转化过程主要在
肝脏进行。其它组织器官，例如肺、肾、肠道、脑、皮肤等也具有一定 的生物转化能力，虽然其代谢能力及代谢容量可能相对低于肝脏，但有
第三章
化学毒物的生物转化
Biotransformation of Chemical Toxicants
化学毒物通过不同途径被吸收进入体内后，将发生一系列化
学变化并形成一些分解产物或衍生物，此种过程称为生物转化 (biotransformation）或代谢转化。
Biotransformation
More effective drug
人肝脏主要含15种以上不同的生物转化化学毒物和 /或内源性底物的P-450(CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9， 2C18，2C19，2136，2E1，3A4，3A5，3A7，4A9，和 4A11)。涉及化学毒物生物转化的人肝主要P-450的底 物、抑制剂和诱导剂见表。 P-450的催化机制共有7步。 P-450催化的总反应为： 底物(RH)+O2+NADPH+H+ 产物(ROH) + H2O+NADP+
第3章 生物转化
7 磷酸化
系在ATP和Mg2+ 存在下，由磷酸转移酶催化 ATP的磷酸基转移到相应的外源化学物的反应。 在结合反应中不太普遍，常见于1-萘酚和对硝 基酚的反应。
8 硫氰酸盐化
硫氰酸形成是机体内氰化物代谢解毒的过程， 在这一反应中，由硫代硫酸盐提供一个硫原子 给氰化物，在硫氰酸生成酶催化作用下, 并形 成硫氰酸盐。硫氰酸盐的毒性远远低于氰化物。 严格来说，硫氰酸盐形成反应并不是典型的结 合反应，因为反应中没有结合剂，且反应产物 的极性也不是很强，但它也具有ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ谢解毒的作 用。
P-450酶系 酶系
是一个超蛋白家族，其每一种对底物专一性都 有特征性谱，其中某些是结构型的，其他是诱 导型的。 这些蛋白根据结构的相似性组成家族和亚族。
P-450酶氨基酸序列相似性大于40%是属于同一家 族，如大于59%则属于同一个亚族。 CYP1A1表示P-450的1基因族A亚族的第一个基因
P-450酶系 酶系
代谢解毒：外源化学物经生物学化使其毒性降 低，易于排出体外的过程生物转化的结果 代谢活化：外源化学物经生物转化使其毒性增 强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程
4 生物转化酶的基本特征： 生物转化酶的基本特征：
广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分
5 毒物代谢酶的分布： 毒物代谢酶的分布：
6 甲基化
在甲基转移酶催化下，将内源性来源的甲基结合于外 源化学物分子结构内的反应。有许多内源性和外源化 学物可以进行甲基结合反应，与其它结合反应相比， 甲基结合后，外源化学物的功能基团未被遮盖，水溶 性没有明显的增强，有的反而下降；生物学作用并未 减弱，有的反而增强，甲基化反应有解毒作用。内源 性甲基供体是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。能进行甲基结 合反应的外源化学物主要有含羟基、巯基或氨基的酚 类、硫醇类和各种胺类，还有吡啶、喹啉等含氮杂环 化合物。
环境毒理学 第三章
定义:
是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液 后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织 细胞的过程。 吸收后的毒物随血液循环遍及全身,在血液 中呈物理溶解状态,或结合红细胞或结合其他血 浆物质,通过不同途径分布于各器官. 毒物由于通过细胞膜的能力和与组织的亲和 力不同,在组织中的分布和蓄积有很大差异
胞饮作用（吞噬作用）
定义：由于生物膜具有可塑性和流动性，因此，对
颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动 和收缩，把它们包围起来最后摄入细胞内。
胞饮作用与吞噬作用区别： 细胞吞入的物质为液体或极小的颗粒物质，这 种内吞作用称为胞饮作用（pinocytosis）。胞饮作 用存在于白细胞、肾细胞、小肠上皮细胞、肝巨噬 细胞和植物细胞。 细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞 碎片等，称为吞噬作用 。白细胞的功能:吞噬病菌, 对人体有防御和保护作用
④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本 结构才能被转运；结构稍有改变，则可影响转运的进行； ⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需 要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生 竞争抑制。 影响因素： 细胞膜上的载体的数量； 细胞内的能量代谢。 肾、肝及中枢神经系统的血脑屏障等，其细胞膜均具 有主动转运功能。
层，
滤过
定义：化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。大
量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入 细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。
毛细血管的细胞膜有较大的膜孔（40埃），允许分子 量 < 69000(白蛋白)的分子通过。因此，分子量较大的 外源性化学物也可通过毛细血管，在血浆和细胞外液之 间达到浓度平衡。
如任何损坏表皮屏障的因素都可使皮肤的吸收增加,如 擦伤,温热和酸碱的化学灼伤均会增加皮肤的通透性; 脂水皆溶的毒物比溶于脂而微溶于水的毒物被皮肤吸收 迅速; 毒物与皮肤接触的条件(面积、时间、皮肤温度、溶剂 性质)： 如出汗有助于皮肤的吸收,因其使气态毒物处于溶液状 态而易被吸收.
是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液 后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织 细胞的过程。 吸收后的毒物随血液循环遍及全身,在血液 中呈物理溶解状态,或结合红细胞或结合其他血 浆物质,通过不同途径分布于各器官. 毒物由于通过细胞膜的能力和与组织的亲和 力不同,在组织中的分布和蓄积有很大差异
胞饮作用（吞噬作用）
定义：由于生物膜具有可塑性和流动性，因此，对
颗粒状物质和液粒，细胞可通过细胞膜的变形移动 和收缩，把它们包围起来最后摄入细胞内。
胞饮作用与吞噬作用区别： 细胞吞入的物质为液体或极小的颗粒物质，这 种内吞作用称为胞饮作用（pinocytosis）。胞饮作 用存在于白细胞、肾细胞、小肠上皮细胞、肝巨噬 细胞和植物细胞。 细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞 碎片等，称为吞噬作用 。白细胞的功能:吞噬病菌, 对人体有防御和保护作用
④主动转运有一定的选择性。即化合物必须具有一定基本 结构才能被转运；结构稍有改变，则可影响转运的进行； ⑤如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需 要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生 竞争抑制。 影响因素： 细胞膜上的载体的数量； 细胞内的能量代谢。 肾、肝及中枢神经系统的血脑屏障等，其细胞膜均具 有主动转运功能。
层，
滤过
定义：化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。大
量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入 细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。
毛细血管的细胞膜有较大的膜孔（40埃），允许分子 量 < 69000(白蛋白)的分子通过。因此，分子量较大的 外源性化学物也可通过毛细血管，在血浆和细胞外液之 间达到浓度平衡。
如任何损坏表皮屏障的因素都可使皮肤的吸收增加,如 擦伤,温热和酸碱的化学灼伤均会增加皮肤的通透性; 脂水皆溶的毒物比溶于脂而微溶于水的毒物被皮肤吸收 迅速; 毒物与皮肤接触的条件(面积、时间、皮肤温度、溶剂 性质)： 如出汗有助于皮肤的吸收,因其使气态毒物处于溶液状 态而易被吸收.
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
第三章 化学毒物的生物转化
二、毒物代谢酶的基本特性：
生物转化酶类底物特异广泛，一类或一种酶可代谢 几种外源化学物及多种内源性化学物
三、毒物代谢酶的分布
1、 肝脏含外源性化学物生物转化酶最丰富转化能力 最强。 2、中等：肾脏、小肠、皮肤 3、弱：睾丸 首过效应：由胃肠道吸收的外源性化学物，肝脏和肠 道上皮限制了经口摄入外源化学物的全身生物活性作 用，称为首过消除。
第三章 化学毒物的 生物转化
概念：指外源性化学物在机体内经过多种 酶催化的代谢转化。 第一节 生物转化概述 一、生物转化的意义：
Ⅰ相反应
Ⅱ相反应
生物合成
外源性 化学物
暴露或增加 功能基团
氧化、还原和水解
初级产物 结合
次级产物
结果：
代谢解毒：化学物（毒性） 中间产物（低毒或 无毒） 产物（无毒性） 代谢活化：化学物（无毒性） 中间产物（毒性） 产物（无毒性）
二、还原作用
1、硝基和偶氮还原 羰基还原作用 3、二硫化物、硫氧化物和N—氧化还原 4、醌还原 5、脱卤反应
三、水解作用：
1、醌酶和酰胺酶 2、肽酶 3、环氧水化酶
第三节 Ⅱ相反应
又称为结合反应，除甲基化和乙酰化结合 反应外，其他Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性， 促进其排泄。 一、葡糖醛酸结合 由UDP—葡糖醛酸基转移酶催化 二、硫酸结合： 三、乙酰化作用 四、氨基酸结合 六、谷胱苷肽结合
第二节 Ⅰ相反应
一、氧化作用： 1、细胞色素P—450酶系
血红素蛋白类 由三部分组成 黄素蛋白类 磷脂类
2、微粒体含黄素单加氧酶 肝、肾、肺等组织微粒体含一种或几种含黄 素单加氧酶，可氧化多种毒物的亲核性氮、硫 和磷杂原子。
3、醇、醛、酮氧化—还原系统和胺氧化 （1）醇脱氢酶 （2）乙醛脱氢酶 （3）二氢二醇脱氢酶 （4）钼水解酶 （5）单胺氧化酶、二胺氧化酶 4、过氧化物酶依赖性的共氧化反应
第3章 毒物的体内过程
1第三章2第一节生物转运一、外源化学物的体内动态过程吸收（A bsorption）分布(D istribution) 代谢(M etabolism)排泄(E xcertion)ADME 过程统称为毒物动力学生物转运量变过程质变过程生物转化生物转运（biotransport）:是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器（分布）、最终转运到排泄器官离开机体。
即为外源化学物在体内量的改变的过程。
生物转化(biotransformation)：是指外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程，即为外源化学物在体内质的改变的过程。
3二、生物膜(biomembrane)生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
(包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等)4生物膜的结构：流动镶嵌模型脂质蛋白质少量的糖5生物膜主要有三个功能：①隔离功能，包绕和分隔内环境②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所③内外环境物质交换的屏障67简单扩散膜孔滤过易化扩散被动转运 主动转运胞吞作用胞吐作用 膜动转运高→低低→高三、生物转运耗能耗能（一）被动转运(passive transport)1、简单扩散（又称脂溶扩散）是指外源化学物在体内由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。
随浓度梯度，不需要消耗能量；毒物与生物膜不发生化学反应；生物膜不具有主动性，只相当于物理过程。
毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。
8影响简单扩散的因素有：外来化合物在脂质中的溶解度脂/水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值。
只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。
外来化合物的电离或离解状态和体液中的PH生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲和力92、滤过（水溶扩散）滤过是外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。
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2+
2H SH2 有机底物
NAD
+
1/2 O2
脱氢酶 NADH+ + H+
细胞色素酶系 2Fe3+ O2H2O
S 被氧化的 有机底物
2H
三、生物氧化过程的氢传递过程
3. 无氧氧化中有机底物转化中间产物作受氢体的递氢过程 有一种或一种以上酶参与，最后由脱氢酶辅酶 NADH +
H+将所含来源于有机底物的氢，传给该底物生物转化的相应
中间产物。 兼性厌氧的酵母菌在无分子氧存在下以葡萄糖为生长底 物时，用葡萄糖转化中间产物乙醛作为受氢体，乙醛被还原 成乙醇。
2H NADH+H+ 葡萄糖
系列酶促反应
NAD+ CH3CH2OH
CH3CHO
乙醇脱氢酶
三、生物氧化过程的氢传递过程
4. 无氧氧化中某些无机含氧化合物作受氢体的递氢过程 在这类氢传递过程中，最常见的受氢体是硝酸根、硫酸根和 二氧化碳。它们接受来源于有机底物由酶传递来的氢，而被 分别还原为分子氮(或一氧化二氮)、硫化氢和甲烷。例如：
三、生物氧化过程的氢传递过程
1. 有氧氧化中以分子氧为直接受氢体的传递氢过程 只有一种酶作用于有机底物，脱落底物的氢(H++ e)，其中电 子由该酶的辅酶直接传递给分子氧，形成激活态O2-，与H+化 合形成水。
2H+ 2Cu2+ 氧化酶 2Cu+ 2e 1/2 O2 O2H2O
SH2还原酶； 转移酶； 根据催化 反应类型 辅基或辅酶的作
用是：传递电子 、原子
或某些基团。酶蛋白的 作用是决定催化专一性 和催化效率。 辅酶的成分是金
水解酶；
裂解酶； 异构酶； 合成酶；
属离子、含金属的有机
按酶的 成分 单成分酶 双成分酶 酶蛋白 辅基或辅酶 化合物或小分子的复杂 有机化合物。辅酶约有 30种。
RCH2NH2 + H2O RCHO + NH3 + 2H
四、化学毒物的生物转化类型
3. 还原反应类型
R1 R1
(1) 可逆脱氢酶加氢还原
R2
NO2
C
O + 2H
CH
R2
HN OH
OH
NO
NH2
(2) 硝基还原酶还原 (3) 偶氮还原酶还原
2H -H2O
2H
2H
N H2 H H
N H2
2H
N N N N
S N
SH N N N (6-巯基嘌呤)
+O
+ HCHO
N N (6-甲巯基嘌呤)
四、化学毒物的生物转化类型
O
R2 S R2 + O R1 S O R2 R1 O S O R2
S C2H5O P O C2H5O 对硫磷
NO2 + O
O C2H5O P O C2H5O 对氧磷
NO2
⑤ 氮脱烃、氮-氧化及脱氮
10[H]+2NO3
+ 2H
+
兼性厌氧 反硝化菌
N2 + 6 H2O
四、化学毒物的生物转化类型
1. 有毒有机污染物生物转化类型 有机毒物在生物体内的转化途径多种多样，但就其反应类型 来讲，主要有氧化、还原、水解和结合反应四种。
通常将氧化、还原、水解四种反应称为I相反应或第一阶段
反应；将结合反应称为II相反应或第二阶段反应。
S(底物)
P450 (Fe 3+ )
S
O2
P450
NADPH+H+
S－O （氧化型底物）
P450 (Fe 3+ )
(Fe 2+ )
e
O2
S
H2 O
O
S
2H+
P450对底物催化氧化
四、化学毒物的生物转化类型
① 碳双键环氧化
R1CH
CHR2
R1CH O
重排
CHR2
OH
+O
O
四、化学毒物的生物转化类型
biotransformation is called mineralisation.
一、生物转化中的酶
生物转化中的酶
酶是由生物细胞制造和分泌的、以蛋白质为主要成分的、具
有催化活性的生物催化剂。
① 催化专一性高； ② 催化效率高； 根据催化作 用的场所 胞外酶 胞内酶
特点
③ 温和的外部条件； ④ 种类多；
细胞色素类是含铁的电子传 递体。
铁原子处于卟啉的结构中心， 构成血红素(heme)。
cytnFe
3+
+e -e
cytnFe2+
二、若干重要辅酶的功能
二、若干重要辅酶的功能
5. 辅酶A 辅酶A是泛酸的一个衍生物，简写为CoASH，结构是：
腺核苷3‘-磷酸 焦磷酸 CoASH + CH3CO+
Biotransformation is the chemical modification (or
modifications) made by an organism. If this modification ends in mineral compounds like CO2, NH3+ or H2O, the
四、化学毒物的生物转化类型
NO2 NH2 O O O P OH O CH2 O N N N N
(2) 硫酸结合
+
在硫酸基转移酶 的催化下，可将
OH
HO
S O
O P HO O
OH OH
3'-磷酸-5'-磷硫酸
酰苷中硫酸基转 移到酚或醇的羟 基上，形成硫酸 酯结合物。
O S O NO2
PAPS—3’– 磷酸—5’—磷硫酸腺苷
NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)
在酶促反应中起递氢体的作用
二、若干重要辅酶的功能
3. 辅酶Q 辅酶Q又称为泛醌，简写为CoQ，是某些氧化还原反应的辅 酶。在酶促反应起到传递氢的作用。
二、若干重要辅酶的功能
4. 细胞色素酶系的辅酶 细胞色素 (Cytochromes)
细胞色素酶系是催化底物 氧化的一类酶系，主要有 细胞色素b,c1,c,a,a3等几种。 辅酶都是铁卟啉环。
第三章 化学毒物的生物转化
第三章 化学毒物的生物转化
一、生物转化中的酶 二、 若干重要辅酶的功能 三、生物氧化过程的氢传递过程 四、化学毒物的生物转化类型
一、生物转化中的酶
生物转化 物质在生物的作用下所经受的化学变化，称为生物转化
或代谢(转化)。通过生物转化，有毒物质的毒性发生了转变。
Ⅰ相反应和Ⅱ相反应
泛酸
氨基乙硫醇
CH3CO-SCoA + H+
三、生物氧化过程的氢传递过程
三、生物氧化过程的氢传递过程
有氧氧化与无氧氧化
在生物氧化中有机物质的氧化多为去氢氧化。脱落的氢(H++ e)由相应的氧化还原酶按一定顺序传递至受体。这一氢原子
或电子的传递过程称为氢传递或电子传递过程，其受体为受
氢体或电子受体。受氢体如果为细胞内的分子氧，就是有氧 氧化，若为非分子氧，则为无氧氧化。
功能：利用细胞内分子氧，将其中的一个氧原子与有机
底物结合，使之氧化，而使另一个氧原子与氢原子结合成水。
在这一催化过程中，混合功能氧化酶的成分之一，细胞色素 P450起着关键作用。 P450的活性部位是铁卟啉的铁原子。
四、化学毒物的生物转化类型
P450 (Fe 3+ )
s
e
2+ P450 (Fe )
(4) 酰胺酶使酰胺水解
HN
O C CH3 + H2O NH2 + CH3COOH
OC2H5
OC2H5
四、化学毒物的生物转化类型
5. 若干重要结合反应类型 (1) 葡萄糖醛酸结合
在葡萄糖醛酸转移
酶作用下，生物体 内尿嘧啶核苷二磷 酸葡萄糖醛酸中， 葡萄糖醛酸基可转
移至含羟基的化合
物上，形成O-葡萄 糖苷酸结合物。
亲电化合物如果与细胞蛋白或核酸上的亲核基团结合， 常引起细胞坏死、肿瘤、血液功能紊乱和过敏现象，谷胱甘
肽的结合，有力地解除了对机体有害的亲电化合物的毒性。
通过I相反应，将活泼的极性基团加到疏水的有机分子之上， 通过II相反应，形成水溶性更高的化合物，容易排除体外。
四、化学毒物的生物转化类型
2. 氧化反应类型 (1) 微粒体混合功能氧化酶(MFO) 是机体内代谢外来化合物的关键酶系。主要存在于高等 生物体内。对于人及动物，在肝细胞内质网膜上含量最高。
NH2 O N O CH2 O N N N
+
O OH
HO
P OH
O P OH
OH
对硝基苯基硫酸酯
OH O PAP—3’– 磷酸—5’—磷酸腺苷
四、化学毒物的生物转化类型
(3) 谷胱甘肽结合
在相应的转移酶催化下，谷胱甘肽中的半胱氨酸及乙酰
辅酶A的乙酰基，将以 N-乙酰半胱氨酸基形式加到有机卤 (氟除外)化合物、环氧化物、强酸酯、芳香烃、烯等亲电化 合物的碳原子上，形成巯基尿酸结合物。
RCOOR' + H2O
(2) 芳香脂酶使芳香族脂水解
O C O CH2CH2N(C2H5)2 + H2O NH2
RCOOH + R'OH
O
C OH + HOCH2CH2N(C2H5)2 NH2
四、化学毒物的生物转化类型
(3) 磷酸酯酶使磷酸酯水解
2H SH2 有机底物
NAD
+
1/2 O2
脱氢酶 NADH+ + H+
细胞色素酶系 2Fe3+ O2H2O
S 被氧化的 有机底物
2H
三、生物氧化过程的氢传递过程
3. 无氧氧化中有机底物转化中间产物作受氢体的递氢过程 有一种或一种以上酶参与，最后由脱氢酶辅酶 NADH +
H+将所含来源于有机底物的氢，传给该底物生物转化的相应
中间产物。 兼性厌氧的酵母菌在无分子氧存在下以葡萄糖为生长底 物时，用葡萄糖转化中间产物乙醛作为受氢体，乙醛被还原 成乙醇。
2H NADH+H+ 葡萄糖
系列酶促反应
NAD+ CH3CH2OH
CH3CHO
乙醇脱氢酶
三、生物氧化过程的氢传递过程
4. 无氧氧化中某些无机含氧化合物作受氢体的递氢过程 在这类氢传递过程中，最常见的受氢体是硝酸根、硫酸根和 二氧化碳。它们接受来源于有机底物由酶传递来的氢，而被 分别还原为分子氮(或一氧化二氮)、硫化氢和甲烷。例如：
三、生物氧化过程的氢传递过程
1. 有氧氧化中以分子氧为直接受氢体的传递氢过程 只有一种酶作用于有机底物，脱落底物的氢(H++ e)，其中电 子由该酶的辅酶直接传递给分子氧，形成激活态O2-，与H+化 合形成水。
2H+ 2Cu2+ 氧化酶 2Cu+ 2e 1/2 O2 O2H2O
SH2还原酶； 转移酶； 根据催化 反应类型 辅基或辅酶的作
用是：传递电子 、原子
或某些基团。酶蛋白的 作用是决定催化专一性 和催化效率。 辅酶的成分是金
水解酶；
裂解酶； 异构酶； 合成酶；
属离子、含金属的有机
按酶的 成分 单成分酶 双成分酶 酶蛋白 辅基或辅酶 化合物或小分子的复杂 有机化合物。辅酶约有 30种。
RCH2NH2 + H2O RCHO + NH3 + 2H
四、化学毒物的生物转化类型
3. 还原反应类型
R1 R1
(1) 可逆脱氢酶加氢还原
R2
NO2
C
O + 2H
CH
R2
HN OH
OH
NO
NH2
(2) 硝基还原酶还原 (3) 偶氮还原酶还原
2H -H2O
2H
2H
N H2 H H
N H2
2H
N N N N
S N
SH N N N (6-巯基嘌呤)
+O
+ HCHO
N N (6-甲巯基嘌呤)
四、化学毒物的生物转化类型
O
R2 S R2 + O R1 S O R2 R1 O S O R2
S C2H5O P O C2H5O 对硫磷
NO2 + O
O C2H5O P O C2H5O 对氧磷
NO2
⑤ 氮脱烃、氮-氧化及脱氮
10[H]+2NO3
+ 2H
+
兼性厌氧 反硝化菌
N2 + 6 H2O
四、化学毒物的生物转化类型
1. 有毒有机污染物生物转化类型 有机毒物在生物体内的转化途径多种多样，但就其反应类型 来讲，主要有氧化、还原、水解和结合反应四种。
通常将氧化、还原、水解四种反应称为I相反应或第一阶段
反应；将结合反应称为II相反应或第二阶段反应。
S(底物)
P450 (Fe 3+ )
S
O2
P450
NADPH+H+
S－O （氧化型底物）
P450 (Fe 3+ )
(Fe 2+ )
e
O2
S
H2 O
O
S
2H+
P450对底物催化氧化
四、化学毒物的生物转化类型
① 碳双键环氧化
R1CH
CHR2
R1CH O
重排
CHR2
OH
+O
O
四、化学毒物的生物转化类型
biotransformation is called mineralisation.
一、生物转化中的酶
生物转化中的酶
酶是由生物细胞制造和分泌的、以蛋白质为主要成分的、具
有催化活性的生物催化剂。
① 催化专一性高； ② 催化效率高； 根据催化作 用的场所 胞外酶 胞内酶
特点
③ 温和的外部条件； ④ 种类多；
细胞色素类是含铁的电子传 递体。
铁原子处于卟啉的结构中心， 构成血红素(heme)。
cytnFe
3+
+e -e
cytnFe2+
二、若干重要辅酶的功能
二、若干重要辅酶的功能
5. 辅酶A 辅酶A是泛酸的一个衍生物，简写为CoASH，结构是：
腺核苷3‘-磷酸 焦磷酸 CoASH + CH3CO+
Biotransformation is the chemical modification (or
modifications) made by an organism. If this modification ends in mineral compounds like CO2, NH3+ or H2O, the
四、化学毒物的生物转化类型
NO2 NH2 O O O P OH O CH2 O N N N N
(2) 硫酸结合
+
在硫酸基转移酶 的催化下，可将
OH
HO
S O
O P HO O
OH OH
3'-磷酸-5'-磷硫酸
酰苷中硫酸基转 移到酚或醇的羟 基上，形成硫酸 酯结合物。
O S O NO2
PAPS—3’– 磷酸—5’—磷硫酸腺苷
NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)
在酶促反应中起递氢体的作用
二、若干重要辅酶的功能
3. 辅酶Q 辅酶Q又称为泛醌，简写为CoQ，是某些氧化还原反应的辅 酶。在酶促反应起到传递氢的作用。
二、若干重要辅酶的功能
4. 细胞色素酶系的辅酶 细胞色素 (Cytochromes)
细胞色素酶系是催化底物 氧化的一类酶系，主要有 细胞色素b,c1,c,a,a3等几种。 辅酶都是铁卟啉环。
第三章 化学毒物的生物转化
第三章 化学毒物的生物转化
一、生物转化中的酶 二、 若干重要辅酶的功能 三、生物氧化过程的氢传递过程 四、化学毒物的生物转化类型
一、生物转化中的酶
生物转化 物质在生物的作用下所经受的化学变化，称为生物转化
或代谢(转化)。通过生物转化，有毒物质的毒性发生了转变。
Ⅰ相反应和Ⅱ相反应
泛酸
氨基乙硫醇
CH3CO-SCoA + H+
三、生物氧化过程的氢传递过程
三、生物氧化过程的氢传递过程
有氧氧化与无氧氧化
在生物氧化中有机物质的氧化多为去氢氧化。脱落的氢(H++ e)由相应的氧化还原酶按一定顺序传递至受体。这一氢原子
或电子的传递过程称为氢传递或电子传递过程，其受体为受
氢体或电子受体。受氢体如果为细胞内的分子氧，就是有氧 氧化，若为非分子氧，则为无氧氧化。
功能：利用细胞内分子氧，将其中的一个氧原子与有机
底物结合，使之氧化，而使另一个氧原子与氢原子结合成水。
在这一催化过程中，混合功能氧化酶的成分之一，细胞色素 P450起着关键作用。 P450的活性部位是铁卟啉的铁原子。
四、化学毒物的生物转化类型
P450 (Fe 3+ )
s
e
2+ P450 (Fe )
(4) 酰胺酶使酰胺水解
HN
O C CH3 + H2O NH2 + CH3COOH
OC2H5
OC2H5
四、化学毒物的生物转化类型
5. 若干重要结合反应类型 (1) 葡萄糖醛酸结合
在葡萄糖醛酸转移
酶作用下，生物体 内尿嘧啶核苷二磷 酸葡萄糖醛酸中， 葡萄糖醛酸基可转
移至含羟基的化合
物上，形成O-葡萄 糖苷酸结合物。
亲电化合物如果与细胞蛋白或核酸上的亲核基团结合， 常引起细胞坏死、肿瘤、血液功能紊乱和过敏现象，谷胱甘
肽的结合，有力地解除了对机体有害的亲电化合物的毒性。
通过I相反应，将活泼的极性基团加到疏水的有机分子之上， 通过II相反应，形成水溶性更高的化合物，容易排除体外。
四、化学毒物的生物转化类型
2. 氧化反应类型 (1) 微粒体混合功能氧化酶(MFO) 是机体内代谢外来化合物的关键酶系。主要存在于高等 生物体内。对于人及动物，在肝细胞内质网膜上含量最高。
NH2 O N O CH2 O N N N
+
O OH
HO
P OH
O P OH
OH
对硝基苯基硫酸酯
OH O PAP—3’– 磷酸—5’—磷酸腺苷
四、化学毒物的生物转化类型
(3) 谷胱甘肽结合
在相应的转移酶催化下，谷胱甘肽中的半胱氨酸及乙酰
辅酶A的乙酰基，将以 N-乙酰半胱氨酸基形式加到有机卤 (氟除外)化合物、环氧化物、强酸酯、芳香烃、烯等亲电化 合物的碳原子上，形成巯基尿酸结合物。
RCOOR' + H2O
(2) 芳香脂酶使芳香族脂水解
O C O CH2CH2N(C2H5)2 + H2O NH2
RCOOH + R'OH
O
C OH + HOCH2CH2N(C2H5)2 NH2
四、化学毒物的生物转化类型
(3) 磷酸酯酶使磷酸酯水解