非小细胞肺癌免疫组化指标

非小细胞肺癌免疫组化指标

非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占所有肺癌的80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（≥ 40%）和鳞癌（30%），以及较为少见的大细胞癌（large cell carcinoma，LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的NSCLC 明确诊断。

对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在NSCLC 不同组织学类型之间的诊断和鉴别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如EGFR、EML4-ALK），用于满足NSCLC 个体化治疗和预后判断的需要。

在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。NSCLC 常用免疫标志物

1. 肺腺癌常用免疫标志物

（1）TTF-1

TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85% 的肺腺癌表达TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约20% 的肺腺癌不表达TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1 越可能表达缺失，具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar 细胞特征的腺癌几乎全部表达TTF-1，泌黏液性腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等）呈不同程度表达（表1）。

TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NETs）、部分典型类癌（typical carcinoid，TC）、非典型类癌（atypical carci-noid，AC）、约50% 的大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）及90% 的小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）。通常认为肺鳞癌不表达TTF-1。因此，TTF-1 主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺NETs。

在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达TTF-1 以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达TTF-1。与Napsin A 不同，所有类型的肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）均不表达TTF-1。

表1. TTF-1 和Napsin A 在不同组织学类型肺腺癌中的表达

（2）Napsin A Napsin A

也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，70%-90% 的肺腺癌表达Napsin A，其敏感度和特异度均优于TTF-1，TTF-1 和Napsin A 是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他Ⅱ型肺泡标志物（TTF-1、细胞表面糖蛋白）相似，Napsin A 在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性（表1）。

约3% 的肺鳞癌表达Napsin A，肺NETs 不表达Napsin A，因此可以用于肺腺癌和NETs 的鉴别诊断。值得注意的是，正常肾组织表达Napsin A，高达80% 乳头状RCC 和34% 的透明细胞RCC 表达Napsin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达Napsin A，见于约7% 的卵巢腺癌和15% 的子宫内膜腺癌，其中高达2/3 的透明细胞腺癌表达Napsin A。其他组织器官发生的小部分腺癌也表达Napsin A，如甲状腺的乳头状癌和差分化（间变性）癌、胆管细胞癌等。

（3）CK7

几乎100% 的肺腺癌均表达CK7，极高的敏感度使CK7 成为肺腺癌诊断和鉴别诊断最常用的抗体之一，特别是在鉴别肺原发性腺癌和转移性结直肠腺癌时，CK7 常作为首选的抗体组合成员。但CK7 的特异性较低，30%-60% 的肺鳞癌表达CK7。在非肺源性腺癌中，CK7 表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌，因此，在肺腺癌鉴别诊断时，需与其他特异度较高的抗体（TTF-1、Napsin A）联合应用。（4）肺泡表面糖蛋白（SP-A、SP-B）

SP-A、SP-B 仅表达于约50% 的肺腺癌。其表达的组织学谱系较窄，主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar 细胞分化特征的腺癌，在差分化肺腺癌常常表达缺失，对于起源于较大支气管、具有杯状细胞特征的腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等），肺泡表面糖蛋白几乎无诊断价值。

（5）Cam5.2

Cam5.2 是常用的低分子量角蛋白，包括CK8 和CK18。几乎100% 的肺腺癌表达Cam5.2，约35% 的肺鳞癌和20% 的肺LCC 也表达Cam5.2。此外，Cam5.2 可表达于人体几乎所有类型的腺癌，特异性较低使Cam5.2 在肺腺癌诊断和鉴别诊断中的应用价值均非常有限。

2. 肺鳞癌常用免疫标志物

（1）p63 及ΔN p63（p40）

p63 和p40 是肺鳞癌最常用的免疫标志物。高于90% 的肺鳞癌p63 呈强烈核表达，一般认为p63 在肺腺癌中的阳性率为10%-33%，且常常呈局灶性低水平表达。p63 诊断肺鳞癌的敏感度高达97.4%，但特异度较低，仅有72.8%。相当比例的肺非鳞癌表达p63，肺NETs 不同程度表达p63，在TC 和AC 中p63 不表达或呈较低水平（6%）表达，p63 在13.5%-18% 的LCNEC 以及约22% 的SCLC 中表达。p40 的敏感度与p63 相似，但特异度优于p63，高达96.8% 的肺鳞癌均强表达p40，仅在3%-5% 的腺癌中表达，且常呈局灶阳性（＜5%）表达。肺NETs 中，p40 不表达于肺类癌，仅在3.6% 的LCNEC 中表达。此外，2.4% 的间皮瘤表达p40。

（2）CK5/6

CK5/6 是肺鳞癌最常用的免疫标志物之一，75%-100% 的肺鳞癌表达CK5/6，其表达与鳞癌的分化、分级无关，但也有研究显示，20% 的低分化鳞癌不表达或仅低表达。2%-33% 的肺腺癌可表达CK5/6，但常呈局灶性低水平表达。75%-100% 的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达CK5/6，联合应用其他特异性间皮瘤标志物有助于二者的鉴别诊断。CK5/6 与DSG3 组合可以诊断92.6% 的鳞癌。在p63 不表达的情况下，单一的CK5/6 表达并不足于支持鳞癌的诊断。

（3）CK34βE12

几乎100% 的肺鳞癌均表达CK34βE12，但高达89% 的肺腺癌同样表达CK34βE12，与p63、p40 比较，CK34βE12 特异性低且敏感性并无优势，因此不作为一线抗体使用。DSG3 新近被广泛应用于肺腺癌和鳞癌的鉴别诊断，85%-90% 的肺鳞癌表达DSG3，其几乎不表达于肺腺癌（﹤2%）。DSG3 和Napsin A 鸡尾酒抗体能区别85% 以上的肺腺癌和鳞癌。其他上皮性标志物如MOC-31、CEA、COX-2 等在肺鳞癌和腺癌鉴别诊断中的作用价值非常有限且意义不大。

3. 肺NETs 常用免疫标志物（本共识除外SCLC）

肺NETs 占所有肺恶性肿瘤的20%-25%，包括TC、AC、LC-NEC 和SCLC，TC、AC 和SCLC 的诊断主要依靠形态学特征，而LCNEC 的诊断则常需要结合免疫标志物。CgA、