抗心律失常药物的研究进展 PPT

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三、西西里策略
Sicillian Gambit原意为国际象棋中的一种开局法，作者引用此 词是为了表示他们提出一种抗心律失常药物分类及治疗学的新概念， 而第一次会议正是在西西里的Taormina城召开。西西里策略的基本 内容即“治病求本”。根据这一策略，当医生治疗心律失常时，必 须先弄清产生该种心律失常的机制和部位（解剖上或功能上的）， 找出其易纠正参数(vulnerable factor),再针对此参数给药。
亦有人在此法的基础上加入洋地黄成为第Ⅵ类，以期扩大其适 应范围。其缺点是以膜反应作为分类的基础不科学，绝大多数的 药物（包括利多卡因）只要药物浓度达一定范围，其膜反应均被 抑制。
三、选择性抑制分类法
此法主要根据心律失常的发生机制，将药物的作用分成抑制异常自律 性、减慢传导性、减少复极期异源性、减慢窦房结频率及抗颤动作用五 类。其缺点是单一药物多种作用的特点使这种分类法实际上并不起药物 分类作用。
例如，一位阵发性室上性心动过速病人，必须明确是何种机制，如为 房室结折返性心动过速者，其发生部位可以是房室结（慢通道）或旁路 （快或慢通道），其易纠正参数在于改变房室结动作电位，“治疗靶” 是L型Ca2＋通道（Ica-L）因而Ca2+拮抗剂或β阻滞剂便可被选用。
三、西西里策略
这个策略要求临床医生必须有丰富的电生理学和药理学知 识。而实际上，由于这些知识很复杂，所以至今Sicillian Gambit 仍未能控制定出一个分类法。在临床实践中，许多心律失常很难 确定具体发病机制，亦很难找出其易纠正参数，因此这一策略的 理论性较强，而实用性受很大的限制，临床医生必须花大力气才 能掌握，它的最终完善更有待于临床电生理诊断学的发展。
第二节 抗心律失常药物的分类
当1930年奎尼丁被介绍应用于临床后很长时间里，临 床抗心律失常药物可谓凤毛麟角。60年代以后，随着电生理 学和药理学研究wenku.baidu.com展，抗心律失常药物的开发突飞猛进，现 已用于临床的抗心律失常药物高达数十种。为了帮助临床医 生更好地认识及掌握这些药物，有必要对其进行分类及归纳。 兹将几种分类法介绍如下。
一般地说， ①药物（如膜稳定剂等）在钠通道开放时，与受 体的结合能力最强，因此这时所呈现的钠通道阻滞作用最强； ② 当钠通道受体处于失活时（相当于动作电位的平台期），药物与 受体的结合能力亦很强； ③在舒张期时，钠通道受体处于备用状 态，药物对受体的亲和力明显下降，药物从受体上解脱出来。
二、受体调节作用
由于钠通道阻滞的作用机制主要是抑制INa，故称其为膜稳定 剂或快通道阻滞剂或局麻剂，他们抑制心肌细胞动作电位振幅及 超射幅度，使其传导速度减慢，应激阈值升高，延长有效有应期。 此外抑制几乎所有自律细胞的舒张期自动除极化，对自律性抑制 作用是药物具有广谱抗心律失常的必需条件之一。
部分钠通道阻滞剂可以延长动作电位时程，这一作用被认为 具有抗心律失常作用外，亦可致心律失常（proarrhythmias）， 如由Q-T间期年长而产生的尖端扭转型室性心动过速，常见于Ia和 Ib类。
一、临床应用分类法
此法主要根据抗心律失常药物在临床上应用针对室上性或室 性心律失常和（或）二者都起作用，而将其分为窄谱及广谱抗心 律失常药物二大类。这样，利多卡因等药物在临床上主要用之治 疗室性心律失常，而维拉帕米等用之治疗室上性心律失常，因此 它们都被称为窄谱抗心律失常药；而奎尼丁、胺碘酮、普萘洛尔 等多数药物则为广谱抗心律失常药物。这种分类法主要的缺点是 未能注意到许多药物的作用范围与剂量成正比，以及某些特殊情 况下药物的作用特点可以改变。例如维拉帕米，临床上虽然多用 于室上性心律失常，但对因迟发后除极所致室性心律失常者，疗 效颇佳。
二、膜反应效应法
它是Arnsdorf于1976年提出的。将抗心律失常药分为五类，第 Ⅰ类为钠内流抑制剂，以奎尼丁为代表，主要是抑制膜反应性， 使传导减慢。第Ⅱ类为钾外流促进剂，以利多卡因等为代表，主 要通过增强钾电导性，提高膜反应性，改善传导。第Ⅲ类为β阻 滞剂，如普萘洛尔等，兼有第Ⅰ、Ⅱ类的作用，但主要仍是抑制 膜反应性。第Ⅳ类是动作电位延长剂如溴苄胺、胺碘酮等，一般 认为对膜反应性无明显影响。第Ⅴ类是钙拮抗剂如维拉帕米等， 亦被认为对膜反应曲线无明显影响。
四、Vaughan Williams 氏分类法
70年代Voughan Williams率先提出的分类法由于具有相当的理论 基础，归纳性强、特点突出、便于临床医生记忆和应用，因此仍 然被国际上公认为一种较好的分类法。它将众多化学结构不相同 药物归纳成四大类。
第二节 各类抗心律失常药物的作用特点
一、 I类 钠通道阻滞剂
一、选择性抑制作用
抗心律失常药物主要是选择性地作用于已经出现可诱 致心律失常发生的病态（如缺血、牵拉等）组织细胞，而 对正常组织细胞作用偏弱。
二、受体调节作用
药物与可兴奋膜的通道受体（如钠通道）结合的亲和力以及 其后所产生的效应，受到跨膜电位或影响离子流量的闸门位置所 调节。以钠通道为例，它在整个心动周期中呈现备用（静息）、 开放（激活）及关闭（失活）三种不同状态，这三种不同状态随 着心动周期的改变而循环变化着。
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第一节 抗心律失常药物的作用原理
临床绝大多数的抗心律失常药物均是通过影响心肌电 兴奋时程中的不同时相的离子通道和离子流，使其电生理 特性的兴奋性、传导性等产生变化而起作用。虽然各种药 物所针对的离子通道和离子流，以及其作用强度均有不同， 但是就其总的药理学机制来说，具有如下几个特点：
不同的药物对钠通道受体的结合和解脱速率亦不一样。 一般认为以利多卡因代表的Ⅰb类膜稳定剂的动力学速率最快， 约发生在1秒钟左右；而以氟卡尼为代表的Ⅰc类膜稳定剂的动力 学速率最慢，约发生在16秒钟左右；以奎尼丁为代表的Ⅰa类膜稳 定剂则处于中间为5－10秒钟。因此，心搏频率越高则药物发生的 通道阻断作用越强（即所谓药物应用依从性特点），同理，不同 药物所呈现的所谓电压依从性和时间依从性特点也是由此而产生。