06-中药新药开3-2制备工艺(制剂研究中试)(PPT88页)

18
• 药物性质
–化学性质：光热稳定性、pH、分解、氧化（紫草萘醌）
–物理性质：溶解性（水飞蓟素）、挥发性（冰片）
–生物学性质：药代参数、生物膜通透性、治疗窗
–日服用量：颗粒剂、合剂含药量多；
–
胶囊剂、片剂、分散片、口崩片含药量少
19
• 药物安全性
–增效的同时要保证安全（如固体分散技术） –胃肠道刺激药物可制成肠溶制剂 –急重症注射剂疗效明显的同时关注安全性（班蝥） –毒性成分宜制成缓释制剂，改善峰谷现象 –改剂、改途径也要注意安全性
8
• 灸剂：系将艾叶捣、碾成绒状，或另加其他药料捻制成卷烟状或其他 形状，供熏灼穴位等患部的外用剂型。
• 熨剂：系用铁砂，并配合一些治风寒湿痹的药物，经混合后装于布袋 （或纱布等）中，用时常以醋淬之，待发热后熨患处。
• 钉剂：系将药物细粉加糯米粉混匀后加水蒸制成软材，搓成纺锤形的 外用固体制剂，常用于治疗瘘管、溃疡性疮疡等。
薄膜状剂型。 • 涂膜剂：系指用有机溶媒溶解成膜材料及药物而制成的一种外用涂剂。 • 软膏剂：系指将药物加入适宜基质中，制成容易涂布于皮肤、粘膜或
创面的半固体外用制剂。 • 橡胶剂：系指药物与橡胶等基质混合后涂布于裱背材料上的外用制剂。 • 巴布剂：系指药物与水溶性基质混合后涂布于裱背材料上的外用制剂。
散剂 片剂
定义中增加“提取物”（散剂系指药材或药材提取物 经粉碎、混合制成的粉末状制剂）
类型中增加含片、咀嚼片、泡腾片、阴道片、肠溶片
胶囊剂 硬胶囊剂增加小丸、液体、半固体内容物
5
传统中药剂型(18)
• 酒剂：系指用白酒浸提制成的澄清液体剂型。 • 露剂：系指芳香性植物药材经水蒸气蒸馏法制得的内服澄明液体制剂 • 煎膏剂：又名膏滋，系指将药材用水煎煮，滤液浓缩后，加炼蜜和糖
14
现代中药剂型 (23种)
• 栓剂：系指药物与适宜基质制成供腔道用药的一种固体剂型。 • 气雾剂：系指药物和抛射剂同装于耐压容器中，使用时借抛射剂（液
化气体）的压力，将内容物抛出的一种剂型。 • 喷雾剂：系指将药物灌装于容器中，采用压力直接喷出的一种剂型。 • 膜剂：将药物溶解或分散于成膜材料溶液中，通过成膜机制成的一种
某些辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，
需进行必要的药理毒理试验，以说明其安全性。
30
制剂处方筛选的研究
一般要求： •根据药物、辅料的性质、剂型特点，设计多种制剂处 方，采用合适评价指标和研究方法，进行处方筛选。 •有效成分及有效部位制剂，关注药物与辅料的相容性。 •考虑制剂处方与工艺、设备的联系。 •进行必要的预试验。 •关注试验室研究、中试与大生产的差异及连续性。
15
剂型与疗效
• 剂型-稳定性-疗效:固体、半固体、液体
• 剂型-溶出和吸收快慢： (1)剂型不同，辅料结构、载药形式、释药方式与速
度不同，其起效时间、达峰时间、作用强度有明显的差别 如复方丹参滴丸舌下含服3min起效，优于片剂6倍 (2)给药途径不同，吸收速度、起效时间有明显差别
静脉＞吸入＞肌注＞皮下＞直肠或含下＞口服。
3
制剂研究
剂型选择
选什么剂型?
制剂处方研究
选什么辅料?
制
剂
研
究
成型工艺
选什么工艺技术?
包装材料
选什么包装?
制剂处方研究
依据：原料性质、剂型特点、临床需要
内容： 处方前研究 辅料选择 处方筛选
24
制剂处方前研究
• 药物理化性质考虑 – 影响制剂成型性与稳定性。 – 中药浸膏、生药粉末物理性质研究
• 注射剂：系指从药材中提取的有效成分或有效部位制成的供注入体内的 灭菌溶液、乳状液、混悬液，以及临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末 或浓溶液。
– 小针：单包装在20ml以下的注射液。 – 大输液：通过静脉滴注输入体内的大剂量注射液。一般单包装在100ml以上 – 粉针剂：系指按无菌操作法制成的供注射用的无菌干燥粉末或海绵状块状物
26
辅料的选择
辅料作用
•药物载体，制剂赋形（PEG） •保持稳定（化学、物理、生物） •调节和改变释放行为，保证有效性、安全性 •掩盖或改善药物不良臭味，提高顺应性
27
辅料选择原则
➢ 要有法定标准，选择货源并加强检查 ➢ 成型需要：颗粒剂的糖粉、糊精 ➢ 稳定需要：液体制剂的助悬剂、防腐剂 ➢ 特点需要（缓释、控释）：骨架材料 ➢ 不影响成分及检测
• 锭剂：系指药物和细粉加适宜黏合剂制成不同形状的固体剂型。 • 茶剂：茶剂系指含茶叶（或不含茶叶）的药物经粉碎，加工制成的粗
末制品或加入适宜的黏合剂制成的方块状制。袋泡茶为新型的茶剂。 • 曲剂：系将药料与面粉混合后，在一定的温度与湿度下经发酵制成的
内服固体制剂。如六神曲、红曲。 • 糕剂：系指药物细粉与米面、蔗糖蒸制而成的块状内服制品。 • 胶剂：系指以动物皮、骨、角、甲为原料，用水煎取胶质，浓缩成稠
20
• 其他因素
–医药工业技术水平和生产条件（脂质体质量） – 市场需求，经济因素（成本、同类品种价格比） – 安全有效前提下，剂型创新性
21
剂型选择依据
临床需要? 药物性质? 其他因素?
17
注意问题
• 科学合理：充分认识药物性质、剂型特点、制剂要求， 重视文献及预试验结果。
• 继承与创新并重：存优，改进 • 改剂：应对原剂型综合评价，充分说明改变的必要性
与合理性，并作剂型对比。
22
剂型案例
• 治疗牙痛选口胶 • 水溶性成分选分散片 • 含苦味、腥味药材的片剂改含片 • 颗粒剂改胶囊，15粒/次 • 药材原粉制成分散片、滴丸、含片 • 一品种同时申报胃溶及肠溶（酸不稳定成分）制剂 • 口腔溃疡泡腾片（冰硼贴片）
23
剂型选择
• 剂型知识 • 选择依据 • 注意问题 • 案例分析
制成的半固源自文库剂型。 • 散剂：系指一种或多种药物混合制成的粉末状剂型。 • 丸剂：系指药物细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或辅料制成的球形
剂型。)
– 蜜丸：系指药物细粉以蜂蜜为黏合剂制成丸剂。 – 水丸：系指药物细粉用水（或根据制法用黄酒、醋、稀药汁等）为黏合剂
制成的丸剂。
6
– 糊丸：系指药物细粉用米糊或面糊为黏合剂制成的丸剂。 – 蜡丸：系指药物细粉以蜂蜡为黏合剂制成的丸剂。
12
– 口含片：指含于口腔内缓缓溶解的压制片，能对口腔及咽喉等局部 产生较持久的药效，用于局部的消炎、消毒等。
– 舌下片：指置于舌下使用的压制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜 吸收，起速效作用。
– 外用片：指阴道片和专供配制外用溶液的压制片。 – 微囊片：指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒，经压
给药途径 鼻用制剂（滴鼻剂）、眼用制剂（滴眼剂）
给药方法 注射剂、贴膏剂（巴布膏剂、橡胶膏剂）、气雾 剂、喷雾剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、栓剂等
处方组成 糖浆剂、酒剂、酊剂等
制法 煎膏剂、滴丸剂、流浸膏、浸膏剂、露剂等
其它 胶剂、锭剂、茶剂等
4
剂型范围:根据研究和发展的实际情况调整
剂型
实例
丸剂 微丸不作为独立剂型;滴丸剂作为独立剂型
– 白膏药：系指以植物油与宫粉为基质，油炸药料，去渣后与宫粉反应而成 的另一种铅硬膏。
– 药膏：又称油膏。主要以植物油、蜂蜡或其他适宜的物质为基质，加入药 物，经加热后，提取药物有效成分。或不经加热，将药物研成细粉或极细 粉混匀。
• 丹药：系指用汞及某些矿物类药物，在高温条件下经烧炼制成不同结 晶形状的无机化合物。
• 化学性质及生物学性质考虑 – 对光、热、氧的稳定性
25
• 固体：药粉及浸膏粉粒度及粒度分布，密度与孔隙率、 比表面积、流动性（颗粒剂、胶囊剂）、吸湿性、堆 密度、可压性（片）、药粉形状与混合均匀性、药物 的溶解性（液）
• 半固体：浸膏的粘度、密度、表面张力、伸展性（巴布剂）
• 液体：液体制剂长期放置的稳定性（沉降、变色、浑浊等）
31
研究方法 预试基础上，应用合理的数理方法安排试验。
如单因素比较法、正交设计、均匀设计等方法。
评价指标 制剂的基本性能评价和稳定性评价 根据不同剂型需要不同的评价指标
11
现代中药剂型
• 片剂：系指药物经加工压制成片状的一种剂型。
– 内服片：指经胃肠道崩解吸收而发挥疗效的片剂。 – 压制片：素片，指药物与赋形剂混合后，经加工压制而成
（不经包衣）的片剂。 – 包衣片：指压制片包有衣膜的片剂。（糖衣片、薄膜衣片等） – 长效片：含有延缓崩解物料的片剂。 – 嚼用片：指在口内嚼碎后咽下的压制片。
• 线剂：是将丝线或棉线置药液中先浸后煮，经干燥制成的外用制剂， 利用所含药物的轻微腐蚀作用和药线的机械扎结作用，切断痔核瘘管。
• 条剂：又称纸捻，系指将药物研细过筛，混匀后，用桑皮纸粘药膏搓 捻成细条（软膏），或用桑皮纸搓成条粘一层面糊（硬条），再粘附 药粉而成。
• 棒剂：是将药物（海螵蛸）制成棒状物直接施用于皮肤或粘膜，以起 腐蚀、收敛等作用的外用剂型。 9
制而成的片剂。 – 泡腾片：指含泡腾崩解物料的片剂。可供口服和外用。 – 多层片：指片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒或不同的药物经压
制而成双层或多层的片剂。
13
• 浓缩丸：系指药物或部分药材提取物与适宜的辅料或药物细粉制成的丸 剂。
• 滴丸：指应用固体分散技术制成的新型丸剂，用熔点较低的脂肪性或水 溶性基质将主药溶解、混悬或乳化后，滴入一种与之不相混溶、比重适 宜的冷却液中，由于表面张力的作用，使熔融液滴聚凝成球形丸粒而成
10
现代中药剂型
• 糖浆剂：系指含有药物、药材提取物或芳香物质的口服浓蔗糖水溶液 • 口服液：系指将中药经提取精制后，加入适宜的附加剂、防腐剂，不
经灭菌；或加入适宜的附加剂后，经灭菌制成的供口服单剂量装瓶的 液体剂型。 • 颗粒剂：系指以药材提取物与适宜辅料（或药物细粉）制成的可溶性 或混悬性制剂，分颗粒状或块状两种，供内服用。 • 硬胶囊剂：系将固体药物（亦可加辅料）填充于空硬胶囊壳中制成。 • 软胶囊剂：系将油类或对囊材无溶解作用的液体药物封闭于软质囊材 中而成的一种圆形或椭圆形剂型。 • 微囊剂：系指利用天然或合成的高分子材料（统称囊材），将药粉微 粒或药液微滴（统称囊心物）包囊成直径为1～5000μm的微小囊状物 的剂型。
28
辅料选择原则
➢ 顺应性好（儿童用药口感） ➢ 新辅料应安全有标准 ➢ 种类及用量安全 ➢ 良好成型性的最少量
29
辅料的给药途径及用量 •给药途径
改变辅料给药途径需提供充分证据 了解辅料在已上市产品中的给药途径 若无文献支持需提供必要的安全性研究资料。
•用量
标准规定
参考已上市品种在特定给药途径下合理的用量范围
胶状，经干燥制成的固体内服剂型。如阿胶。
7
• 外用膏剂：系指药材、植物油与红（黄）丹炼制而成，或以油、蜡为 基质，加入药物，经加热后，提取药物有效成分；或不经加热，将药 物研成细粉或极细粉混匀而成的外用剂型。
– 黑膏药：系指以植物油与黄丹经高温炼制而成的铅硬膏为基质，并含有药 物或中药材提取物的外用剂型。
16
给药途径与吸收速度的关系
快
慢
静注 吸入 舌下、直肠 肌肉注射
皮下注射 口服 皮肤
剂型选择依据
临床需要? 药物性质? 其他因素?
17
• 临床需要（疾病特点与部位、用药对象）
–急性病宜速：汤、气雾、栓、微型灌肠、注射剂； –慢性病宜缓：丸、片、内服膏、混悬或长效制剂； –皮肤病宜表：软膏、硬膏、糊、涂漠、洗剂； –腔道疾病：痔疮、瘘管、阴道炎等可用栓、条剂等。 –小儿（大小、口感）、老人（吞咽、次数）、重症
现代中药剂型 (23种)
• 合剂：系指中药材经提取、浓缩而制成的内服液体剂型。 • 酊剂：系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体
剂型。 • 乳剂：系指将含挥发油或油脂的药材经提油后，加适当的乳化剂
而制成的剂型。 • 流浸膏剂：系指用适宜的溶媒浸出药材的有效成分后，蒸去部分
溶媒，调整浓度为每1ml相当于原药材1g（除另有规定外）的液体 浸出制剂。 • 浸膏剂：系指用适宜的溶媒和方法，浸出药材的有效成分后，蒸 去全部溶媒，浓缩成稠膏状或块、粉状的浸出制剂。除另有规定 外，每1g浸膏相当于原药材2～5g。
中药新药制备工艺研究 制剂研究
1
制剂研究
剂型选择
选什么剂型?
制剂处方研究
选什么辅料?
制
剂
研
究
成型工艺
选什么工艺技术?
包装材料
选什么包装?
2
剂型选择
• 剂型知识 • 选择依据 • 注意问题 • 案例分析
3
剂型知识
剂型的分类:我国采用综合分类法
分类方法
剂型实例
形态
丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、凝胶剂、软膏剂、 合剂等