6-实验流行病学
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缺点是特别容易产生偏倚，不能保证两组病人的 病情和所考核的药物以外的治疗是否具有可比性 。亦不能排除目前所治疗病例结果的改善实际上 是由于其它因素的作用而造成结论错误。
4. 前后对照实验
即同一组病人先后接受两种不同的治疗，以其中一种治疗 作为对照，比较两种治疗结果的差别，以确定所考核药物 的疗效。在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所 用药物半衰期的5～7倍时间停止给药，作为洗脱期 (washout period)，然后开始第二阶段治疗，目的使第一 阶段作用不致于影响第二阶段。 优点：由于同一组病例先后作为治疗组和对照组而接受治 疗，可确切判断每例患者对研究因素和安慰剂的反映，具 有良好的可比性，结果的可靠性亦远高于不同病例组的前 后对照研究。 缺点：是每一例的研究期限延长一倍，病人的依从性容易 受到影响。
30
五、实验性研究的基本原则
对照的原则 随机化的原则 重复的原则
（一）对照原则
具有可比性的两组，才能将组间差异归因 为干预措施的效应 1. 安慰剂对照
除了不含有效的药物成分外，剂型、大小、 颜色、重量、气味、口味与实验药物一致 目的：排除受试者的心理倾向 前提：不损害病人健康
2. 空白对照 对照组不接受任何处理因素
研究对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
随机数字
所属组别
6
甲
1
乙
5
乙
4
甲
0
甲
7
乙
8
甲
3
乙
9
乙
2
甲
优点是简单易行，随时可用，不需要专门工具。 缺点是要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单 并编号。因此，当研究对象数量大时，工作量相当 大，有时甚至难以做到。但它是理解和实施其他随 机分组方法的基础。
实验流行病学定义
Байду номын сангаас
观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”，而 实验是指对研究对象有所“介入”或“安排”， 即在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个 因素，并前瞻性地观察其效应的研究。 实验流行病学是将满足实验目的的研究对象 随机分成实验组（或不同水平的实验组）和对照 组，由研究者人为控制给予实验组人群实验措施 （或称干预措施），对照组（或几组）不给予该 措施或仅给予安慰剂，随访并比较两组（或多组 ）人群的疾病或健康结局，从而判断该实验措施 是否有效及效果大小的研究方法。
选择实验现场
1. 现场人口相对稳定，流动性小，并有足够 数量 2. 研究疾病在该地区有较高而稳定的发病率 3. 评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内 未发生该疾病流行的地区 4. 较好的医疗卫生条件 5. 领导重视，群众愿意接受，有较好的协作 条件
样本含量确定
影响样本量大小的主要因素 1. 干预措施实施前、后研究人群中研究事件 （疾病或死亡）的发生率 2. I型（α）错误出现的概率 3. II型（β）错误出现的概率 4. 单侧检验或双侧检验 5. 分组数量
29
实施过程---揭盲
1 双盲试验的揭盲
打开随机数字表信封 , 完成分析 , 得知试验组 和对照组疗效的差别
第一次揭盲：打开随机数字表信封并分析,得知A药 和B药疗效的差别 第二次揭盲：打开 A、B 编码表信封 , 得知哪个是试 验药，哪个是安慰剂
2 三盲试验的揭盲（二次揭盲）
3 特殊情况下的揭盲---紧急破盲
主要类型-按基本特征划分
真实验(true experiment) 前瞻、随机、均衡、干预（四大基本特征 齐全） 类实验(quasi-experiment)
又叫半实验 四项基本特征缺一 不设对照组（不等于没对照，自身前后对照、已知对照） 设对照组（设立对照但分组不随机）
实验性研究的组成
后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异 不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果 无效
（三）重复的原则
相同实验条件下，多次研究、多次观察 1. 整个实验的重复（重现性） 2. 多个受试对象进行重复（辨别个别情况） 3. 同意受试对象重复观察（例如血压测几次 取均值）
六、实验流行病学研究设计与实 施步骤
（2）分层随机分组（stratified randomization ）
分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组
中尽可能相等 分层因素选择：年龄、性别、学历等等 分层因素的数量和分级：最小化原则，不宜太多 ，否则组合太多且病人收集有一定困难 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人 入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机 表安排。
医生方面： 知道病人用的是新药或旧药可能会影响到 ：
评定（对新疗法的倾向）； 检查病人的频度； 辅助治疗的应用； 护士的关心程度； 暗示的程度。
临床试验中双盲的必要性
病人方面： 心理作用，知道自己用的是新药或旧药 可能会影响到：
对治疗的态度； 对研究的配合； 对问题的回答； 影响病情。
优点是方便、简单，容易被医师和病人接受，依 从性较高。
缺点是难以保证各组间治疗前的可比性。治疗组 和对照组在基本临床特征和主要预后因素方面分 布不均，可能导致研究结果的明显偏倚。
3. 历史性对照实验
比较现时给予试验药物治疗的一组病人结 果与既往治疗的一组患同种疾病但未给予 该药治疗的病人结果，以评价该药的疗效
1.随机对照实验randomized controlled trial（RCT） 2. 临床非随机同期对照实验 3. 历史性对照实验 4. 前后对照实验 5. 交叉对照实验 6. 序贯实验
2. 临床非随机同期对照实验
研究对象接受何种治疗由主管研究的医师 决定，或根据病人或病人家属是否愿意接 受某种治疗而分组。
实验流行病学研究原理示意图
现在 将来
发生结局
干预组
研究人群
不发生结局
发生结局
对照组
不发生结局 随机分组
随访
基本特征
1. 前瞻性 流行学实验研究是前瞻性研究，即必须 直接追踪随访研究对象，虽然对这些研究 对象的观察不一定从同一天开始，但必须 从一个确定的起点开始追踪。
验证假设能力最高
由于流行病学实验研究是在人为控制的现场条件下 进行观察，而队列研究、病例对照研究是在自然状 态下进行观察，影响研究结果的因素比流行病学实 验研究更为复杂，因此在验证病因假设方面，流行 病学实验研究比队列研究效力更强。
特异性反应指标鉴别真阴性的能力/减少假阳性率 /排除干扰的能力/能将实际有病的人正确地判定 为患者的比例 灵敏性反应指标鉴别真阳性的能力/减少假阴性率 /对外界反应灵敏/能将实际无病的人正确地判定 为非患者的比例 提高特异度，必然降低灵敏度，反之亦然
（三）实验效应
3. 准确度和精密度 准确度是观测指标与真实值的接近程度
例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分 层随机化
月龄 性别 A A B
0-3 男 女 B A A 男 A A B
4-6 女 A B B B A B
7-9 男 女 B B A
10-12 男 A A A 女 B B A
… B
… B
… B
… A
… A
… A
… B
… B
优点:增加组间均衡性，提高实验效率 缺点:分组前要有完整的研究对象名单，也有简 单随机分组的缺点。
反应评定者：影响客观评价
双盲试验的困难
由于伦理问题不能进行双盲：
链霉素治疗肺结核，不能对对照进行许多次注射 。
不可行：
手术与保守疗法的比较，手术组可以用安慰剂 ，对照组不能开一刀。 肿瘤化疗需要经常调节剂量。
药物反应对双盲有时有影响：
塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油 性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制 脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现
例如：观察某降压药的效果
（一）受试对象/实验对象
是处理因素作用的客体； 正常人：人口统计学资料一致性； 病人：人口统计学资料一致性； 病情、病程一致； 诊断明确； 依从性好
（二）处理因素/干预因素
生物的、化学的、物理的； 主动施加的、客观存在的。
（三）实验效应
是处理因素作用于客体所产生的反应和结局 1. 主观指标和客观指标 2. 特异性和灵敏性
第六章 实验流行病学
Experimental Epidemiology
实验性研究分类
流行病学的研究方法
描述性研究 现况研究
干预研究任务： 观察性研究 个案调查、病例报告 改变研究对象的暴露因素，观察其结局效应。 生态学研究 是验证假设的手段。 分析性研究 病例对照研究
队列研究
实验性研究 临床试验 现场试验 社区干预试验 理论性研究 理论模型和计算机模拟
伦理问题
主要类型-按研究对象划分
临床试验
研究对象：临床病人 药物和治疗方法的效果考核、评价 随机对照试验(randomized controlled trial, RCT ）
预防实验(preventive trial)
研究对象：自然人群/亚人群 人群中预防措施和策略的效果考核 现场试验(field trial) 社区干预试验（community based intervention trial）
精密度是指重复观察时，观察值与均数的 接近程度 4. 指标的观察
为避免受试者和研究者主观因素的影响， 可采用盲法
盲法
单盲：受试者不知道自己在哪个组
双盲：受试者和研究者都不知道受试对象 分在在哪个组
三盲：受试者、研究者和资料处理人员都 不知道受试对象分在哪个组
临床试验中设盲的必要性
基本特征
2. 随机化 研究对象是符合某实验要求的特定总体的 代表人群，并在分组时采取严格的随机分 配原则。
基本特征
3. 均衡性 必须有平行的实验组和对照组，要求在实 验开始时，两组在除干预措施以外的有关 各方面具有可比性，这样实验结果的差异 才能归于干预因素的效应。
基本特征
4.干预措施 流行病学实验研究必须对实验对象施加一 种或多种干预措施，作为干预措施可以是 预防某种疾病的疫苗、阻断某疾病发生的 某因素、治疗某病的药物或方法等。
样本大小计算公式
非连续性变量用：
u N
2P 1 P u P1 1 P1 P2 1 P2
P1 P2
2
2
连续性变量用：
N
2u u
2
2
d
2
第二节 临床实验（Clinical trail）
研究对象：病人 常用用途：评价实验药品、新疗效 基本类型：
（3）整群随机分组（cluster randomization） 通常以一个临床中心为单位随机分组
优点: 简便易行，节约人力物力，多用于大规模调查。
缺点: 抽样误差较大，可比性难以保证。
随机≠随便
病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 医生的选择性：对病人分组 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等
无法实施安慰剂对照时采用，如实验组是手 术治疗、放射治疗、药物反应特殊 3. 实验对照 施加于处理因素有关的因素 如，高血压药物实验组20mg、对照组10mg
4. 自身对照 在同一受试对象身上进行
如，身体对称部位、实验前后接受不同研究 因素 5. 标准对照 用现有标准方法或常规方法作为对照 如，新的检验方法能否代替传统方法的研究
流行病学理论和方法学研究
18世纪 James Lind George Baker Golderger
经典的人群流行病学实验研究 vitC与坏血病 铅与腹绞痛 vitB与糙皮病
1979年前后 中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投 硒制剂以预防克山病的现场实验 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验 （quasi-experiment）
5. 交叉对照实验
是对两组受试者使用两种不同的治疗措施，然后相互交换 处理措施，最后比较结果的试验方法。 优点是每例病人先后接受试验组或对照组的治疗，消除了 不同个体间的差异。随机分组可避免组间差异和人为选择 偏倚，需要的病例数较少。
（二）随机化原则
每个受试对象有同等的机会被抽取或分配 1. 简单随机分组 2. 分层随机分组 3. 整群随机分组
（1）简单随机分组（simple randomization）
例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙 （对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列 表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：
4. 前后对照实验
即同一组病人先后接受两种不同的治疗，以其中一种治疗 作为对照，比较两种治疗结果的差别，以确定所考核药物 的疗效。在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所 用药物半衰期的5～7倍时间停止给药，作为洗脱期 (washout period)，然后开始第二阶段治疗，目的使第一 阶段作用不致于影响第二阶段。 优点：由于同一组病例先后作为治疗组和对照组而接受治 疗，可确切判断每例患者对研究因素和安慰剂的反映，具 有良好的可比性，结果的可靠性亦远高于不同病例组的前 后对照研究。 缺点：是每一例的研究期限延长一倍，病人的依从性容易 受到影响。
30
五、实验性研究的基本原则
对照的原则 随机化的原则 重复的原则
（一）对照原则
具有可比性的两组，才能将组间差异归因 为干预措施的效应 1. 安慰剂对照
除了不含有效的药物成分外，剂型、大小、 颜色、重量、气味、口味与实验药物一致 目的：排除受试者的心理倾向 前提：不损害病人健康
2. 空白对照 对照组不接受任何处理因素
研究对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
随机数字
所属组别
6
甲
1
乙
5
乙
4
甲
0
甲
7
乙
8
甲
3
乙
9
乙
2
甲
优点是简单易行，随时可用，不需要专门工具。 缺点是要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单 并编号。因此，当研究对象数量大时，工作量相当 大，有时甚至难以做到。但它是理解和实施其他随 机分组方法的基础。
实验流行病学定义
Байду номын сангаас
观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”，而 实验是指对研究对象有所“介入”或“安排”， 即在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个 因素，并前瞻性地观察其效应的研究。 实验流行病学是将满足实验目的的研究对象 随机分成实验组（或不同水平的实验组）和对照 组，由研究者人为控制给予实验组人群实验措施 （或称干预措施），对照组（或几组）不给予该 措施或仅给予安慰剂，随访并比较两组（或多组 ）人群的疾病或健康结局，从而判断该实验措施 是否有效及效果大小的研究方法。
选择实验现场
1. 现场人口相对稳定，流动性小，并有足够 数量 2. 研究疾病在该地区有较高而稳定的发病率 3. 评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内 未发生该疾病流行的地区 4. 较好的医疗卫生条件 5. 领导重视，群众愿意接受，有较好的协作 条件
样本含量确定
影响样本量大小的主要因素 1. 干预措施实施前、后研究人群中研究事件 （疾病或死亡）的发生率 2. I型（α）错误出现的概率 3. II型（β）错误出现的概率 4. 单侧检验或双侧检验 5. 分组数量
29
实施过程---揭盲
1 双盲试验的揭盲
打开随机数字表信封 , 完成分析 , 得知试验组 和对照组疗效的差别
第一次揭盲：打开随机数字表信封并分析,得知A药 和B药疗效的差别 第二次揭盲：打开 A、B 编码表信封 , 得知哪个是试 验药，哪个是安慰剂
2 三盲试验的揭盲（二次揭盲）
3 特殊情况下的揭盲---紧急破盲
主要类型-按基本特征划分
真实验(true experiment) 前瞻、随机、均衡、干预（四大基本特征 齐全） 类实验(quasi-experiment)
又叫半实验 四项基本特征缺一 不设对照组（不等于没对照，自身前后对照、已知对照） 设对照组（设立对照但分组不随机）
实验性研究的组成
后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异 不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果 无效
（三）重复的原则
相同实验条件下，多次研究、多次观察 1. 整个实验的重复（重现性） 2. 多个受试对象进行重复（辨别个别情况） 3. 同意受试对象重复观察（例如血压测几次 取均值）
六、实验流行病学研究设计与实 施步骤
（2）分层随机分组（stratified randomization ）
分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组
中尽可能相等 分层因素选择：年龄、性别、学历等等 分层因素的数量和分级：最小化原则，不宜太多 ，否则组合太多且病人收集有一定困难 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人 入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机 表安排。
医生方面： 知道病人用的是新药或旧药可能会影响到 ：
评定（对新疗法的倾向）； 检查病人的频度； 辅助治疗的应用； 护士的关心程度； 暗示的程度。
临床试验中双盲的必要性
病人方面： 心理作用，知道自己用的是新药或旧药 可能会影响到：
对治疗的态度； 对研究的配合； 对问题的回答； 影响病情。
优点是方便、简单，容易被医师和病人接受，依 从性较高。
缺点是难以保证各组间治疗前的可比性。治疗组 和对照组在基本临床特征和主要预后因素方面分 布不均，可能导致研究结果的明显偏倚。
3. 历史性对照实验
比较现时给予试验药物治疗的一组病人结 果与既往治疗的一组患同种疾病但未给予 该药治疗的病人结果，以评价该药的疗效
1.随机对照实验randomized controlled trial（RCT） 2. 临床非随机同期对照实验 3. 历史性对照实验 4. 前后对照实验 5. 交叉对照实验 6. 序贯实验
2. 临床非随机同期对照实验
研究对象接受何种治疗由主管研究的医师 决定，或根据病人或病人家属是否愿意接 受某种治疗而分组。
实验流行病学研究原理示意图
现在 将来
发生结局
干预组
研究人群
不发生结局
发生结局
对照组
不发生结局 随机分组
随访
基本特征
1. 前瞻性 流行学实验研究是前瞻性研究，即必须 直接追踪随访研究对象，虽然对这些研究 对象的观察不一定从同一天开始，但必须 从一个确定的起点开始追踪。
验证假设能力最高
由于流行病学实验研究是在人为控制的现场条件下 进行观察，而队列研究、病例对照研究是在自然状 态下进行观察，影响研究结果的因素比流行病学实 验研究更为复杂，因此在验证病因假设方面，流行 病学实验研究比队列研究效力更强。
特异性反应指标鉴别真阴性的能力/减少假阳性率 /排除干扰的能力/能将实际有病的人正确地判定 为患者的比例 灵敏性反应指标鉴别真阳性的能力/减少假阴性率 /对外界反应灵敏/能将实际无病的人正确地判定 为非患者的比例 提高特异度，必然降低灵敏度，反之亦然
（三）实验效应
3. 准确度和精密度 准确度是观测指标与真实值的接近程度
例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分 层随机化
月龄 性别 A A B
0-3 男 女 B A A 男 A A B
4-6 女 A B B B A B
7-9 男 女 B B A
10-12 男 A A A 女 B B A
… B
… B
… B
… A
… A
… A
… B
… B
优点:增加组间均衡性，提高实验效率 缺点:分组前要有完整的研究对象名单，也有简 单随机分组的缺点。
反应评定者：影响客观评价
双盲试验的困难
由于伦理问题不能进行双盲：
链霉素治疗肺结核，不能对对照进行许多次注射 。
不可行：
手术与保守疗法的比较，手术组可以用安慰剂 ，对照组不能开一刀。 肿瘤化疗需要经常调节剂量。
药物反应对双盲有时有影响：
塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油 性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制 脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现
例如：观察某降压药的效果
（一）受试对象/实验对象
是处理因素作用的客体； 正常人：人口统计学资料一致性； 病人：人口统计学资料一致性； 病情、病程一致； 诊断明确； 依从性好
（二）处理因素/干预因素
生物的、化学的、物理的； 主动施加的、客观存在的。
（三）实验效应
是处理因素作用于客体所产生的反应和结局 1. 主观指标和客观指标 2. 特异性和灵敏性
第六章 实验流行病学
Experimental Epidemiology
实验性研究分类
流行病学的研究方法
描述性研究 现况研究
干预研究任务： 观察性研究 个案调查、病例报告 改变研究对象的暴露因素，观察其结局效应。 生态学研究 是验证假设的手段。 分析性研究 病例对照研究
队列研究
实验性研究 临床试验 现场试验 社区干预试验 理论性研究 理论模型和计算机模拟
伦理问题
主要类型-按研究对象划分
临床试验
研究对象：临床病人 药物和治疗方法的效果考核、评价 随机对照试验(randomized controlled trial, RCT ）
预防实验(preventive trial)
研究对象：自然人群/亚人群 人群中预防措施和策略的效果考核 现场试验(field trial) 社区干预试验（community based intervention trial）
精密度是指重复观察时，观察值与均数的 接近程度 4. 指标的观察
为避免受试者和研究者主观因素的影响， 可采用盲法
盲法
单盲：受试者不知道自己在哪个组
双盲：受试者和研究者都不知道受试对象 分在在哪个组
三盲：受试者、研究者和资料处理人员都 不知道受试对象分在哪个组
临床试验中设盲的必要性
基本特征
2. 随机化 研究对象是符合某实验要求的特定总体的 代表人群，并在分组时采取严格的随机分 配原则。
基本特征
3. 均衡性 必须有平行的实验组和对照组，要求在实 验开始时，两组在除干预措施以外的有关 各方面具有可比性，这样实验结果的差异 才能归于干预因素的效应。
基本特征
4.干预措施 流行病学实验研究必须对实验对象施加一 种或多种干预措施，作为干预措施可以是 预防某种疾病的疫苗、阻断某疾病发生的 某因素、治疗某病的药物或方法等。
样本大小计算公式
非连续性变量用：
u N
2P 1 P u P1 1 P1 P2 1 P2
P1 P2
2
2
连续性变量用：
N
2u u
2
2
d
2
第二节 临床实验（Clinical trail）
研究对象：病人 常用用途：评价实验药品、新疗效 基本类型：
（3）整群随机分组（cluster randomization） 通常以一个临床中心为单位随机分组
优点: 简便易行，节约人力物力，多用于大规模调查。
缺点: 抽样误差较大，可比性难以保证。
随机≠随便
病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 医生的选择性：对病人分组 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等
无法实施安慰剂对照时采用，如实验组是手 术治疗、放射治疗、药物反应特殊 3. 实验对照 施加于处理因素有关的因素 如，高血压药物实验组20mg、对照组10mg
4. 自身对照 在同一受试对象身上进行
如，身体对称部位、实验前后接受不同研究 因素 5. 标准对照 用现有标准方法或常规方法作为对照 如，新的检验方法能否代替传统方法的研究
流行病学理论和方法学研究
18世纪 James Lind George Baker Golderger
经典的人群流行病学实验研究 vitC与坏血病 铅与腹绞痛 vitB与糙皮病
1979年前后 中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投 硒制剂以预防克山病的现场实验 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验 （quasi-experiment）
5. 交叉对照实验
是对两组受试者使用两种不同的治疗措施，然后相互交换 处理措施，最后比较结果的试验方法。 优点是每例病人先后接受试验组或对照组的治疗，消除了 不同个体间的差异。随机分组可避免组间差异和人为选择 偏倚，需要的病例数较少。
（二）随机化原则
每个受试对象有同等的机会被抽取或分配 1. 简单随机分组 2. 分层随机分组 3. 整群随机分组
（1）简单随机分组（simple randomization）
例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙 （对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列 表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：