第一章毒作用机理及影响因素
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酶
外来化合物
核酸
组织蛋白
例：有机磷农药的毒作用机理
氯乙烯与组织蛋白结合形成的“肢端溶骨症”
第二节 外来化合物的毒 作用的影响因素
一、理化性质 1 脂水分配系数
是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率， 即化合物在水溶性与脂溶性间达到平衡时的平 衡常数。
它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄
2 解离度 3 挥发度、蒸气压、分散度
又例如，stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为 15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。
五、同种动物间的个体差异
•遗传因素和不同免疫状态
• 年龄 •性别 •机体不同的生理和功能状态 •营养状况
六、接触途径
接触化合物的吸收速度和毒性大小顺序： 静脉注射（呼吸道吸入）＞腹腔注射＞肌肉 注射 ＞经口＞经皮肤
•转运载体 •毒物受体 •能量转运 •泵的作用
3）直接与膜上某些酶发生作用
贯 穿
镶嵌
2 细胞内钙稳态失调
Ca2+ 作为第二信使，沟通细胞之间的信息流通
[Ca2+ ]
[Ca2+ ]
10-7 mol
10-3 mol
静息状态
10-5 mol
兴奋状态
细胞运动、增值、更新、生殖细胞受精
3 共价结合（covalent binding)
mg/Kg
a:相加作用 s:协同作用
甲LD50 a s
at
at:拮抗作用
乙LD50
mg/Kg
如，大部分刺激性气体的刺激作用 具有麻醉作用的化合物
2 协同作用(synergistic joint action)
各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其
联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效
应的总和。 可能原因： 1) 促进吸收速率加快 2) 排出延缓 3) 干扰体内降解过程 4) 体内的代谢动力学过程的改变
mg/Kg
3）将两化合 物的相应三点 连成三条线， 即等效应线。
甲LD50
乙wenku.baidu.comD50
mg/Kg
4）然后再各取两化合物的等毒性剂量，求出混合物的
LD50值；再以求出的混合物LD50剂量中两个化合物所 含的实际剂量分别在坐标轴上找到各自的剂量位置， 并由相应剂量点作垂直线，视其交点位置进行联合作 用评定。
七、毒物的浓度(稀释度 ） 剂量和作用时间
给药浓度 （给20只小鼠灌胃相同剂量） 1.25%水溶液 5%水溶液 氰化钾 氰化钠
9只死亡
19只死亡
2只死亡
13只死亡
八、环境及气象因素
第三节
外来化学物质的联合作用
一、联合作用的概念（joint action)
是指两种或两种以上的外来化合物对机体的
交互作用 。
它们在机体中往往呈现十分复杂的交互作用。 或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变 化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。
二、联合作用的类型 1 相加作用 （additional joint action)
交互作用的各种化合物在化学结构上如为 同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机 体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应 的总和，这种现象即是化合物的相加作用。
受点与化合物的反应决定了化合物作用的量效关系。
受点：指生物原生质分子的某种化学基团。是受体的一部分 受体: 是载有受点的分子实体。 配基：是指与受点结构具有一定互补性的分子。 内源的，如激素、神经递质；外源的，生物素、药物
受点具有3个功能：
1）识别和结合与其结构具有一定互补性的分子
2）将受点—配基相互作用产生的信号传递至效应器
如苯与苯乙烯的经口LD50值相同，即其绝对 毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅 及苯的1/11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较 困难，实际上比苯的危害性为低。
二、化学结构
活性部位——某些功能团， 不参与作用的部位——载体，影响体内转运、蓄积、转化
受点理论
化学物质毒性的特异性取决于与之相应的受点的存在，
3 拮抗作用(antagonistic joint action)
各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合 物单独效应的总和。 化合物在体内产生拮抗作用的几种可能形式： 1） 竞争性拮抗。 如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结 合，致使有机磷化合物毒性效应减弱。
2） 化合物间引起体内代谢或转运过程的变化。
3）产生相应的生物效应
受点的5种特性：
1）受点对配基有立体选择性
2）数量一定，有饱和性
3）有竞争性，亲和力强者首先与受点结合 4）有一定生命周期，可不断更新 5）与配基一般呈非共价的可逆结合
三、纯度和溶剂
四、实验动物的种属差异
如，氯仿经口给予大鼠、小鼠和猴，分别有 80%、60 % 、20 %转化成CO2排出，而人则 主要以原型排出；
因此，a+b+ … +n=1
3）以混合物预期的LD50值与实测的LD50值之比作为 联合作用系数。 K=预期的LD50 实测的LD50 国标采用Smyth 法 联合作用系数K 类型
＜0.4
0.4~2.7
拮抗作用
相加作用
＞2.7
协同作用
2 等效应线法
1） 在试验条件和接触途径相同的情况下，分别求出 两化合物(如甲和乙）的 LD50值及其95%可信限 2） 以横纵坐标分别代表两化合物的剂量范围，分别将 甲、乙的LD50值及其95%可信限点在坐标上；
三、急性联合作用类型的评定 1 联合作用系数法
1）先测出混合物和各化合物的LD50；
2）假设各化合物之间的联合作用是相加作用，求出 混合物预期的LD50值； 1
混合物预期的LD50
a
A的LD50
+
b
B的LD50
+… +
n
N的 LD50
A、B、…N a 、 b、n
代表参加联合作用的各化合物；
代表各化合物在混合物中的重量比；
血液循环系统——神经系统——激素系统
4 毒作用产生
在外来化合物作用下，如果上述任何一个或多 个环节发生了混乱，并且在器官或组织的功能细胞 总数上达到一定的比例，必将导致可察觉的功能失 常。 包括以肉眼可见的结构损伤或以可测定 的功能 损伤表现出来。
二、毒作用的分子机理
1 对细胞膜的损伤
1）引起膜组成成分及膜蛋白结构的改变 2）膜脂质过氧化
3） 功能性或效应性拮抗。
如阿托品治疗有机磷化合物中毒
4 独立作用(indeoendent joint action)
两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其 各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所 引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现
为化合物的各自的毒性效应，对此称为独立作用。
第一章 外来化合物的 毒作用机理和影响因素
第一节 外来化合物的毒 作用产生和机理
一、毒作用产生
1 细胞生命活动的特点
1）细胞的定性需求 ——酶的特异性 2）细胞的定量需求 ——化学反应动力学 3）需要一定的时间限制
2 细胞水平生命活动的控制手段
生物膜——酶——反馈抑制机理
3 机体整体水平生命活动的协调控制手段
外来化合物
核酸
组织蛋白
例：有机磷农药的毒作用机理
氯乙烯与组织蛋白结合形成的“肢端溶骨症”
第二节 外来化合物的毒 作用的影响因素
一、理化性质 1 脂水分配系数
是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率， 即化合物在水溶性与脂溶性间达到平衡时的平 衡常数。
它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄
2 解离度 3 挥发度、蒸气压、分散度
又例如，stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为 15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。
五、同种动物间的个体差异
•遗传因素和不同免疫状态
• 年龄 •性别 •机体不同的生理和功能状态 •营养状况
六、接触途径
接触化合物的吸收速度和毒性大小顺序： 静脉注射（呼吸道吸入）＞腹腔注射＞肌肉 注射 ＞经口＞经皮肤
•转运载体 •毒物受体 •能量转运 •泵的作用
3）直接与膜上某些酶发生作用
贯 穿
镶嵌
2 细胞内钙稳态失调
Ca2+ 作为第二信使，沟通细胞之间的信息流通
[Ca2+ ]
[Ca2+ ]
10-7 mol
10-3 mol
静息状态
10-5 mol
兴奋状态
细胞运动、增值、更新、生殖细胞受精
3 共价结合（covalent binding)
mg/Kg
a:相加作用 s:协同作用
甲LD50 a s
at
at:拮抗作用
乙LD50
mg/Kg
如，大部分刺激性气体的刺激作用 具有麻醉作用的化合物
2 协同作用(synergistic joint action)
各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其
联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效
应的总和。 可能原因： 1) 促进吸收速率加快 2) 排出延缓 3) 干扰体内降解过程 4) 体内的代谢动力学过程的改变
mg/Kg
3）将两化合 物的相应三点 连成三条线， 即等效应线。
甲LD50
乙wenku.baidu.comD50
mg/Kg
4）然后再各取两化合物的等毒性剂量，求出混合物的
LD50值；再以求出的混合物LD50剂量中两个化合物所 含的实际剂量分别在坐标轴上找到各自的剂量位置， 并由相应剂量点作垂直线，视其交点位置进行联合作 用评定。
七、毒物的浓度(稀释度 ） 剂量和作用时间
给药浓度 （给20只小鼠灌胃相同剂量） 1.25%水溶液 5%水溶液 氰化钾 氰化钠
9只死亡
19只死亡
2只死亡
13只死亡
八、环境及气象因素
第三节
外来化学物质的联合作用
一、联合作用的概念（joint action)
是指两种或两种以上的外来化合物对机体的
交互作用 。
它们在机体中往往呈现十分复杂的交互作用。 或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变 化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。
二、联合作用的类型 1 相加作用 （additional joint action)
交互作用的各种化合物在化学结构上如为 同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机 体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应 的总和，这种现象即是化合物的相加作用。
受点与化合物的反应决定了化合物作用的量效关系。
受点：指生物原生质分子的某种化学基团。是受体的一部分 受体: 是载有受点的分子实体。 配基：是指与受点结构具有一定互补性的分子。 内源的，如激素、神经递质；外源的，生物素、药物
受点具有3个功能：
1）识别和结合与其结构具有一定互补性的分子
2）将受点—配基相互作用产生的信号传递至效应器
如苯与苯乙烯的经口LD50值相同，即其绝对 毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅 及苯的1/11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较 困难，实际上比苯的危害性为低。
二、化学结构
活性部位——某些功能团， 不参与作用的部位——载体，影响体内转运、蓄积、转化
受点理论
化学物质毒性的特异性取决于与之相应的受点的存在，
3 拮抗作用(antagonistic joint action)
各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合 物单独效应的总和。 化合物在体内产生拮抗作用的几种可能形式： 1） 竞争性拮抗。 如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结 合，致使有机磷化合物毒性效应减弱。
2） 化合物间引起体内代谢或转运过程的变化。
3）产生相应的生物效应
受点的5种特性：
1）受点对配基有立体选择性
2）数量一定，有饱和性
3）有竞争性，亲和力强者首先与受点结合 4）有一定生命周期，可不断更新 5）与配基一般呈非共价的可逆结合
三、纯度和溶剂
四、实验动物的种属差异
如，氯仿经口给予大鼠、小鼠和猴，分别有 80%、60 % 、20 %转化成CO2排出，而人则 主要以原型排出；
因此，a+b+ … +n=1
3）以混合物预期的LD50值与实测的LD50值之比作为 联合作用系数。 K=预期的LD50 实测的LD50 国标采用Smyth 法 联合作用系数K 类型
＜0.4
0.4~2.7
拮抗作用
相加作用
＞2.7
协同作用
2 等效应线法
1） 在试验条件和接触途径相同的情况下，分别求出 两化合物(如甲和乙）的 LD50值及其95%可信限 2） 以横纵坐标分别代表两化合物的剂量范围，分别将 甲、乙的LD50值及其95%可信限点在坐标上；
三、急性联合作用类型的评定 1 联合作用系数法
1）先测出混合物和各化合物的LD50；
2）假设各化合物之间的联合作用是相加作用，求出 混合物预期的LD50值； 1
混合物预期的LD50
a
A的LD50
+
b
B的LD50
+… +
n
N的 LD50
A、B、…N a 、 b、n
代表参加联合作用的各化合物；
代表各化合物在混合物中的重量比；
血液循环系统——神经系统——激素系统
4 毒作用产生
在外来化合物作用下，如果上述任何一个或多 个环节发生了混乱，并且在器官或组织的功能细胞 总数上达到一定的比例，必将导致可察觉的功能失 常。 包括以肉眼可见的结构损伤或以可测定 的功能 损伤表现出来。
二、毒作用的分子机理
1 对细胞膜的损伤
1）引起膜组成成分及膜蛋白结构的改变 2）膜脂质过氧化
3） 功能性或效应性拮抗。
如阿托品治疗有机磷化合物中毒
4 独立作用(indeoendent joint action)
两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其 各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所 引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现
为化合物的各自的毒性效应，对此称为独立作用。
第一章 外来化合物的 毒作用机理和影响因素
第一节 外来化合物的毒 作用产生和机理
一、毒作用产生
1 细胞生命活动的特点
1）细胞的定性需求 ——酶的特异性 2）细胞的定量需求 ——化学反应动力学 3）需要一定的时间限制
2 细胞水平生命活动的控制手段
生物膜——酶——反馈抑制机理
3 机体整体水平生命活动的协调控制手段