USP29-1111 非无菌药品的微生物分布 中文译稿 新

<1111> 非无菌药物的微生物分布

在药品生产过程中几乎没有物料是无菌的，需要经过特殊的处理使微生物达到可接受水平。在药品生产过程中，严格遵守有效的环境控制与卫生，设备清洁操作以及良好的个人卫生习惯在减少微生物种类和数量方面是至关重要的。

应进行定期的监测，包括对药品中的微生物属性的检查，以及检测是否符合各个专论中规定的微生物标准。也可能还需要对生产的初期和中间阶段进行监测，应重点监测原料，特别是那些动物或植物起源的原料以及天然矿物质来源的原料，它们可能含有在后续的加工过程中破坏不了的有害微生物。重要的是，各个成分与组分应贮存在可以限制微生物繁殖的环境中。

检测的微生物种类及检测频率依产品而异。对于一些产品，可以免除对一个或多个像沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌这样的微生物指标的检测。对于某些产品，在其正文中对存活的需氧菌总数以及/或霉菌与酵母菌的总数给出了相应的限度，在这些情况下，也可能包括免除指定的微生物指标的要求。应根据产品的用途、产品的性质和对使用者可能的危害性评估非无菌药品中的微生物的意义。这种评估还应针对药品用途，将与可接受质量水平相关的产品的加工过程考虑在内。

建议某些种类的产品应定期检测微生物总数和指定的微生物污染的指标，例如天然药，动物和一些矿物产品检查沙门氏菌；口服溶液和混悬液检查大肠杆菌；局部用药检查绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌；直肠、尿道或阴道用药的药品检查酵母菌和霉菌。

包含在各个产品正文中的微生物限度（包括微生物的种类和计数的规定）所依据的重要的判断原则是：在最终产品中可能存在的标准中所规定的微生物种类、数量以及其它可能构成在终产品中的有害成分的微生物。也应考虑产品组分所经历的加工工艺，现阶段的检测技术以及获得符合理想质量原材料的可能性。这其中的任何一项可能妨碍（或可免除）微生物限度检查<61>。无论如何，为确保将微生物的影响降至最低，严格遵守生产管理规范仍是非常重要的。

在微生物限度检查<61>中给出了测定活的需氧微生物的总数和霉菌与酵母菌的总数，以及检测和鉴定指定的种类的相关方法。为了得到可靠的结果，进行此实验的人员应在微生物学和微生物数据的解释说明方面得到专业的培训。

药物制剂与原料药的合格标准

在非无菌制剂中存在的某些微生物可能会减弱药品的治疗效果，甚至使药品失去治疗作

用，并且有可能对患者的健康造成不良的影响。因此，生产者必须根据目前关于药物制剂的生产、贮存和销售期间的生产规范的有关指导，保证成品中较低的生物量。

根据非无菌产品的微生物检查：“非无菌产品的微生物计数检查<61>和非无菌产品的特定菌检查<62>”中给出的方法进行非无菌产品的微生物检查。在表1和表2中给出了非无菌产品的需氧菌总数（TAMC）和酵母菌与霉菌总数（TYMC）的合格标准。合格标准是基于单个结果或平均值（例如直接平铺法）。

在描述微生物质量的合格标准（可接受标准）时，如下所述：

――101cfu ：最大的可接受数量＝20；

――102cfu ：最大的可接受数量＝200；

――103cfu ：最大的可接受数量＝2000，以此类推。

表1给出了特定微生物可接受标准的列表。此列表并不是非常详尽的，并且对于一个给定的制剂来说，可能需要检测其它的微生物，这主要取决于起始物料的性质以及生产工艺。

表1非无菌剂型的微生物质量的可接受标准

给药途径

总的需氧菌数

(cfu/g或cfu/ml)

总的酵母菌/霉菌数

(cfu/g或cfu/ml)

特定菌

口服的非水制剂103102不得含有大肠埃希菌

（1g或1ml）

口服的含水制剂102 101 不得含有大肠埃希菌

（1g或1ml）直肠给药103 102 －

Oromucosal给药

牙龈给药

表皮给药

鼻部给药

耳部给药102 101 不得含有金黄色葡萄

球菌（1g或1ml）

不得含有铜绿假单孢

菌（1g或1ml）

阴道给药102 101 不得含有金黄色葡萄

球菌（1g或1ml）

不得含有铜绿假单孢

菌（1g或1ml）

不得含有金黄色念珠

菌（1g或1ml）

透皮贴剂（限于包括粘附层与背衬的一贴）102 101 不得含有金黄色葡萄

球菌（1贴）

不得含有铜绿假单孢

菌（1贴）

吸入给药（特定的要求适用于喷雾的液体制剂）102 101 不得含有金黄色葡萄

球菌（1g或1ml）

不得含有铜绿假单孢

菌（1g或1ml）

不得含有耐受胆汁的

革兰氏阴性菌（1g或

1ml）

如果表明，在给定的水平上，没有一种方法能够得到有效的微生物记数，那么可以使用经过验证的方法，此方法具有与特定的可接受标准有尽可能接近的检测限。

表2非无菌原料药的微生物质量的可接受标准

总的需氧菌数(cfu/g或cfu/ml) 总的酵母菌/霉菌数(cfu/g或cfu/ml)

原料药103 102

除了表1中所列的微生物外，应按以下原则来评估微生物回收的显著性：产品的使用：由于给药途径的不同（眼用、鼻用、呼吸道），危害也不同。

产品的性质：产品支持微生物生长吗？产品是否具有足够的抑菌剂保护？

应用的方法。

所给予的受体：风险随新生儿、婴儿以及衰弱的人不同而不同。

免疫抑制剂、促肾上腺皮质激素的使用。

为了保证起见，相关因素的风险评估应由在微生物和微生物数据的判断方面受过专门培训的人员来进行。对于原料，评估应考虑产品所经历的加工过程，目前的检测技术，以及预期质量的物料的有效性。

2007.8.1执行