USP29-1111 非无菌药品的微生物分布 中文译稿 新
【精品】USP29-1231-制药用水-中文译稿
U S P29-1231-制药用水-中文译稿制药用水<1231>引言在药品、原料药和中间体，药典产品以及分析试剂的加工、制备和生产过程中，水被广泛用作一原料，组分和溶剂。
此通用章节的信息提供了有关水的其它信息：未被包括在的水的专论中的属性，可以用以提高水质量的处理技术，以及在选择水源时应考虑最低水质量标准的描述。
此信息章节并未打算替代现有的条例或指导，现有的这些条例或指导涉及USA和国际的（ICH或WHO）的GMP问题，工程指导或其它关于水的条例（FDA、EPA或WHO）指导。
其内容有有助于使用者更好地理解制药用水问题以及一些仅针对水的微生物和化学问题。
此章节并不是关于制药用水的一个全面综合性的文件。
它包括在水的处理、贮存和使用时需要考虑的基本信息点。
保证制药用水以及生产符合相适用的政府条例、指南和各种类型的水的药典标准是使用者的职责。
这些水的化学纯度的控制是很重要的，并且是本药典中各论的主要目的。
与其它药典产品不同，大批量水专论（纯化水和注射用水）也限制此产品是如何被生产的，因为认为纯化过程的本质与完善程度与（水）最终的纯度直接相关。
在这些个论中所列的化学属性应被看作为一组最低的规范要求。
对于某些应用来说，可能需要更加严格的规范以保证适合其特定的用途。
关于这些水的适当应用的基本指导可以在正文中找到，并且在本章节中给出更进一步的解释。
对于很多水的用途来说，控制其微生物质量是很重要的。
由于健康与安全的原因，所有具有药典标准的包装形式的水要求是无菌的，因为这些水的一些预期用途有此要求。
USP 认为大批量专论水的微生物规范是不适当的，并且未被包括在这些水的专论中。
这些水可以被用于不同的用途，一些要求严格的微生物控制，而一些却未要求。
对于一给定大批量水来说，所需的微生物规范取决于其用途。
对于一些没有相关规范和检测的使用者来说，将不必需负担此难于控制的（水的微生物）属性的单个规范。
然而，一些应用可能需要甚至更加严格的微生物控制，以避免微生物的繁殖，而微生物在水的纯化、贮存和分配过程中无处不在。
USP2022年版〈61〉非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法-中文版
USP43 <61>非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法介绍下文所述的试验将允许在有氧条件下生长的嗜温细菌和真菌的定量计数。
这些测试主要用于确定一种物质或制剂是否符合既定的微生物质量标准。
当用于此类目的时，应按以下的规定进行，包括要样品取样量，和解释判断如下所述结果。
本方法不适用于含有活微生物作为活性成分的产品。
可采用包括自动化方法在内的替代微生物学方法，前提是已经证明与药典方法等效。
一般程序在避免待检产品的受到外来微生物污染的条件下进行测定。
防止污染的措施必须确保不会影响待检产品中微生物的检出。
如果待检产品具有抗菌活性，则应尽可能将其去除或中和。
如果灭活剂用于此目的，必须证明其微生物有效性和无毒性。
如果表面活性物质用于样品制备，应确认其对微生物无毒性，并且与所用的任何灭活剂相容性。
计数方法按照说明，使用薄膜过滤法或平板计数法之一。
最可能数(MPN)法通常用于微生物计数准确度较差；但是，对于某些生物负荷非常低的产品，这可能是最合适的方法。
方法的选择是基于产品的性质和微生物限度标准等因素。
所选方法必须允许测试足够的样本量，以判断是否符合质量标准。
所选方法的适用性必须经确认。
生长促进试验、计数方法和阴性对照的适用性一般要求必须建立检测待测产品中微生物的能力。
如果引入了可能影响测试结果的测试性能或产品变化，则必须确认其适用性。
试验菌株的制备使用试验菌株的标准化稳定悬浮液或按如下所述进行制备。
采用适宜的菌种保藏技术，以确保用于接种的微生物的传代次数不超过5代。
如表1所述，分别培养每种细菌和真菌测试菌株。
霉孢子悬浮，可将0.05%的聚山梨醇酯80加入该缓冲液中。
悬浮液在2h之内使用，或存放在2～8℃条件下24h内使用。
作为制备并稀释黑曲霉或枯草杆菌营养细胞的新鲜悬浮液的替代方法，可制备稳定的孢子悬浮液，然后将适量的孢子悬浮液用于试验接种。
稳定的孢子悬浮液可在2～8℃下保存，保存期需经过时间验证。
USP 非无菌产品微生物限度检查 控制菌 USP
62 MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF NONSTERILE PRODUCTS: TESTS FOR SPECIFIEDMICROORGANISMS非无菌产品微生物限度检查:控制菌（USP38）1.INTRODUCTION导言The tests described hereafter will allow determination of the absence of, or limited occurrence of, specified microorganisms that may be detected under the conditions described.控制菌检查法系用于在规定的试验条件下，检查供试品中是否存在特定的微生物。
The tests are designed primarily to determine whether a substance or preparation complies with an established specification for microbiological quality. When used for such purposes, follow the instructions given below, including the number of samples to be taken, and interpret the results as stated below.当本法用于检查非无菌制剂及其原辅料是否符合相应的微生物限度标准时,应按下列规定进行检验，,包括样品的取样量,结果的判断.Alternative microbiological procedures, including automated methods, may be used, provided that their equivalence to the Pharmacopeial method has been demonstrated.可以使用包括自动化法在内的方法,需确认与药典方法的等同性.2.GENERAL PROCEDURES通用规程The preparation of samples is carried out as described in Microbiological Examination of Nonsterile Products: Microbial Enumeration Tests 61.供试品制备,同USP<61>If the product to be examined has antimicrobial activity, this is insofar as possible removed or neutralized as described in Microbiological Examination of Nonsterile Products: Microbial Enumeration Tests 61.若供试品有抗菌活性,应尽可能中和或去除,中和或去除的方法同USP<61>If surface-active substances are used for sample preparation, their absence of toxicity for microorganisms and their compatibility with any inactivators used must be demonstrated as described in Microbiological Examination of Nonsterile Products: Microbial Enumeration Tests 61.若供试品制备过程中使用了表面活性剂,应确认其对微生物的无毒性以及与所用的中和剂/灭活剂的相容性，同USP<61>3.GROWTH-PROMOTING AND INHIBITORY PROPERTIES OF THE MEDIA, SUITABILITYOF THE TEST AND NEGATIVE CONTROLS 培养基适用性检查，控制菌检查方法的适用性确认，阴性对照The ability of the test to detect microorganisms in the presence of the product to be tested must be established. Suitability must be confirmed if a change in testing performance or a change in the product that may affect the outcome of the test is introduced.在有供试品存在的情况下，所建立的方法应能检测微生物。
USP微生物试验说明
美國藥典微生物試驗說明Essentials of USP Microbiological Testing研討會大綱I.基礎微生物學II.良好微生物實驗室規範III.藥典協同之改變IV.IV.滅菌滅菌滅菌與無菌保證與無菌保證V.微生物方法之確效微生物學研究微小生命形式的生物學分支研究微小生命形式的生物學分支。
典型的微小生命形式是單細胞的生命形式的微小生命形式是單細胞的生命形式，，也包括非常少也包括非常少量量的多細胞生物體 新陳代謝基本需求能量(如光、硫、一氧化碳或氨一氧化碳或氨))碳、氮、鈣、磷、硫、鎂、鉀和鈉 水(即使真菌也需要0.6 Aw 以上的游以上的游離離水)分類學生物環境多樣性嗜低溫菌嗜中溫菌嗜高溫菌生物環境多樣性嗜酸性菌嗜中性菌嗜鹼性菌依DNA在細胞中的情況可將細胞分為兩大類：真核細胞Eukaryotic cells原核細胞Prokaryotic cells原核生物Prokaryotic cells大部分細菌對人體無害如: 乳酸菌但, 也有微生物會致病細菌(分2界) 古細菌 真細菌原核生物革原核生物革蘭蘭氏分類氏分類法法Hans C.J. Gram –丹麥細菌學家(1853-1938).發現發現了了細胞學上的染色和染色技術細胞學上的染色和染色技術（（革蘭氏染色染色），），），用於區分細菌的分用於區分細菌的分用於區分細菌的分類類學組群學組群。
脂多糖(相對耐熱)如果進入人體，能導致發燒、白血球減少、腹瀉、休克（熱原Pyrogen）(內毒素Endotoxin)革蘭氏陽性結構革蘭氏陰性結構什麼是芽孢?在惡劣惡劣的環境條件下產生的有再生能的環境條件下產生的有再生能的環境條件下產生的有再生能力力的細胞或細胞群的細胞或細胞群。
特徵特徵：：–厚壁–耐惡劣惡劣環境環境–非常緩慢的代謝速非常緩慢的代謝速度度分4界原生動物 動物植物真菌真菌-特徵皆為化學異異營菌皆為化學具強大的酵素 (腐生或寄生腐生或寄生) ) ) 具強大的酵素pH5））酸性的生活環境（（pH5 比細菌比細菌更更酸性的生活環境高鹽、、高糖環境中生長高鹽黴菌和蕈是多細胞酵母是單細胞新陳代謝Metabolism 依據分解代謝是否能夠使用O2為什麼了解微生物對新陳代謝的需求很重要？為的是想培養微生物生長更為的是防止微生物生長USP微生物相關務必遵守章節<51> 防腐效力/Antimicrobial Preservatives –Effectiveness耐受力力測試<55> 生物指示劑–耐受Biological Indicators –Resistance Performance Tests微生物計數數試驗非無菌產品的微生物檢驗：：微生物計<61> 非無菌產品的微生物檢驗Microbiological Examination of Nonsterile Products:Microbial Enumeration Tests<62> 特定菌的微生物檢查/ Microbiological Proceduresfor Absence of Specified Microorganisms<71> 無菌試驗/ Sterility Tests<85> 細菌內毒素試驗Bacterial Endotoxins TestUSP微生物相關章節建議遵循<1035> 滅菌生物指示劑<1072> 消毒劑與殺菌劑<1111> 非無菌產品的微生物評估<1112> 水活性應用<1116> 清淨室和其他管制環境的微生物評估<1117> 微生物實驗室規範 <1207> 無菌產品包裝–完整性評估 <1209> 滅菌–化學和物理化學指示劑，及綜合指示劑<1211> 滅菌與無菌保證<1222> 最終滅菌藥品–參數放行 <1223> 微生物方法確效<1227> 藥物的微生物回收率確效 <1231> 製藥用水<2021> 微生物計數試驗–營養和膳食補充劑<2022> 特定菌的微生物檢查–營養和膳食補充劑<2023> 非無菌營養和膳食補充劑的微生物評估EP & USP & JP 藥典方法的國際協合International Harmonization of Pharmacopoeia時限–現行的EP 只維持到2008年12月31日–USP 將維持至2009年4月影響行適用性試驗並需重新進行–各藥廠將必需提早因應,並需重新進批產品來來測試其一致性.( Suitability Test),以至少3 批產品此協合後的方法不不僅在產品( non-sterile)的稀釋液此協合後的方法及預試驗,生長試驗上有改變,在部份培養基的組成有所改變,甚至新增一些檢驗項目與培養基,在有些品管菌株及接種量量都有改變品管菌株及接種微生物限量(USP <61> & EP 2.6.12) Microbial Enumeration TestTAMC= Total aerobic microbial count (on TSA, incl. fungi)TYMC= Total combined yeast/mould count (on Sab.4%-Dextrose Agar, incl. bacteria)特定微生物USP <62> & EP 2.6.13 Tests for Specific Microorganisms目前–Escherichia coli–Salmonella–Pseudomonasaeruginosa–Staphylococcusaureus 協調後–Escherichia coli–Salmonella–Pseudomonas aeruginosa–Staphylococcus aureus–Clostridia 產芽孢梭菌–Bile-tolerant Gram-negative bacteria 耐膽鹽革耐膽鹽革蘭蘭氏陰性菌–Candida albicans白色白色念念珠菌Test for Escherichia coli:Presence/Absence (Current USP Method)Test for Escherichia coli:Presence/Absence (Harmonized Method)<1112> 水活性應用水活性是水活性是什什麼?–產品中水的蒸氣壓P 與相同溫與相同溫度度下純水中的蒸氣壓Po 的比的比率率。
USP 通用章节目录
USP29-通用章节指导目录(附录)Guide to General Chapters 通用章节指导目录中此颜色并且带有“***”的为新增内容。
General Requirements for Test and Assays检查与含量分析的一般要求＜1＞INJECTIONS……2455注射剂＜11＞USP REFERENCE STANDARDS……2458USP对照品Apparatus for Test and Assays用于检查与含量分析的器具＜16＞AUTOMATED METHODS OF ANAL YSIS……2491自动化分析方法＜21＞THERMOMETERS……2497温度计＜31＞VOLUMETRIC APPARATUS……2497容量器具＜41＞WEIGHTS AND BALANCES……2499砝码与天平Microbiological Tests 微生物检查法＜51＞ANTIMICROBIAL EFFECTIVENESS TESTING……2499抗菌剂有效性检查法＜55＞BIOLOGICAL INDICATORS—RESISTANCE PERFORMANCE TESTS (2501)生物指示剂－耐药性实验＜61＞MICROBIAL LIMIT TESTS……2503微生物限度检查法＜71＞STERILITY TESTS……2508无菌检查法Biological tests and assays生物检查法与测定法＜81＞ANTIBIOTICS—MICROBIAL ASSAYS……2513抗生素－微生物测定＜85＞BACTERIAL ENDOTOXINS TEST……2521细菌内毒素检查法＜87＞BIOLOGICAL REACTIVITY TESTS, IN VITRO……2525体外的生物反应性检查法＜88＞BIOLOGICAL REACTIVITY TESTS, IN VIVO……2526体内的生物反应性检查法＜91＞CALCIUM PANTOTHENATE ASSAY……2530泛酸钙测定法＜111＞DESIGN AND ANAL YSIS OF BIOLOGICAL ASSAYS……2531 生物测定法的设计与分析＜115＞DEXPANTHENOL ASSAY……2543右泛醇（拟胆碱药）测定法＜121＞INSULIN ASSAYS……2544胰岛素测定法＜141＞PROTEIN—BIOLOGICAL ADEQUACY TEST……2546蛋白质－生物适应性试验＜151＞PYROGEN TEST……2546热原检查法＜161＞TRANSFUSION AND INFUSION ASSEMBLIES AND SIMILAR MEDICAL DEVICES (2547)输血输液用具以及相类似的医疗器械＜171＞VITAMIN B12 ACTIVITY ASSAY……2548维生素B12活性测定法Chemical Tests and assays化学实验与测定法＜181＞IDENTIFICATION—ORGANIC NITROGENOUS BASES (2549)鉴别－有机氮碱？＜191＞IDENTIFICATION TESTS—GENERAL……2550鉴别实验－通用＜193＞IDENTIFICATION—TETRACYCLINES……2551鉴别－四环素＜197＞SPECTROPHOTOMETRIC IDENTIFICATION TESTS......2552分光光度计鉴别实验＜201＞THIN-LAYER CHROMATOGRAPHIC IDENTIFICATION TEST.. (2553)薄层色谱鉴别实验Limit Test 限度检查法＜206＞ALUMINUM……2554铝＜211＞ARSENIC……2554砷＜221＞CHLORIDE AND SULFATE……2555氯和硫＜223＞DIMETHYLANILINE……2555二甲基苯胺＜226＞4-EPIANHYDRO-TETRACYCLINE……25564－？－四环素＜231＞HEA VY METALS……2556重金属＜241＞IRON……2557铁＜251＞LEAD……2558铅＜261＞MERCURY……2558汞＜271＞READIL Y CARBONIZABLE SUBSTANCES TEST……2560易碳化物检查法＜281＞RESIDUE ON IGNITION……2560灼烧残渣＜291＞SELENIUM……2560硒Other Tests and Assays 其它检查法与测定法＜301＞ACID-NEUTRALIZING CAPACITY……2561酸中和容量＜311＞ALGINATES ASSAY……2562藻酸盐测定法＜331＞AMPHETAMINE ASSAY……2562苯丙胺测定法<341> ANTIMICROBIAL AGENTS—CONTENT……2563 抗菌剂－含量<345> Assay for Citric Acid/Citrate and Phosphate……2565 柠檬酸/柠檬酸盐和磷酸盐的测定＜351＞ASSAY FOR STEROIDS……2565类固醇（甾类化合物）测定法＜361> BARBITURATE ASSAY……2565 巴比妥类药物测定法＜371＞COBALAMIN RADIOTRACER ASSAY……2566钴铵素放射性跟踪剂测定法＜381＞ELASTOMERIC CLOSURES FOR INJECTIONS……2567 注射剂的弹性密封件＜391＞EPINEPHRINE ASSAY……2567肾上腺测定法＜401＞FATS AND FIXED OILS……2568脂肪与混合油＜411＞FOLIC ACID ASSAY……2571叶酸测定法＜425＞IODOMETRIC ASSAY—ANTIBIOTICS……2572碘量检查法－抗生素＜429＞LIGHT DIFFRACTION MEASUREMENT OF PARTICLE SIZE (2572)粒子尺寸的光衍射测量＜431＞METHOXY DETERMINA TION……2575甲氧基测定法＜441＞NIACIN OR NIACINAMIDE ASSAY……2576烟酰或烟酰胺测定法＜451＞NITRITE TITRATION……2578亚硝酸盐滴定＜461＞NITROGEN DETERMINA TION……2578氮测定法＜466＞ORDINARY IMPURITIES……2579一般杂质＜467＞ORGANIC VOLATILE IMPURITIES……2580有机的易挥发杂质＜471＞OXYGEN FLASK COMBUSTION……2590氧瓶燃烧法＜481＞RIBOFLAVIN ASSAY……2590核黄素测定法＜501＞SALTS OF ORGANIC NITROGENOUS BASES……2591有机氮盐＜511＞SINGLE-STEROID ASSAY……2591单一的类固醇测定法＜521＞SULFONAMIDES……2592磺胺制剂＜531＞THIAMINE ASSAY……2593硫胺素测定法＜541＞TITRIMETRY……2593滴定法＜551＞ALPHA TOCOPHEROL ASSAY……2596α－维生素E测定法＜561＞ARTICLES OF BOTANICAL ORIGIN……2596植物起源的药品＜563＞IDENTIFICATION OF ARTICLES OF BOTANICAL ORIGIN……2603植物药品的鉴别＜565＞BOTANICAL EXTRACTS……2609植物提取＜571＞VITAMIN A ASSAY……2611维生素A的测定法＜581＞VITAMIN D ASSAY……2612维生素D的测定法＜591＞ZINC DETERMINATION……2616锌的测定法Physical Test and Determinations物理检查与测定法INHALERS, AND DRY POWDER ＜601＞AEROSOLS, NASAL SPRAYS,USP28METERED-DOSEINHALERS……2617气溶胶，鼻用喷雾剂，定量吸入器与干粉吸入器＜611＞ALCOHOL DETERMINATION……2637乙醇测定法＜616＞BULK DENSITY AND TAPPED DENSITY……2638堆密度与拍实密度＜621＞CHROMATOGRAPHY…….2639色谱法＜631＞COLOR AND ACHROMICITY……2651呈色与消色＜641＞COMPLETENESS OF SOLUTION……2652完全溶解＜643＞TOTAL ORGANIC CARBON……2652总有机碳＜645＞WA TER CONDUCTIVITY……2653水电导率＜651＞CONGEALING TEMPERA TURE……2654凝点温度＜661＞CONTAINERS……2655容器＜671＞CONTAINERS—PERMEATION……2663容器－渗透＜691＞COTTON……2664棉花＜695＞CRYSTALLINITY……2665结晶性＜696＞Crystallinity Determination By Solution Calorimetry……2666 通过溶液量热学测定结晶性＜698＞DELIVERABLE VOLUME……2667可转移的体积＜699＞DENSITY OF SOLIDS……2669固体密度＜701＞DISINTEGRATION……2670崩解时限***＜701＞Disintegration (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2671崩解时限（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜711＞DISSOLUTION……2673 溶出度***＜711＞Dissolution (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2675 溶出度（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜721＞DISTILLING RANGE……2682馏程＜724＞DRUG RELEASE……2682药物释放度***＜724＞Drug releasee (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2690药物释放度（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜726＞ELECTROPHORESIS……2694电泳＜727＞CAPILLARY ELECTROPHORESIS……2696毛细管电泳法***＜730＞Plasma Spectrochemistry….2700 血浆光谱化学＜731＞LOSS ON DRYING……2704干燥失重＜733＞LOSS ON IGNITION……2704灼烧失重＜736＞MASS SPECTROMETRY……2705 质谱＜741＞MELTING RANGE OR TEMPERATURE……2708熔距或熔点＜751＞METAL PARTICLES IN OPHTHALMIC OINTMENTS……2709眼用软膏中的金属粒子＜755＞MINIMUM FILL……2710最低装填量＜761＞NUCLEAR MAGNETIC RESONANCE……2710核磁共振＜771＞OPHTHALMIC OINTMENTS……2715眼用软膏＜776＞OPTICAL MICROSCOPY……2716光学显微镜＜781＞OPTICAL ROTATION……2718旋光＜785＞OSMOLALITY AND OSMOLARITY……2718同渗重摩与同渗容摩＜786＞PARTICLE SIZE DISTRIBUTION ESTIMATION BY ANAL YTICAL SIEVING (2720)通过筛分法估算粒子分布＜788＞PARTICULATE MATTER IN INJECTIONS……2722注射剂中的颗粒＜789＞PARTICULATE MATTER IN OPHTHALMIC SOLUTIONS……2729眼用溶液中的颗粒＜791＞pH (2730)＜795＞PHARMACEUTICAL COMPOUNDING—NONSTERILE PREPARATIONS (2731)药物混合－非无菌制剂＜797＞PHARMACEUTICAL COMPOUNDING—STERILE PREPARATIONS (2735)药物混合－无菌制剂＜801＞POLAROGRAPHY……2752极谱法＜811＞POWDER FINENESS……2754粉剂细度＜821＞RADIOACTIVITY……2755放射性＜823＞RADIOPHARMACEUTICALS FOR POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY —COMPOUNDING……2763用于正电子发射断层摄影术的放射性药物＜831＞REFRACTIVE INDEX……2766折光率＜841＞SPECIFIC GRA VITY……2766比重＜846＞SPECIFIC SURFACE AREA……2767 比表面积＜851＞SPECTROPHOTOMETRY AND LIGHT-SCA TTERING……2770分光光度计与光散射＜861＞SUTURES—DIAMETER…2775缝线－直径＜871＞SUTURES—NEEDLE ATTACHMENT……2775缝线－穿孔实验＜881＞TENSILE STRENGTH…..2776张力＜891＞THERMAL ANAL YSIS……2776热分析＜905＞UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS……2778制剂单位的含量均匀度＜905＞UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)……2780制剂单位的含量均匀度（协调的章节2006.4.1）＜911＞VISCOSITY……2785粘度＜921＞WA TER DETERMINA TION……2785水测定法＜941＞X-RAY DIFFRACTION……2788X光衍射General Information通用信息＜1010＞ANAL YTICAL DATA—INTERPRETA TION AND TREATMENT (2790)分析数据－解释与处理＜1015＞AUTOMA TED RADIOCHEMICAL SYNTHESIS APPARATUS (2801)放射性自动合成装置＜1031＞THE BIOCOMPATIBILITY OF MATERIALS USED IN DRUG CONTAINERS, MEDICAL DEVICES, AND IMPLANTS (2802)用于药物容器、医疗设施和植入剂的材料的生物相容性＜1035＞BIOLOGICAL INDICATORS FOR STERILIZATION……2811灭菌用生物指示剂＜1041＞BIOLOGICS……2814生物制剂***＜1043＞Ancillary Material for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products…….2814 细胞，基因与组织设计产品的辅助材料＜1045＞BIOTECHNOLOGY-DERIVED ARTICLES……2821生物技术提取产品＜1046＞CELL AND GENE THERAPY PRODUCTS……2831细胞与基因治疗产品＜1047＞BIOTECHNOLOGY-DERIVED ARTICLES—TESTS……2858生物技术产品－检查法＜1048＞QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: ANAL YSIS OF THE EXPRESSION CONSTRUCT IN CELLS USED FOR PRODUCTION OF r-DNA DERIVED PROTEIN PRODUCTS1 (2883)生物产品质量：从蛋白质产品中提取的r-DNA产品在细胞中表达结构的分析＜1049＞QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: STABILITY TESTING OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS1 (2884)生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性实验＜1050＞VIRAL SAFETY EV ALUA TION OF BIOTECHNOLOGY PRODUCTS DERIVED FROM CELL LINES OF HUMAN OR ANIMAL ORIGIN (2887)从人或动物细胞中提取的生物技术产品的病毒安全性评估＜1051＞CLEANING GLASS APPARATUS……2896玻璃容器的清洗＜1061＞COLOR—INSTRUMENTAL MEASUREMENT……2896显色－仪器测量***＜1065＞Ion Chromatography………2898 离子色谱法＜1074＞EXCIPIENT BIOLOGICAL SAFETY EV ALUA TION GUIDELINES (2900)赋形剂（辅料）生物安全性评估指导＜1075＞GOOD COMPOUNDING PRACTICES……2903好的混合操作＜1078＞GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR BULK PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (2906)批药品赋形剂的生产管理规范***＜1079＞Good Storage and Shipping Practices……2915 良好的贮存与船运规范＜1081＞GEL STRENGTH OF GELATIN……2920白凝胶的凝胶强度＜1086＞IMPURITIES IN OFFICIAL ARTICLES……2920药典物品中的杂质＜1087＞INTRINSIC DISSOLUTION……2923内部的溶出度＜1088＞IN VITRO AND IN VIVO EV ALUA TION OF DOSAGE FORMS (2924)体内与体外的剂型的评估＜1090＞IN VIVO BIOEQUIV ALENCE GUIDANCES……29291体内生物等效性指导＜1091＞LABELING OF INACTIVE INGREDIENTS……2968非活性成分的标示＜1101＞MEDICINE DROPPER……2969医用滴管＜1111＞MICROBIOLOGICAL ATTRIBUTES OF NONSTERILE PHARMACEUTICAL PRODUCTS (2969)非无菌药品中的微生物分布＜1116＞MICROBIOLOGICAL EV ALUA TION OF CLEAN ROOMS AND OTHER CONTROLLED ENVIRONMENTS……2969洁净的房间与其它可控环境的微生物评估＜1118＞MONITORING DEVICES—TIME, TEMPERATURE, AND HUMIDITY (2976)监控装置－时间、温度与湿度＜1119＞NEAR-INFRARED SPECTROPHOTOMETRY……2979近红外分光光度测定法***＜1120＞Raman Spectrophotometry……..2983 Raman分光光度测定法＜1121＞NOMENCLATURE……2988命名***＜1136＞Packaging－Unit-of-Use……2989包装－单元使用＜1146＞PACKAGING PRACTICE—REPACKAGING A SINGLE SOLID ORAL DRUG PRODUCT INTO A UNIT-DOSE CONTAINER……2990 包装操作－将单一固体口服药品产品再包装成单元剂量＜1150＞PHARMACEUTICAL STABILITY……2994药物稳定性＜1151＞PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS……2996药物剂型＜1160＞PHARMACEUTICAL CALCULATIONS IN PRESCRIPTION COMPOUNDING (3006)按处方混合的药物的计算＜1171＞PHASE-SOLUBILITY ANAL YSIS……3016相溶解分析***＜1174＞Powder Flow….3017 粉末流动性＜1176＞PRESCRIPTION BALANCES AND VOLUMETRIC APPARATUS….3020 处方天平与容量器具***＜1177＞Good Packaging Practices….3021 良好的包装操作***＜1178＞Good Repackaging Practices….3023 良好的再包装操作＜1181＞SCANNING ELECTRON MICROSCOPY……3025扫描电子显微镜＜1191＞STABILITY CONSIDERATIONS IN DISPENSING PRACTICE……3029 分装操作中稳定性考察＜1196＞PHARMACOPEIAL HARMONIZATION……3031药典的一致性＜1207＞STERILE PRODUCT PACKAGING—INTEGRITY EV ALUATION (3035)无菌产品包装－完整性评估＜1208＞STERILITY TESTING—V ALIDATION OF ISOLATOR SYSTEMS (3037)无菌实验－隔离系统的验证＜1209＞STERILIZATION—CHEMICAL AND PHYSICOCHEMICAL INDICATORS AND INTEGRATORS……3040灭菌－化学与物理化学的指示剂以及二者的综合＜1211＞STERILIZATION AND STERILITY ASSURANCE OF COMPENDIAL ARTICLES (3041)药典物品中的灭菌与灭菌保证＜1216＞TABLET FRIABILITY……3046片剂的脆碎度＜1221＞TEASPOON……3047茶匙＜1222＞TERMINALL Y STERILIZED PHARMACEUTICAL PRODUCTS—PARAMETRIC RELEASE……3047最终灭菌产品－放行参数＜1225＞V ALIDATION OF COMPENDIAL METHODS……3050药典方法的验证＜1227＞V ALIDATION OF MICROBIAL RECOVERY FROM PHARMACOPEIAL ARTICLES (3053)从药物中回收微生物的验证＜1230＞W ATER FOR HEALTH APPLICATIONS……3055健康用水＜1231＞W ATER FOR PHARMACEUTICAL PURPOSES……3056制药用水＜1241＞W ATER–SOLID INTERACTIONS IN PHARMACEUTICAL SYSTEMS (3074)在药物系统中水与固体的相互作用＜1251＞WEIGHING ON AN ANAL YTICAL BALANCE……3076关于分析天平的称重***＜1265＞Written Prescription Drug Information－Guidelines……….3078 书面的处方药信息－指南Dietary Supplements营养补充剂General Tests and Assays 一般检查法与测定法＜2021＞MICROBIAL ENUMERATION TESTS—NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS (3080)微生物数量实验－营养与食品添加剂＜2022＞MICROBIOLOGICAL PROCEDURES FOR ABSENCE OF SPECIFIED MICROORGANISMS—NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS (3083)不得检出特定微生物的程序－营养与营养补充剂＜2023>MICROBIOLOGICAL A TTRIBUTES OF NONSTERILE NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS……3087非无菌的营养与食品添加剂中的微生物分布<2040>DISINTEGRATION AND DISSOLUTION OF DIETARY SUPPLEMENTS (3089)食品添加剂的崩解与溶出<2091>WEIGHT VARIATION OF DIETARY SUPPLEMENTS……3092食品添加剂的重量差异<2750>MANUFACTURING PRACTICES FOR DIETARY SUPPLEMENTS (3093)食品添加剂的生产操作。
非无菌药品微生物限度标准
需氧菌总数 cfu/g 霉菌和酵母菌总
或 cfu/ml）
数（cfu/g 或
cfu/mL）
药用原料及辅料
103
102
注*：未做统一规定。
控制菌 *
6. 中药提取物及中药饮片的微生物限度标准（见表 4）
表 4 中药提取物及中药饮片的微生物限度标准
需氧菌总数 cfu/g 霉菌和酵母菌总
或 cfu/ml）
数（cfu/g 或
4
或
cfu/10cm2）
霉菌和酵母菌总数 （cfu/g、cfu/ml 或 cfu/10cm2）
控制菌
口服给药★
固体制剂
103
液体制剂
102
不得检出大肠埃希菌（1g 或 1ml）；含脏器提取物的制剂 102 还不得检出沙门菌（10g 或 101 10ml）
口腔黏膜给药制剂
齿龈给药制剂
102
鼻用制剂
不得检出大肠埃希菌、金黄
102
铜 绿 假 单 胞 菌 （ 1g 或
10cm2）；阴道、尿道给药制
102
剂还不得白色念珠菌、梭菌
（1g 或 10cm2）
不得检出金黄色葡萄球菌、
102
铜绿假单胞菌（1ml）；阴道、
尿道给药制剂还不得白色
102
念珠菌、梭菌（1ml）
5. 非无菌的药用原料及辅料微生物限度标准（见表 3）
表 3 非无菌药用原料及辅料微生物限度标准
cfu/mL）
中药提取物
103
102
控制菌 *
中药研粉口服用贵
*
细饮片、直接口服及
泡服饮片
*
3
不得检出沙门菌（10g）； 耐胆盐革兰阴性菌应小于 104cfu（1 g）
USP微生物限度检查中文
USP微生物限度检查中文USP微生物限度检查中文61）微生物限度检测（MICROBIAL LIMIT TESTS）此章提供方法来检测可能存在的好氧微生物其他制药过程中可能出现的微生物的数量，包括原材料和成品中的。
如果经过验证确认可以得到相同或更好的检测结论，也允许采用自动化的检测方法。
在样品检测过程中须进行无菌操作。
若无特别说明，则“培养（incubate）”一词指在30—35℃的培养箱内培养24至48小时；“生长（growth）”一词用于专门的判定，说明“存在和可能存在活的微生物”。
准备实验 (Preparatory Testing)本章涉及实验结果的有效性取决于：提供的被检测样品本身在实验条件下，被充分证明不会抑制可能存在的微生物的生长。
因此，在准备样品时，需要正规的实验操作和符合要求的实验条件，接种稀释样品到含有以下（微生物）培养物的培养基：金黄色（奥里斯）葡萄球菌（Staphylococcus aureus）,大肠埃希氏菌（Escherichia coli）, 铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa), 和沙门氏菌（Salmonella）。
方法如下：将用肉汤培养基培养24小时后的（微生物）不小于10-3稀释的微生物培养物，加1 ml（微生物）培养液到磷酸(盐)缓冲液(pH 7.2)，液体大豆酪蛋白消化物培养基（Fluid Soybean-Casein Digest Medium），或者液体乳糖培养基（Fluid Lactose Medium）。
相应培养基培养失败则需要采取以下方法更改检测程序：（1）增加稀释液体积，检测样品加入量仍维持不变；或者（2）中和一定数量的干扰因子；或者（3）结合（1）、（2）得出适当条件，使接种物得以生长。
以下是一些物质的成分和浓度，该物质及浓度可用于加入培养基、阻止物质发挥抑菌作用：大豆卵磷脂（soy lecithin, 0.5%）或者聚山梨醇酯20（polysorbate 20, 4.0%）。
美国药典29微生物限度检查
它山之石------ USP29“微生物限度检查法”供大家学习参考，我认为USP29内确实有许多值得我们学习的东西，但在编辑《中国药典》时也要考虑到我国实际情况，本着真正能提高药品质量的目的，如一味地照抄照搬别人的东西，就会出现看看药品标准确实是上去了，体面、拿的出去，但在实际应用时不适宜操作，反而降低了对药品质量的控制。
我认为2005年版、2010年版的《中国药典》微生物限度检查法就是如此，2005版药典执行后就开始需要进行药品的验证工作，相同的药品不同的厂家之间要验证；既是同一厂家由于生产原料厂家的改变也要验证，因此各厂家之间出现了五花八门的都称已经验证的检验方法，有的说该方法可行，有的又说该方法不行，天知道这些验证方法的可信度？同时又出台了执行药典通知：以后未经验证的检品不能下“微生物限度检查符合规定”的结论。
我国有这么多的药品生产厂家，作为我国药品的监督检验单位，对药品检验来说怎样去验证，每做一个检品都去验证，这样的工作量现实吗？到今天药典还没有一个对具体样品经验证后较科学的检验方法或指导性方法。
我认为现行的“微生物限度检查”法参照USP的方法对具体的样品验证，并按经验证后的方法进行检验，这确实有利于微生物的检出率，提升药品检验标准。
但应分步进行：可先放在“药典附录指导性原则”内，然后再要求药品生产企业对自己生产的品种进行验证并报地市级以上药品检验所对该方法再次进行检验审核后，再报药典会汇总、审核，在《中国药典》具体品种项下写入检验方法后再开始实施。
目前这一步到位的做法，已从2005年版药典实施开始到2010年版的《中国药典》实施，效果到底怎样？我想：从有关专业杂志的相关文章内也可知一、二。
<61> 微生物限度检查本章所提供的检测程序用于测定包括原料药及制剂在内的各种药品中需氧菌数量以及不含有指定的微生物。
如果已有充分的证据证明某种自动化的方法可以给出与本章所提供的方法等效的或更好的实验结果，可以用该方法替代本章所提供的方法。
USP29-1116 洁净室和其它受控环境的微生物评估 中文稿
〈1116> 洁净室与其她受控环境得微生物学评估本章信息旨在综述与散装原料药、剂型以及某些医疗用具无菌操作相关得各种问题；并对控制环境进行制定、保持与控制其微生物学特性。
本章包括得讨论有关以下方面：(1) 基于颗粒计数限制上得洁净室分级;（2）控制环境得微生物学评估程序;(3)人员培训；(4) 设计与实施微生物学评估程序中得关键因素;(５) 取样策略得制定；（6）建立微生物警告与行动标准;（7) 应用于微生物取样得方法学与仪器操作；(８）培养基与稀释剂;（9) 微生物隔离群得鉴别;（1０）经培养基填充得操作评估;以及(１1）词汇表。
本章以外得讨论就是有执照药房制备家用无菌产品应用控制环境得问题,其包含在药用配方—无菌制备（Ｐhaｒmaceutｉcal pounｄing—Stｅｒile Preｐarations）〈7９7〉中。
对于无菌操作得控制环境中微生物状况得控制与评估存在方法选择性.本章中得数字评估并非有意代表绝对得评估或规范,而仅就是一种信息上得表示。
考虑到微生物取样设备与方法得多样性,不能说达到这些值就能保证微生物控制得需求标准，或者与本章这些值有偏差、高于本章得值就认为就是失去控制。
微生物取样与分析应用不当，可能会引起显著得差异与不慎污染得潜在性。
本章标明得取样培养基、设备与方法，不就是特定得规范而只就是一种信息参考。
通过无菌操作可产生高比率得无菌产品.因为无菌操作依赖得就是流程中微生物得排除与阻止包装过程中微生物进入敞口容器,制造环境中得微生物负担与产品得生物负担对于保证这些产品得无菌水平来说，就是相关得重要因素。
ﻫ洁净室分级得确立洁净室与控制环境得设计与构建，在联邦标准2０９E中被提及。
此空气洁净标准通过空气播散颗粒绝对浓度定义。
其中包括用于控制环境空气级别分配与监测空气播散颗粒得方法。
这一联邦文件仅适用于控制环境内得空气播散颗粒，且并非有意得强调颗粒得活性与非活性属性特征。
制药工业中得洁净室与其她控制环境得联邦标准2０9E已经被洁净室制造商所采用，以提供这些设施得组装、试车与维护得规范.然而,制药工业中得有效数据并不能给非活性颗粒数量与活性微生物浓度之间得关系提供科学得一致性。
非无菌药品微生物限度标准
附录×××非无菌药品微生物限度标准非无菌药品的微生物限度标准是基于药品的给药途径和对患者健康潜在的危害以及药品的特殊性而制订的。
药品生产、贮存、销售过程中的检验，药用原料、辅料及中药提取物的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质量及仲裁等，除另有规定外，其微生物限度均以本标准为依据。
1.制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查法规定。
2.用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法规定。
3. 非无菌不含药材原粉的中药制剂微生物限度标准（见表1）表1 非无菌不含药材原粉的中药制剂微生物限度标准给药途径需氧菌总数（CFU/g、 CFU/m或CFU/10cm2）霉菌及和酵母菌总数（CFU/g、 CFU/m或CFU/10cm2）控制菌口服固体给药制剂103102不得检出大肠埃希菌（1g）；含脏器提取物的制剂还不得检出沙门菌（10g）口服液体给药制剂102101不得检出大肠埃希菌（1ml）；含脏器提取物的制剂还不得检出沙门菌（10ml）口腔黏膜给药制剂齿龈给药制剂鼻用制剂102101不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g、1ml或10cm2）耳用制剂皮肤给药制剂102101不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g、1ml或10cm2）呼吸道吸入给药制剂102101不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐胆盐革兰阴性菌（1g或1ml）阴道、尿道给药制剂102101不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、梭菌（1g、1ml或10cm2）直肠给药固体制剂液体制剂103102102102不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g或1ml）其他局部给药制剂102102不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g、1ml或10cm2）4. 非无菌含药材原粉的中药制剂微生物限度标准（见表2）表2非无菌含药材原粉的中药制剂微生物限度标准给药途径需氧菌总数（CFU/g、 CFU/mL或CFU/10cm2）霉菌和酵母菌总数（CFU/g、 CFU/mL或CFU/10cm2）控制菌固体口服给药制剂不含豆豉、神曲等发酵原粉含豆豉、神曲等发酵原粉104（丸剂3×104）1051025×102不得检出大肠埃希菌（1g）；不得检出沙门菌（10g）；耐胆盐革兰阴性菌应小于102（1g）。
非无菌产品的微生物检查：药用制剂和物质的可接受标准(附录1111)USP32
<1111>非无菌产品的微生物检查：药物制剂和物质的可接受标准无菌制剂中特定微生物的存在可能会降低甚至灭活产品的疗效，且可能会对病人的健康存在潜在的不良反应。
所以，生产商应当在药物制剂的生产、储存和分销过程中通过实施GMP的现行指南来确保最终剂型的低生物负荷。
非无菌产品的微生物检查按照“<61>微生物计数实验和<62>特定微生物的不存在”项下提供的方法进行。
基于总需氧微生物数（TAMC）及酵母菌和霉菌总数（TYMC）的非无菌药品的可接受标准在表1和表2中已经提供。
可接受标准可以是单一的结果或者是当进行重复计数时（如，直接平板法）的重复计数的平均值。
规定的微生物质量可接受标准，解释如下：——101cfu：最大可接受数＝20；——102cfu：最大可接受数＝200；——103cfu：最大可接受数＝2000；等等定的制剂也许非必要详尽，可能还需要检测其他的微生物，这个取决于起始物料的性质和生产工艺。
如果规定的检测方法不能对微生物在规定的水平上进行有效的计数，那么应当使用一个经过验证的方法，该方法的检测限能够尽可能地接近指示的可接受标准。
除了表1中列出的微生物，找到的其他微生物的重要性应当根据以下内容进行评估：产品的使用：产生的危害根据用药途径的不同而不同（眼部、鼻部、呼吸道）。
产品的性质：产品是否支持微生物生产？它是否具有足够的抗菌效力。
使用的方法。
使用对象：对于新生儿、幼儿和体弱者，风险可能不同。
免疫抑制剂和皮质类固醇的使用。
存在疾病、创伤、器官损伤。
为更可靠，应当由一个经过微生物学专业训练和能够对微生物学数据进行处理的人员来进行相关因素的风险评估。
对原料，评估考虑到了所要生产产品的加工过程，当前的检验技术和具有预期质量的物料的适用性。
USP37-1111非无菌药品微生物检查：药用制剂和药用物质可接受标准(中英文)
USP37 <1111>非无菌药品微生物检查：药用制剂和药用物质可接受标准（中英文）(2014-06-06 14:19:33)转载▼分类：食品药品<1111> MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF NONSTERILE PRODUCTS:ACCEPTANCE CRITERIA FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS ANDSUBSTANCES FOR PHARMACEUTICAL USE非无菌药品微生物检查：药用制剂和药用物质可接受标准The presence of certain microorganisms in nonsterile preparations may have the potential to reduce or even inactivate the therapeutic activity of the product and has a potential to adversely affect the health of the patient. Manufacturers have therefore to ensure a low bioburden of finished dosage forms by implementing current guidelines on Good Manufacturing Practice during the manufacture, storage, and distribution of pharmaceutical preparations.在非无菌制剂中如果出现特定的微生物，可能会降低甚至失去治疗活性，对患者健康产生潜在负面影响。
因此，生产商需要通过在生产、存贮制剂的过程中实施GMP现行指南，保证制剂的生物负载在一个较低的水平。
Microbial examination of nonsterile products is performed according to the methods given in the texts on Microbial Enumeration Tests 61 and Tests for Specified Microorganisms 62 . Acceptance criteria for nonsterile pharmaceutical products based upon the total aerobic microbial count (TAMC) and the total combined yeasts and molds count (TYMC) are givenin Tables 1 and 2. Acceptance criteria are based on individual results or on the average of replicate counts when replicate counts are performed (e.g., direct plating methods).非无菌药品的微生物检查应根据<61 微生物限度检查>和<62 控制菌测试>进行。
微生物限度译文 usp(DOC)
微生物限度检验本章提供了从原材料到成品的试验，包括需氧微生物数量的预测和所有药物条款中规定的微生物种类的预防试验。
假如自动化的方法经验证和现在行方法等效或有更好的结果，可以取代现在的试验。
在准备和实验中，处理样品时遵守无菌操作。
除非有特别说明，样品简单“培养”的地方，应把容器放在30℃--35℃的空气中恒温培养24—48小时。
术语“生长”经常用在此处，换言之，指明微生物的存在和预测增殖。
预备试验在本章实验中实验结果的验证提供了大量充分的论证，用于试验的样品本身在实验条件下不限制可能存在的微生物的生长。
因而，用固定成分做试验的预备和环境的需求，接着分别用金黄色葡萄球菌，大肠埃希菌，铜绿假单孢菌和沙门菌接种检验材料的稀释样品中。
可以通过加1毫升不少于10¯³浓度的肉汤培养24小时的微生物的稀释液到实验材料的第一步稀释液（PH7.2的磷酸盐缓冲液，大豆酪蛋白消化物培养基或乳糖液状培养基）中和下面的实验过程来实现。
在有关培养基中没有微生物生长，检验内容无效，需要变更程序，包括（1）对剩余的相同数量的实验材料增大稀释液的体积，或（2）在稀释液中掺入适宜的灭活剂，或（3）通过（1）（2）的共同作用，使接种物能够生长。
下面是一个配料和他们的聚合物的例子，他们可以加到培养基中灭活样品中的抑菌物质：大豆蛋黄素（卵磷脂）。
0.5%；聚山梨脂20，4.0%。
作为比较，重复上面描述的实验，用液体酪蛋白消化物--大豆蛋黄素—聚山梨脂20培养基来验证实验材料中存在的防腐剂或其他抑制剂的灭活作用。
如果抑菌物质存在样品中并且是可溶的，适宜的经验证的程序可以用于薄膜过滤技术（样品的无菌实验）中。
如果加了适量的灭火剂和增大了稀释液体积，仍不能恢复上面描述和不适用于薄膜过滤技术中物品的培养基的活力，能假定分离接种微生物的失败原因可归于产品的杀菌活力。
该信息用于显示物品不可能被给定的微生物种类污染。
为了确立物品的抑菌谱和杀菌活力，应继续监测。
USP40通则目录-中英文
<841> 比重测定 <846> 粉末的比表面积测定 <852> 原子吸收光谱法 <853> 荧光光谱法 <854> 中红外光谱法 <855> 散射比浊法、比浊法、和视觉比较 <857> 紫外-可见光谱法 <861> 外科缝合线直径检查 <871> 附有针的缝合线检查 <881> 外科缝合线、纺织品与膜片的弹力强度检查 <891> 热分析 <905> 含量均匀度检查 <911> 黏度--毛细管测定法 <912> 黏度--旋转流变仪方法 <913> 黏度--滚球式密度计方法 <914> 黏度--压力驱动测定法 <921> 水分测定 <941> 结晶型药物的X线衍射分析 基本信息 <1004> 粘膜药物产品--性能测定 <1005> 声发射检测
<1191> 调剂工作中的药品稳定性保持
<1195> 大批量药用辅料的显著变化指南
<1197> 大批量药用辅料的分配原则
<1207.1 ><1207.2 ><1207.3 >
包装完整性和检查法的选择 包装完整性泄漏检查技术 包装密封性质量检查技术
<1207> 无菌产品包装：完整性评价
<1208> 灭菌试验：隔离系统的验证
<1115> 非无菌原料药和产品生物负荷的控制
<1116> 无菌生产环境的微生物控制与监测
<1117> 微生物实验室的质量规范（GLP）
非无菌药品的微生物属性(附录1111)USP32
<1111>非无菌药品的微生物属性药品生产所用原料很少是无菌的，因而必须对其进行特殊处理使其从微生物学的角度来看能够被使用。
为了尽量减少微生物的种类和数量，在药物生产时，严格坚持有效地环境监控、卫生、设备清洁操作和良好的人员卫生实践是极为重要的。
在常规监控形式中的监测应包括检查药典产品的微生物属性，以及确定是否符合各论重所提出的微生物学标准。
同样也需对生产的早期和中间阶段进行监测，重点是原料，尤其是动、植物来源和天然矿物质原料，它们往往含有在后期生产过程中不易杀灭的有害的微生物。
对不能久存的组分应在防止微生物增殖的特定条件下保存。
检查的实质内容和次数因产品而异。
某些产品的各论要求不能含有一种或几种的选作指标的微生物，如沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。
对某些产品则对其所含的总需氧细菌数及酵母菌和霉菌总数在各论中有特定的限制。
在这些情况下，可能也包括不能存在特定指示性微生物的要求。
对非无菌药品中微生物的重要性应从产品的使用、产品的性质以及对使用者潜在的危害等方面来评价。
同时也要考虑与药物用途可接受质量相关的产品的加工工艺。
建议对某几类产品进行总微生物数和特定指示性微生物污染做常规检查，如对天然植物、动物以及某些矿物产品应检查沙门氏菌；对口服液、悬浮液应检查大肠杆菌；对局部使用的药品则应检查绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌；对直肠、尿道或阴道用药，应当检查酵母菌和霉菌。
在各论中包括微生物的明确限度（规定的微生物和/或计数）基于一个主要标准，也就是，规定微生物和/或计数及其他可能会对最终产品产生危害的微生物存在的可能性。
同时也要考虑产品组分的加工过程，当前的检验技术和具有预期质量的物料的适用性。
所有这些考虑可能会将这些项目排除在“<61>微生物计数实验和<62>特定微生物的不存在”的明确要求之外。
不论有什么排除的可能，应用严格GMP去确保最低可能的微生物负荷还是非常必要的。
USP30-1116(1-14页翻译)
1116MICROBIOLOGICAL EVALUATION OF CLEAN ROOMS AND OTHERCONTROLLED ENVIRONMENTS洁净室微生物评价与其它控制环境The purpose of this informational chapter is to review the various issues that relate to aseptic processing of bulk drug substances, dosage forms, and in certain cases, medical devices; and to the establishment, maintenance, and control of the microbiological quality of controlled environments.此章节报告的目的是综述了涉及到大量药剂的物料、剂型的无菌处理的各种问题，以及在某些情况下的医疗器械；和微生物的质量控制的环境建立、维护和控制。
This chapter includes discussions on (1) the classification of a clean room based on particulate count limits; (2) microbiological evaluation programs for controlled environments; (3) training of personnel; (4) critical factors in design and implementation of a microbiological evaluation program; (5) development of a sampling plan; (6) establishment of microbiological Alert and Action levels;(7) methodologies and instrumentation used for microbiological sampling; (8) media and diluents used; (9) identification of microbial isolates; (10) operational evaluation via media fills; and (11) a glossary of terms. Excluded from this chapter is a discussion of controlled environments for use by licensed pharmacies in the preparation of sterile products for home use, which iscovered under Pharmaceutical Compounding—Sterile Preparations 797 There are alternative methods to assess and control the microbiological status of controlled environments for aseptic processing. Numerical values included in this chapter are not intended to represent absolute values or specifications, but are informational. Given the variety of microbiological sampling equipment and methods, one cannot reasonably suggest that the attainment of these values guarantees the needed level of microbial control or that excursions beyond values in this chapter indicate a loss of control. The improper application of microbiological sampling and analysis may cause significant variability and the potential for inadvertent contamination. Sampling media anddevices, and methods indicated in this chapter, are not specifications but only informational.此章节内讨论的内容包括有：（1）基于微粒子数界限的洁净室级别；（2）受环境控制的微生物评价程序；（3）人员培训；（4）设定的临界因素和执行的微生物评价程序；（5）抽样检验方法的开展；（6）微生物警报和动态级别的建立；（7）用于微生物样品的方法和检测装备；（8）培养基和稀释液的使用；（9）微生物的分离鉴定；（10）使用的培养基的可用性评价；（11）名词解释。
USP29-1116 洁净室和其它受控环境地微生物评估 中文稿
<1116> 洁净室和其他受控环境的微生物学评估本章信息旨在综述与散装原料药、剂型以及某些医疗用具无菌操作相关的各种问题；并对控制环境进行制定、保持和控制其微生物学特性。
本章包括的讨论有关以下方面：(1) 基于颗粒计数限制上的洁净室分级；(2)控制环境的微生物学评估程序；(3) 人员培训；(4) 设计和实施微生物学评估程序中的关键因素；(5) 取样策略的制定；(6) 建立微生物警告和行动标准；(7) 应用于微生物取样的方法学和仪器操作；(8) 培养基和稀释剂；(9) 微生物隔离群的鉴别；(10) 经培养基填充的操作评估；以及(11) 词汇表。
本章以外的讨论是有执照药房制备家用无菌产品应用控制环境的问题，其包含在药用配方—无菌制备（Pharmaceutical Compounding—Sterile Preparations）〈797〉中。
对于无菌操作的控制环境中微生物状况的控制和评估存在方法选择性。
本章中的数字评估并非有意代表绝对的评估或规，而仅是一种信息上的表示。
考虑到微生物取样设备和方法的多样性，不能说达到这些值就能保证微生物控制的需求标准，或者与本章这些值有偏差、高于本章的值就认为是失去控制。
微生物取样和分析应用不当，可能会引起显著的差异和不慎污染的潜在性。
本章标明的取样培养基、设备和方法，不是特定的规而只是一种信息参考。
通过无菌操作可产生高比率的无菌产品。
因为无菌操作依赖的是流程中微生物的排除和阻止包装过程中微生物进入敞口容器，制造环境中的微生物负担和产品的生物负担对于保证这些产品的无菌水平来说，是相关的重要因素。
洁净室分级的确立洁净室和控制环境的设计和构建，在联邦标准209E中被提及。
此空气洁净标准通过空气播散颗粒绝对浓度定义。
其中包括用于控制环境空气级别分配和监测空气播散颗粒的方法。
这一联邦文件仅适用于控制环境的空气播散颗粒，且并非有意的强调颗粒的活性与非活性属性特征。
制药工业中的洁净室和其他控制环境的联邦标准209E已经被洁净室制造商所采用，以提供这些设施的组装、试车和维护的规。
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<1111> 非无菌药物的微生物分布
在药品生产过程中几乎没有物料是无菌的，需要经过特殊的处理使微生物达到可接受水平。
在药品生产过程中，严格遵守有效的环境控制与卫生，设备清洁操作以及良好的个人卫生习惯在减少微生物种类和数量方面是至关重要的。
应进行定期的监测，包括对药品中的微生物属性的检查，以及检测是否符合各个专论中规定的微生物标准。
也可能还需要对生产的初期和中间阶段进行监测，应重点监测原料，特别是那些动物或植物起源的原料以及天然矿物质来源的原料，它们可能含有在后续的加工过程中破坏不了的有害微生物。
重要的是，各个成分与组分应贮存在可以限制微生物繁殖的环境中。
检测的微生物种类及检测频率依产品而异。
对于一些产品，可以免除对一个或多个像沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌这样的微生物指标的检测。
对于某些产品，在其正文中对存活的需氧菌总数以及/或霉菌与酵母菌的总数给出了相应的限度，在这些情况下，也可能包括免除指定的微生物指标的要求。
应根据产品的用途、产品的性质和对使用者可能的危害性评估非无菌药品中的微生物的意义。
这种评估还应针对药品用途，将与可接受质量水平相关的产品的加工过程考虑在内。
建议某些种类的产品应定期检测微生物总数和指定的微生物污染的指标，例如天然药，动物和一些矿物产品检查沙门氏菌；口服溶液和混悬液检查大肠杆菌；局部用药检查绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌；直肠、尿道或阴道用药的药品检查酵母菌和霉菌。
包含在各个产品正文中的微生物限度（包括微生物的种类和计数的规定）所依据的重要的判断原则是：在最终产品中可能存在的标准中所规定的微生物种类、数量以及其它可能构成在终产品中的有害成分的微生物。
也应考虑产品组分所经历的加工工艺，现阶段的检测技术以及获得符合理想质量原材料的可能性。
这其中的任何一项可能妨碍（或可免除）微生物限度检查<61>。
无论如何，为确保将微生物的影响降至最低，严格遵守生产管理规范仍是非常重要的。
在微生物限度检查<61>中给出了测定活的需氧微生物的总数和霉菌与酵母菌的总数，以及检测和鉴定指定的种类的相关方法。
为了得到可靠的结果，进行此实验的人员应在微生物学和微生物数据的解释说明方面得到专业的培训。
药物制剂与原料药的合格标准
在非无菌制剂中存在的某些微生物可能会减弱药品的治疗效果，甚至使药品失去治疗作
用，并且有可能对患者的健康造成不良的影响。
因此，生产者必须根据目前关于药物制剂的生产、贮存和销售期间的生产规范的有关指导，保证成品中较低的生物量。
根据非无菌产品的微生物检查：“非无菌产品的微生物计数检查<61>和非无菌产品的特定菌检查<62>”中给出的方法进行非无菌产品的微生物检查。
在表1和表2中给出了非无菌产品的需氧菌总数（TAMC）和酵母菌与霉菌总数（TYMC）的合格标准。
合格标准是基于单个结果或平均值（例如直接平铺法）。
在描述微生物质量的合格标准（可接受标准）时，如下所述：
――101cfu ：最大的可接受数量＝20；
――102cfu ：最大的可接受数量＝200；
――103cfu ：最大的可接受数量＝2000，以此类推。
表1给出了特定微生物可接受标准的列表。
此列表并不是非常详尽的，并且对于一个给定的制剂来说，可能需要检测其它的微生物，这主要取决于起始物料的性质以及生产工艺。
表1非无菌剂型的微生物质量的可接受标准
给药途径
总的需氧菌数
(cfu/g或cfu/ml)
总的酵母菌/霉菌数
(cfu/g或cfu/ml)
特定菌
口服的非水制剂103102不得含有大肠埃希菌
（1g或1ml）
口服的含水制剂102 101 不得含有大肠埃希菌
（1g或1ml）直肠给药103 102 －
Oromucosal给药
牙龈给药
表皮给药
鼻部给药
耳部给药102 101 不得含有金黄色葡萄
球菌（1g或1ml）
不得含有铜绿假单孢
菌（1g或1ml）
阴道给药102 101 不得含有金黄色葡萄
球菌（1g或1ml）
不得含有铜绿假单孢
菌（1g或1ml）
不得含有金黄色念珠
菌（1g或1ml）
透皮贴剂（限于包括粘附层与背衬的一贴）102 101 不得含有金黄色葡萄
球菌（1贴）
不得含有铜绿假单孢
菌（1贴）
吸入给药（特定的要求适用于喷雾的液体制剂）102 101 不得含有金黄色葡萄
球菌（1g或1ml）
不得含有铜绿假单孢
菌（1g或1ml）
不得含有耐受胆汁的
革兰氏阴性菌（1g或
1ml）
如果表明，在给定的水平上，没有一种方法能够得到有效的微生物记数，那么可以使用经过验证的方法，此方法具有与特定的可接受标准有尽可能接近的检测限。
表2非无菌原料药的微生物质量的可接受标准
总的需氧菌数(cfu/g或cfu/ml) 总的酵母菌/霉菌数(cfu/g或cfu/ml)
原料药103 102
除了表1中所列的微生物外，应按以下原则来评估微生物回收的显著性：产品的使用：由于给药途径的不同（眼用、鼻用、呼吸道），危害也不同。
产品的性质：产品支持微生物生长吗？产品是否具有足够的抑菌剂保护？
应用的方法。
所给予的受体：风险随新生儿、婴儿以及衰弱的人不同而不同。
免疫抑制剂、促肾上腺皮质激素的使用。
为了保证起见，相关因素的风险评估应由在微生物和微生物数据的判断方面受过专门培训的人员来进行。
对于原料，评估应考虑产品所经历的加工过程，目前的检测技术，以及预期质量的物料的有效性。
2007.8.1执行。