仿制药研发项目质量过程控制课件
合集下载
制药行业：药品研发与生产质量控制培训ppt
GMP认证的流程与准备
流程
GMP认证的流程包括申请、审核、现场检查和批准等环节，确保制药企业符合认 证标准。
准备
准备GMP认证需要建立完善的质量管理体系，包括质量手册、程序文件、操作规 程等，并确保员工经过培训合格后持证上岗。
GMP认证的持续改进与监督检查
持续改进
GMP认证不是一次性的工作，而是需 要制药企业持续改进质量管理体系， 不断提高药品生产的质量水平。
制药行业：药品研发 与生产质量控制培训
汇报人：可编辑 2023-12-24
目录
• 制药行业概述 • 药品研发流程与质量控制 • 生产质量控制与管理 • GMP认证与实施 • 培训计划与实施 • 案例分析与实践经验分享
01
制药行业概述
制药行业的定义与分类
定义
制药行业是指从事药品研发、生 产和销售的产业，旨在满足人们 医疗保健需求。
培训内容与方法的选择
内容选择
根据药品研发与生产质量控制的要求，选择合适的培训内容，包括药品研发流程、药物分析方法、质 量控制标准、GMP规范等。
方法选择
根据培训内容和目标，选择适合的培训方法，如讲座、案例分析、角色扮演、小组讨论等。
培训效果的评估与持续改进
效果评估
通过考试、问卷调查、观察和反馈等方 式，对培训效果进行评估，了解员工在 培训后的知识、技能和态度变化。
感谢观看
分类
制药ห้องสมุดไป่ตู้业包括化学药、生物药、 中药等多个领域，涵盖药品研发 、生产和销售等环节。
制药行业的发展历程与趋势
发展历程 制药行业经历了从天然药物到合成药 物、从仿制药物到创新药物的演变过 程，技术不断进步，产业规模不断扩 大。
趋势
制药过程质量控制体系.ppt
• 药品生产企业必需对其生产的药品进行
质量检验； 不符合国家药品标准或者不按省、自治 区、直辖市人民政府药品监督管理部门 制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得 出厂。 • 质量检验的标准是：国家药品标准；省 级药监部门制定的中药饮片炮制规范。
6.关于药品出厂前的 质量检验
7．关于委托生产药品的规定
第二章 制药过程质量 控制体系
各种法律、法规和规章
1.全面质量控制(total quality control，TQC) 2.修订《中华人民共和国药品管理法》 3.《中华人民共和国药品管理法 实施条例》 4.《新药审批办法》 5.《药品非临床研究质量管理规范》 （good laboratory practice, GLP）
• 除没有实施批准文号管理的中药材和
中药饮片外，生产新药或者已有国家 标准的药品，须经国务院药品监督管 理部门批准，并取得药品批准文号。 • 除购进没有实施批准文号管理的中药 材外，药品生产企业、药品经营企业、 医疗机构必须从具有药品生产、经营 资格的企业购进药品。
2.实行药品生产批准文号 管理的规定
五、药品生产企业管理
开办药品生产企业的程序
开办药品生产企业必须具备的条件
对生产企业认证的要求
关于生产标准
关于药品生产所需原辅料
关于药品出厂前的质量检验
关于委托生产药品的规定
1.开办药品生产企业的程序
• 开办药品生产企业，需经企业所在地省、自治
区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并 发给《药品生产许可证》； • 凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门办 理登记注册。 • 无《药品生产许可证》的，不得生产药品。 • 《药品生产许可证》标明了有效期和生产范围， 到期重新审查发证。
仿制药一致性评价制剂处方工艺开发研究得流程与关键项目解读 PPT
片、包衣目得等 2)方法 ---常规方法:重量、水分测定、HPLC等 ---仪器分析:X-光衍射、扫描电镜、热分析等
20
核心:从实验室初期研究开始,一直到中试、大生产,至始至终 都要站在今后大生产得角度出发,进行处方工艺得研究。
即牢牢与生产实际挂钩！
关键点:研究与生产、质控人员得素质水平;原料药性质研究 与质量控制;参比制剂得反向分析解剖;辅料得质量水平;从小 试到大生产研究过程中所用设备得质量水平与配套程度等。
并进行有针对性得部分项目方法学验证！ ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质与/或降解产物,故尽可能将
已有杂质与潜在杂质有效检出(可以通过获得多批次原料药得粗 品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式得样品进行考察), 通过前期研究到小试甚至中试样品得各种研究,寻找出哪些就是 属于制剂得降解产物,对一般得工艺杂质通过建立原料药得内控 标准进行控制;再建立针对高毒性杂质及降解产物得制剂有关物 质检测方法(可能同前期方法,也可能改为简便得条件)。
结果:A、抗氧剂Ⅰ显著影响主药得稳定性,特别就是在光照条件下,5 天后主药已完全降解;B、抗氧剂Ⅱ对主药有保护作用;C、在同时有抗 氧剂Ⅰ、Ⅱ得条件下,主药得稳定性显著提高。D、后续研究证明配液 过程中充氮气可以保护抗氧剂Ⅰ。
---四连环套！
18
2、5、参比制剂分析得意义与方法
充分分析、研究清楚参比制剂得情况, 可达事半功倍得效果！！！
12
2、3 与制剂性能相关得原料药关键理化特性
(1)理化性质
1)物理性质:显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、 吸湿性、溶解性等。
2)化学性质:稳定性等。
---需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关得各项性质”,都会影响制剂 得处方与工艺得设计、制备过程与质量,只就是严重程度大小而已,不能 “厚此薄彼”,但不同项目研究得工作量与难易程度差异极大！ (2)生物药剂学分类 ---主要就是针对固体口服制剂。查询得到药物就是属于BCSⅠ～Ⅳ
20
核心:从实验室初期研究开始,一直到中试、大生产,至始至终 都要站在今后大生产得角度出发,进行处方工艺得研究。
即牢牢与生产实际挂钩！
关键点:研究与生产、质控人员得素质水平;原料药性质研究 与质量控制;参比制剂得反向分析解剖;辅料得质量水平;从小 试到大生产研究过程中所用设备得质量水平与配套程度等。
并进行有针对性得部分项目方法学验证！ ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质与/或降解产物,故尽可能将
已有杂质与潜在杂质有效检出(可以通过获得多批次原料药得粗 品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式得样品进行考察), 通过前期研究到小试甚至中试样品得各种研究,寻找出哪些就是 属于制剂得降解产物,对一般得工艺杂质通过建立原料药得内控 标准进行控制;再建立针对高毒性杂质及降解产物得制剂有关物 质检测方法(可能同前期方法,也可能改为简便得条件)。
结果:A、抗氧剂Ⅰ显著影响主药得稳定性,特别就是在光照条件下,5 天后主药已完全降解;B、抗氧剂Ⅱ对主药有保护作用;C、在同时有抗 氧剂Ⅰ、Ⅱ得条件下,主药得稳定性显著提高。D、后续研究证明配液 过程中充氮气可以保护抗氧剂Ⅰ。
---四连环套！
18
2、5、参比制剂分析得意义与方法
充分分析、研究清楚参比制剂得情况, 可达事半功倍得效果！！！
12
2、3 与制剂性能相关得原料药关键理化特性
(1)理化性质
1)物理性质:显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、 吸湿性、溶解性等。
2)化学性质:稳定性等。
---需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关得各项性质”,都会影响制剂 得处方与工艺得设计、制备过程与质量,只就是严重程度大小而已,不能 “厚此薄彼”,但不同项目研究得工作量与难易程度差异极大！ (2)生物药剂学分类 ---主要就是针对固体口服制剂。查询得到药物就是属于BCSⅠ～Ⅳ
[课件]仿制药研发PPT
![[课件]仿制药研发PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/e3b59cb66bec0975f565e21e.png)
在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用， 重点考察方法的专属性和准确度。
因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到 时，可适当调整流动相的比例。
系统的方法学验证
验证项目： 性状；鉴别；一般检查项；微生度检测；溶出度， 有些可以和含量一起验证；有关物质（需进行完整 的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方 法学验证试验）、卫生学方法学验证。
2、药学研究资料（附件2为7—15项）
仿制药（六类）按照国家局颁布的CTD格式来撰写。
（八）申报临床及申报现场核查
1）将资料连同电子申报表报省局，准备现场核查。 2）动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
（九）临床研究
固体口服制剂做生物等效性；溶液剂一般可免临床；、 局部用制剂一般需做临床试验。
➢杂质的对比研究 ①可通过强制降解试验及影响因素试验，来比较仿制药与原研药的杂 质种类、降解途径及杂质大小。 ②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单 个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明 显高于已上市的同品种的杂质实测值
（十）申报生产
临床试验完成后，整理资料，申报省局。
The end
谢谢大家
3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循 “就高不就低”的原则。
4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准 和内控标准，写入申报资料。
（五）稳定性研究（中试产品）
稳定性研究结果的评价 根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、
贮藏条件及有效期。
（六）药理毒理研究
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用， 重点考察方法的专属性和准确度。
因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到 时，可适当调整流动相的比例。
系统的方法学验证
验证项目： 性状；鉴别；一般检查项；微生度检测；溶出度， 有些可以和含量一起验证；有关物质（需进行完整 的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方 法学验证试验）、卫生学方法学验证。
2、药学研究资料（附件2为7—15项）
仿制药（六类）按照国家局颁布的CTD格式来撰写。
（八）申报临床及申报现场核查
1）将资料连同电子申报表报省局，准备现场核查。 2）动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
（九）临床研究
固体口服制剂做生物等效性；溶液剂一般可免临床；、 局部用制剂一般需做临床试验。
➢杂质的对比研究 ①可通过强制降解试验及影响因素试验，来比较仿制药与原研药的杂 质种类、降解途径及杂质大小。 ②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单 个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明 显高于已上市的同品种的杂质实测值
（十）申报生产
临床试验完成后，整理资料，申报省局。
The end
谢谢大家
3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循 “就高不就低”的原则。
4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准 和内控标准，写入申报资料。
（五）稳定性研究（中试产品）
稳定性研究结果的评价 根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、
贮藏条件及有效期。
（六）药理毒理研究
仿制药一般流程ppt课件
量5%的品种；
– 内容物非均一溶液的软胶囊、
– 其它制剂，标示量小于 2mg 或主 药含量小于每个重量 2%的品种；
单剂量包装的口服混悬液、透 皮贴剂、吸入剂和栓剂；
– 复方制剂应对符合上述条件的组 分进行含量均匀度检查。对于药
– 复方制剂仅检查符合上述条件 的组分；
物的有效浓度与毒副反应浓度比 较接近的品种或混匀工艺较困难
细，会得到很多有用的信息。特别要注意查询。
精选课件
3
处方前研究
1、原料药的理化性质 2、原料药的生物学性质 3、剂型选择
精选课件
4
1、原料药的理化性质
• 包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pKa、粒度、 晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解 度、脂水分配系数、溶剂化/或水合状态，以及原 料药在固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等 条件下的稳定性情况。
– 凡检查含量均匀度的制剂，一 般不再检查重（装）量差异
的品种，每片（个）标示量不大
于 25mg者，应进行含量均匀度
研究。2021/6/1Fra bibliotek精选课件
26
含量均匀度限度
• 取10片（个）计算：
A+1.80S≤15.0，供试品符合规定； A+S>15.0，不符合规定；
• 如A+1.80S>15.0，A+S ≤15.0，另取20片（个）复试。依据 30片（个）数据计算：
仿制药一般研发流程
2012.10.10
精选课件
1
一个完整的制剂研发流程应该包括的基本内容
一、文献调研和专利查询 二、处方前研究 三、原辅料相容性研究 四、处方工艺筛选和优化 五、影响因素实验 六、小试稳定性样品制备和稳定性研究 七、中试放大和中试稳定性研究 八、药品申报工作（资料撰写、记录台账样品整理）
化学仿制药研发流程幻灯片
4.3
第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究
4.4
第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立、
正式稳定性研究、
4.5
第五阶段-资料整理、项目申报
7
第一阶段-文献调研和合成工艺摸索
基本目标
1. 合成路线选择 2. 实验室合成路线打通
8
第一阶段-文献调研和合成工艺摸索
化学部门任务
2
根据研究工作的基本时间及各室介入的顺序划分阶段 ▪原料（工艺研究、样品制备）→分析（研究分析方法、建 立标准）→制剂（处方工艺研究）→原料及制剂中试→完成 必要时间稳定性试验、申报；
分析部门任务
1
对照品（原料及杂质）纯度标定方法研究及标准拟定 （3.2.S.5）；
2
完善原料药质控标准；
3
与原料工艺人员合作，进行杂质谱分析研究（3.2.S.3.2）
包括：
①对合成起始原料及中间体所含主要杂质成分进行定性
研究，考察这类杂质在工艺中的去向和变化；
②原料药工艺杂质推导及溯源；
③原料药降解途径及降解产物研究；
4
为包装贮藏及制剂研究提供参考信息。
11
第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发
分析部门任务
1
初步研究合成起始原料及中间体的质控方法，进行 必要的方法学验证；
2
对原料药主要检测项目如有关物质、含量等进行方 法学研究，初步建立标准；
3
初步考察原料药的理化性质（注意考察使用的原料 晶型和纯度等）；
4
10
第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发
化学部门任务
1
原料合成工艺优化及适当放大，制备供分析研究用必要 数量及纯度的样品及杂质；
仿制药研发流程-质量研究详细讲解
仿制药研发流程-质量研究详细讲解在药品研发中，质量研究是重点。
参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量对比研究；质量标准的制定。
一、质量研究项目的选择及方法初步确定质量研究项目的选择及方法初步确定：可称为质量标准草案的初步建立（此项工作应在辅料相容性试验之前完成）。
1、遵循“就高不就低”的原则。
结合所查询的产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。
静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。
对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。
2、若有关物质检测方法多种并存时，建议初步对比研究来确定方法。
如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对照品，可做一强制降解试验（需要特别注意的是降解程度为10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义），来初步判定检测方法的可行性。
判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。
无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。
3、质量标准草案的初步建立。
质量标准的方法学验证：具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。
1）质量标准的初步验证（在中试之前完成）：①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。
例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。
如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。
仿制药质量一致性评价工作培训ppt课件可修改全文
技术评审
工作程序
省局接收
研制现场核查 生产现场检查
临床数据核查
抽取3批样品
企业
申报
省局汇总
初审
药检所 复核检验
受理
工作程序
总局一致性评价 办公室组织
技术评审
中检院 仿制药质量研
究中心
总局药品审评 中心
仿制药部
审评
•总局审核查验中心抽查结果
•有因检查结果
•企业补充资料
专家委员会
审议
总局批准 上网公告
评价方 法
评价方法
※ 参比制剂遴选
►首选国内上市原研药品，原研地产化药品作参比制剂， 需先证明与原研药品一致。 ►选用国内上市国际公认的同种药品。 ►选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
评价方法
※ 参比制剂遴选
►企业找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性 试验。
评价方法
※ 参比制剂遴选
药检所
药检所复核检验
省局汇总初审
总局受理中心汇总初审
总局核查中心抽查结果
总局一致性评价办公 室组织技术评审
总局核查中心药品境 内核查、境外研制现 场和境外生产现场进
行抽查
中检院仿制药质量研究中心 总局药品审评中心仿制药部
企业补充资料
专家委员会审议
总局批准 上网公告
境内外同时有上市许可，境内同一条生 产线生产的药品一致性评价认定程序
背景介绍
※ 政策的密集出台
►2015年8月13日以来，围绕药品改革，提升药品质量， CFDA先后出台公告通告、征求意见、政策解读、工作文 件等60余项。
其中，不乏MAH制度、药品注册管理办法（修订稿）、 化学药品新注册分类改革工作方案等重量级文件。
工作程序
省局接收
研制现场核查 生产现场检查
临床数据核查
抽取3批样品
企业
申报
省局汇总
初审
药检所 复核检验
受理
工作程序
总局一致性评价 办公室组织
技术评审
中检院 仿制药质量研
究中心
总局药品审评 中心
仿制药部
审评
•总局审核查验中心抽查结果
•有因检查结果
•企业补充资料
专家委员会
审议
总局批准 上网公告
评价方 法
评价方法
※ 参比制剂遴选
►首选国内上市原研药品，原研地产化药品作参比制剂， 需先证明与原研药品一致。 ►选用国内上市国际公认的同种药品。 ►选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
评价方法
※ 参比制剂遴选
►企业找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性 试验。
评价方法
※ 参比制剂遴选
药检所
药检所复核检验
省局汇总初审
总局受理中心汇总初审
总局核查中心抽查结果
总局一致性评价办公 室组织技术评审
总局核查中心药品境 内核查、境外研制现 场和境外生产现场进
行抽查
中检院仿制药质量研究中心 总局药品审评中心仿制药部
企业补充资料
专家委员会审议
总局批准 上网公告
境内外同时有上市许可，境内同一条生 产线生产的药品一致性评价认定程序
背景介绍
※ 政策的密集出台
►2015年8月13日以来，围绕药品改革，提升药品质量， CFDA先后出台公告通告、征求意见、政策解读、工作文 件等60余项。
其中，不乏MAH制度、药品注册管理办法（修订稿）、 化学药品新注册分类改革工作方案等重量级文件。
仿制药研发流程 PPT
❖ 工艺路线基本确定（原料）
合成试制样品后，进行样品全检，为质量标准 积累研究数据，同时对比与被仿品的质量差异。 -无差异或更优，确定工艺路线，并进行工艺验 证。 路线确定后启动残留溶剂方法建立并对样品进 行残留溶剂检查。
四、质量研究及稳定性研究
化学药物质量标准建立的规范化过程技术一部分
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过 鉴定限度的新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工 艺，降低杂质含量）
❖ 3、杂质对比研究：
➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑
杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含 量不超过被仿品
－鉴定新杂质的结构
采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结 构进行综合分析，以确证杂质的结构
❖ 3、杂质对比研究：
➢ 对比试制品及被仿制品的实测结果
杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现
杂质含量：是否超过被仿制品
➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑
杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见 超过鉴定限度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试 制品的杂质控制达到了研究目标）
仿制药研发流程
Contents
1
产品信息调研-开题
2
前期准备-物料采购等
3
工艺研究及精制
4
质量研究及稳定性研究
5
申报资料撰写与整理
一、产品信息调研-开题
❖ 产品理化性质、质量标准（原研标准、国内首 访标准、药典标准）、药品稳定性情况；产品 说明书、国内及进口制剂剂型及规格；原研处 方组成及工艺研究资料；专利情况；生产注册 情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情 况）；对照制剂来源等。
合成试制样品后，进行样品全检，为质量标准 积累研究数据，同时对比与被仿品的质量差异。 -无差异或更优，确定工艺路线，并进行工艺验 证。 路线确定后启动残留溶剂方法建立并对样品进 行残留溶剂检查。
四、质量研究及稳定性研究
化学药物质量标准建立的规范化过程技术一部分
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过 鉴定限度的新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工 艺，降低杂质含量）
❖ 3、杂质对比研究：
➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑
杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含 量不超过被仿品
－鉴定新杂质的结构
采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结 构进行综合分析，以确证杂质的结构
❖ 3、杂质对比研究：
➢ 对比试制品及被仿制品的实测结果
杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现
杂质含量：是否超过被仿制品
➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑
杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见 超过鉴定限度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试 制品的杂质控制达到了研究目标）
仿制药研发流程
Contents
1
产品信息调研-开题
2
前期准备-物料采购等
3
工艺研究及精制
4
质量研究及稳定性研究
5
申报资料撰写与整理
一、产品信息调研-开题
❖ 产品理化性质、质量标准（原研标准、国内首 访标准、药典标准）、药品稳定性情况；产品 说明书、国内及进口制剂剂型及规格；原研处 方组成及工艺研究资料；专利情况；生产注册 情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情 况）；对照制剂来源等。
制药行业：药品研发与生产质量控制培训ppt
药品研发与生产质量控制的重要性
保障药品安全有效性
严格的质量控制是确保药品安全、有 效、质量可控的关键。
提高企业竞争力
满足法规要求
各国药品监管机构对药品研发和生产 的质量控制要求日益严格，符合法规 要求是药品上市的前提条件。
生产高质量的药品是制药企业在激烈 竞争市场中立足的重要保障。
02
药品研发流程与质量控制
风险识别
识别生产过程中可能影响药品 质量和安全的风险因素，如设
备故障、操作不规范等。
风险控制
根据风险评估结果，制定相应 的控制措施，降低或消除风险 。
风险评估
对识别出的风险进行定性和定 量评估，确定风险级别和影响 程度。
持续监控
对控制措施的实施情况进行持 续监控，确保措施的有效性。
06
培训与实践
培训需求分析
近代制药
随着化学和生物技术的发展，药物 研发进入化学合成和生物技术制药 阶段。
现代制药
制药行业与生物技术、信息技术等 交叉融合，创新药物不断涌现。
制药行业的现状与未来
现状
制药行业已成为全球最大的产业 之一，为人类健康提供了大量药 物。
未来
随着新药研发技术的不断进步和 个性化医疗的发展，制药行业将 迎来更多创新和变革。
向监管机构提交药品注册申请 ，包括药物质量、安全性、有
效性等方面的数据。
形式审查
监管机构对申请材料进行形式 审查，确保材料完整性和规范
性。
技术审查
对申请材料进行技术审查，评 估药物的疗效、安全性和质量
等方面的数据。
审批决定
监管机构根据技术审查结果做 出是否批准或拒绝申请的决定
。
03
药品生产质量控制与管理
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
例：拟定大生产批量
（4）大生产的拟定批量（××kg/批）：说明大生产的批量及其 制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设 备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。
例：物料控制
对于外购的、离终产品仅三步 化学反应以内的起始物料，为避 免对原料药的质量引入不可控因 素，应提供生产商出具的制备工 艺、内控质量标准、质检报告， 并根据其对后续工艺的影响制订 原料药厂的内控标准，说明内控 标准（尤其是杂质限度与含量） 的制定依据。
孟翔宇 哈药集团制药总厂
2015.12.16
主要内容
1、仿制药研发流程简介 2、产品信息调研 3、前期准备 4、工艺摸索及参数确定 5、质量研究 6、稳定性研究 7、药理毒理及资料撰写
1、仿制药研发流程简介
产品信息调研 前期准备
工艺摸索、参数确定 质量研究 稳定性研究
药理毒理研究 申报资料撰写整理
特定杂质合成及鉴别 晶形研究 小试放大
中试可行性分析 中试设备原料采购
主要问题
是否有效规避专利？ 优选小试工艺路线是否合理？ 起始物料进厂质量标准是否适合成品质量要求？ 如何确定关键工艺点？ 如何确定工艺参数范围？ 如何建立中间体质量标准？ 杂质谱是否与原研药进行过对比分析？可否确定杂质来源？ 晶形研究是否充分？晶形及粒度是否适合制剂要求？ 放大效应是否经过充分研究？中试风险是否可控？ 工艺开发过程是否详细合理？ 质控体系建立描述是否详细合理？
申报现场核查 临床研究 申报生产
PQA：P开发PQA：确保药
品开发按照既定的流程
申报与核查
立项调研
进行，全流程统筹协调
各功能领域的质量保证 临床研究
PQA
工艺开发
与控制
活动。
药理毒理
质量研究及 稳定性
2、产品信息调研
原料、制剂相关专利
RLD基本信息及说明书
临床研究资料
文献资料查询
非临床研究资料 API及杂质研究综述
质量标准（各国药典）
生产注册情况
常见问题
专利是否侵权？ 国内外医药市场动态是否变化？ 立题是否合理？ 剂型是否合理？ 规格是否合理？ 参比制剂选择是否合理？来源是否合法？ 注册分类是否准确？
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms
直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和 容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复 印件。
4、工艺摸索及参数确定
三批小试 样品检验 确定工艺 工艺参数确定 中试批量 中试生产 工艺验证
原辅料及RLD检验 辅料相容性试验 处方筛选及工艺摸索 关键工艺及参数确认 初步验证工艺
工艺摸索、参数确定
中试生产及工艺验证
原料及RLD检验 小试工艺及参数摸索
初步验证工艺
中试生产及工艺验证
三批小试 样品检验 确定工艺 工艺参数确定 中试批量 中试生产 工艺验证
4.1 原料
原料的关键属性确定 专利分析及合成路线设计
起始物料检验 走通工艺
工艺确定及参数优化 中间体检验及建立质量标准
小试阶段
小试放大设备原料采购 杂质分析及归属
例：工艺路线筛选
例：关键步骤确定
4.1 原料
工艺验证方案 工艺规程
设备验证方案 中试批记录样张
SOP及培训
中试起始物料、包材 送检
中试前软件准备
清洁验证取样及送检
设备验证取样及送检
中试阶段
中试生产 中试成品送检 中试成品入库
中试总结
主要问题：
实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？ 拟定生产批量与现有最大批量是否一致？如不一致，放大依据是什么？ 据成品三步内的起始物料是否经详细质量研究？指控标准可否保障成品质量？ 关键起始物料是否经过供应商审计？ 工艺参数范围是否适合拟定生产质控要求？ 中间体质量标准能否保障拟定生产批量产品质量？ 放大后是否产生新的超鉴定限杂质？ 无菌原料药无菌验证是否详细？ 其他原料药的验证方案是否与实际生产的SOP一致？ 不同批次间质量是否一致？
药品质量属性
容器密封系统
目标 片剂 无刻痕或包衣的速释片 口服 20mg 速释的Tmax应在或低于2.5小时内达 到；生物等效于RLD 室温下至少24个月货架期 物理属性 鉴别 含量 含量均匀度 溶出 降解物 残留溶剂 水分
容器密封系统具备适用于该制剂的合 格条件
合理性说明 药学等效要求：相同剂型 速释设计需要符合标签要求 药学等效要求：相同给药途径 药学等效要求：相同规格 生物等效性要求需要确保迅速开始并有效
RLD标签中未列出
3、前期准备
前期准备
参比制剂购买 原辅料采购 色谱柱/对照品采购
包材采购 制剂小试模具采购
《药品注册管理办法》
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包 括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原 料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、 《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供 货协议等的复印件。
目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻性 总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性”
关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特
点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。
QTPP元素 剂型
剂型设计 给药途径 剂型规格
药动学 稳定性
等于或优于RLD货架期
药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的 （质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。
需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整 性
标签中的给药/合并给药 给药的替代方法
与RLD相似的食物影响 无
RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～ 12%。服用药品可以不考虑食物。
例：工艺描述
以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物 的名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中 间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。
例：生产设备
（3）生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相 关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于 的反应步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供 充分的依据。