何首乌肝损伤不良反应信息分析及其毒性机制研究进展

何首乌肝损伤不良反应信息分析及其毒性机制研究进展
何首乌为蓼科植物何首乌的干燥块根，中国药典２０１5年版收载生品和炮品，两者性味归经类似，功能主治则有不同，生品可用于解毒消痈、截疟、润肠通便，而炮制品则长于补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨、化浊降脂。

何首乌为中医临床常用药物，何首乌及其成药应用广泛，临床所使用的含何首乌中药复方有上百种，仅中国药典２０１5年版一部收载诸如含何首乌的天麻首乌片等９个成方制剂，含制何首乌的乙肝宁颗粒等３５个成方制剂。

现代药学研究表明，何首乌化学成分中含有二苯乙烯苷、蒽醌类成分、磷脂类成分等，其中二苯乙烯苷类化合物是保肝的有效成分，对过氧化脂质和单胺氧化酶含量上升和血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高等有显著对抗作用，还能使血清游离脂肪酸显著下降；蒽醌类成分具有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗菌、润肠通便等药理作用；磷脂类成分是首乌补益作用的物质基础，何首乌抗氧化、延缓衰老等药理作用与其中所含的卵磷脂分不开。

近年来，国内有关何首乌不良反应、尤其是肝损伤方面的报道日渐增多，由于何首乌在药品、保健食品、食品等领域均应用甚广，该药物的安全性尤其是肝损伤问题应引起临床医生、药品监管部门、研究机构等高度关注。

本文就近年来何首乌肝损伤不良反应临床报道及其毒理学机制研究进展作一综述，并通过对这些案例汇总得出数据，以期为临床合理使用何首乌提供参考。

一、患者情况
（１）性别：剔除性别不详的案例，统计195例，其中男103例，占52.8％，女99例，占47.2％，男女发生率接近1:1，说明何首乌肝脏不良反应发生率与性别无关。

（２）年龄分布：剔除年龄不详或仅有年龄范围和平均年龄的案例150例，统计56例，各年龄阶段分布情况见表２。

根据上表中不同年龄阶段不良反应发生率来看，各个年龄阶段均有不同程度的发生率，但其与使用何首乌的总体人群中各年龄阶段分布人数有关。

（３）家族史和再激发现象：
根据所统计的192例中再激发现象发生例数84例，发生率为43.8％，有家族史发生例数6例，发生率为3.1％。

二、用药方法
（１）用药剂型：
剔除剂型不详的案例，统计70例，使用首乌片、首乌丸、含首乌口服液等中成药26例，占37.1％；使用中药饮片38例，占54.3％，其中注明所用饮片7例为生何首乌，所用饮片3例为制何首乌，其余28例为未注明生品或炮制品的饮片；重复使用含何首乌的中成药和中药饮片6例，占8.6％。

（２）用药剂量：
中国药典规定何首乌日用量３～６ｇ，制何首乌日用量６～１２ｇ，中成药按说明书剂量应为首乌片一次６片，一日３次，首乌丸为一次６ｇ，一日２次。

据统计３９例中，使用中成药８例，其中按说明书剂量用药８例，占１００％；使用何首乌饮片３１例中，按中国药典规定剂量（≤１２ｇ/天）用药３例，约占９．７％，而超剂量服用（＞１２ｇ/天）服用２８例，约占９０．３％。

（３）用药时间：
剔除用药时间不详的案例，统计７３例患者用药时间，如表３所示:
由表３可知，发生肝损伤患者中，多数案例用药时间一般不超过６０ｄ即发生肝损伤症状，但有的案例仅用药一次即发生肝损伤，用药１个月内发生肝损伤的案例占总８４．９％，其中１５ｄ内发生肝损伤的案例占６１．６％。

三、不良反应的临床特点
根据检索到的信息分析，关于何首乌致肝损伤的报道最早出现在１９９３年，而临床早在１９７１年已有此不良反应症状发生。

随后国内学者多次报道服用含何首乌药物导致肝损伤。

总结这些不良反应的临床特点如下。

（１）发生肝损伤不良反应的人群特点：
所统计人群中，患病几率与性别无明显相关性，男女几乎各占一半；发生不良反应的几率与年龄也无必然联系，最小的仅有１５岁，最大的则有７０岁以上；肝损伤不良反应的发生有家族性倾向；发生肝损伤的患者多次重复使用何首乌相关制剂后会再次复发，有的反复发病３次以上。

（２）肝损伤发病特点：
发病期短，用药时间６０ｄ以内会出现肝损伤病症的患者占８４．９％，而用药１５ｄ以内肝损伤的发生率较高；病情急，其症状、体征、肝功能结果似急性中毒性肝损伤表现。

（３）患者用药特点：
首乌片、首乌丸等中成药、中药饮片生品和炮制品水煎或打粉等多种何首乌制剂均可引起肝损伤不良反应；常规服用剂量和超剂量服用何首乌相关制剂均会引起肝损伤。

（４）所致肝损伤具一定可逆性、治愈率高：
患者服药后肝损伤症状一经发现，立即采取保肝护肝治疗手段，一般均可治愈，但有２例７０岁以上患者因发现较晚发展成重型肝炎而死亡，其中１例合并有冠状动脉粥样硬化症，因消化道出血死亡，而另１例有脂肪肝，因肝肾综合症死亡。

四、引发何首乌肝脏不良反应的原因
（１）何首乌饮片或制剂中含有引起肝损伤成分所致。

根据本文所统计的临床案例推测，何首乌生品或炮制品中含有某种可能引起肝损伤的成分，但目前尚不明确。

有少量相关实验证实是何首乌中的蒽醌类成分，但何首乌生品与炮制品中均含有蒽醌类成分，且蒽醌类成分有结合蒽醌与游离蒽醌之分，两者炮制过程中可相互转化，究竟何种蒽醌会引起肝损伤未可知，仍需进一步实验研究。

（２）肝脏代谢酶遗传多态性或免疫损伤所致。

分析何首乌及其制剂引起肝损伤患者的临床发病特点可知，有些患者正常剂量或小于正常剂量服用均会出现肝损伤，而有些案例仅服用一次，即在很短时间（1h）内出现肝损伤症状，有些临床案例有着显著的家族性特点，推测可能原因是患者体内遗传性肝脏代谢酶缺陷，使得肝脏在对何首乌及其制剂代谢和生物转化过程中药物在体内蓄积而造成药源性肝损伤，也可能由于患者为免疫损伤即过敏性体质，这种特异性体质可能使何首乌组分或其代谢产物作半抗原，与体内大分子载体结合，形成共价结合的全抗原，刺激机体产生相应的抗体并致敏机体，发生超敏反应而损害肝脏，这种肝脏代谢特异性反应，多为药酶作用底物机能异常，生成毒性代谢产物或其生成量异常增加引发肝损害。

（３）用药剂量过大、用药周期过长所致。

该不良反应临床信息表明有些患者过度相信中草药的安全性，使用剂量超过正常剂量，尤其是使用饮片的患者90％以上超出中国药典规定剂量使用；有些患者首次服用何首乌相关制剂后发生肝损伤，由于忽视了何首乌毒副作用的可能性，致使该患者频繁反复使用后肝损伤频繁发生；还有些患者连续服用何首乌相关药物３～４个月出现肝损伤症状，且动物实验研究结果表明长期、大剂量使用何首乌确实会引起
肝脏损伤。

五、临床合理使用何首乌相关药物的建议
针对何首乌致肝损伤不良反应的临床特点和引发原因分析，提出以下何首乌相关药物使用建议，为临床使用此类药物提供参考。

（１）用药前要充分问诊。

详细询问患者肝病史、过敏史和家族史，有肝病史、过敏史和家族过敏史的患者使用何首乌发生肝毒性几率较大，因此要合理用药。

（２）合理控制用药剂量和用药时间。

建议临床用药最好从小剂量开始，观察使用情况后再逐渐增加剂量，且服用一定时间后，要间断性停药，经过一个洗净期再继续给药，避免药物蓄积引起不良反应。

（３）要注重用药后不良反应监测。

何首乌肝毒性反应有一定潜伏期，多为１周以后，对需使用何首乌和含何首乌制剂的患者，不仅用药前最好做肝功能检测，而且服药１～２周也需要再复查肝功能，且临床医生应叮嘱患者及时关注自身变化，一旦发现肝功异常应及时停药。

六、小结
何首乌是中医临床常用中药，其适用范围覆盖中医内科、皮肤科、心脑血管科，使用历史悠久，尽管目前临床报道肝损伤案例在所使用的人群中所占比例较小，但仍需引起有关方面的高度关注。

目前，何首乌肝脏毒性发生机制相关研究较少，尽管取得了一定的研究成果，但仍需从服用何首乌后体内药物动力学和生物药剂学角度、甚至从肝药酶基因多态性或代谢组学的角度开展进一步深入研究，以便为何首乌毒性不良反应发生机制提供更充分的解释，从而为临床合理用药提供指导。