自然辩证法-论创造性思维

科学研究中的创造性思维—以2012年诺贝尔医学奖获得者山中伸弥的IPS为例摘要在诸多成功的基础科学研究案例中，日本医学家山中伸弥的诱导多功能干细胞（IPS Cells，Induced Pluripotent Stem Cells）的研究，尤其是其“山中因子”的发现具有较强的示范性。

山中伸弥突破了胚胎干细胞研究的伦理道德，实现了对成年人皮肤细胞的重组，进而实现了逆转生命程序。

近6年以来，在研究与其相适应的病理模型过程中，山中伸弥团队都保持了持续创新。

通过剖析IPS这一研究案例中山中伸弥的创新思维，可以发现科学研究走向成功的共性因素，这对于我们掌握创新思维，并实现科技创新具有重要意义。

关键词山中伸弥；IPS；山中因子；创新思维科学研究是创造性的探索活动，无论基础研究或应用研究，都是探索未知的过程，都是为了解决尚未解决的问题。

在构建创新型国家的过程中，科技创新成为先导。

科技创新至少包含了思维、方法和工具的创新。

在这三个层面的创新中，思维和方法的创新尤其重要。

然而，科学研究有其内在的规律，任何创新都具有继承性，都需要建立在前人成果的基础之上。

创新虽是为超越，但创新的基础是传承。

通过对杰出科学家的学术思维和研究方法的研究，找到他们走向成功的关键因素，对我们这些科学研究的后继者们具有重要的意义。

山中伸弥的IPS研究具有源于医学需要的实践导向型的特点，他在实践中不断总结经验，并将感觉经验和理性思维有效地结合，从而在成人干细胞的重组领域开创了独特的研究思路和方法。

充分解析山中伸弥在IPS研究过程中的创新思维和方法，吸取其学术思想中的成功经验，有助于促进我们在科技研究中实现突破性进展。

一、创造性思维的逻辑科学研究的成败取决于两大因素：一是研究者对相关知识技能掌握和运用的能力；二是其思维能力。

前者是实现设想的基本保障，后者决定了研究水平的高度，是成功的关键。

成功者之说以能成功，就在于同时拥有这两种能力并能够有效地运用这两种能力。

创造性思维既包括创造性地发现问题，也包括创造性地解决问题。

发现问题的思维活动，能从一般人不觉得是问题的事物中，看出主要的问题。

创造性解决问题的思维活动，则使一些疑难问题得到合理的解决，创造出新产品或新成果。

创造性思维是科学创造过程的核心，可以说科学创造的价值主要体现在创造思维上[1]。

创造性思维具有随机性、灵活性、多样性和具体运用过程中极强的个性，这使得不存在必然导致发现和发明的普遍有效方法。

但是，我们可以通过分析创造性思维过程中所体现出来的发散性和收敛性思维、逻辑与非逻辑方法的综合运用中找到规律。

例如，科学创造过程中，逻辑方法和非逻辑方法两者是互为补充的，即使是卓越的想象力、直觉和灵感，其认识成果也必须经过逻辑加工，找到其逻辑根据。

否则，它们就不可能成为真正的科学知识。

另一方面，科学研究的创造性过程必然是发散思维与收敛思维的综合运用。

没有发散思维来冲破外部束缚或内部定势，提出各种可能的假说、猜测、设想和方案，就难以在科学认识上取得新的突破。

思维的发散正是在思维收敛过程中为优选出创新的思想和方法创造了条件。

山中伸弥在IPS研究中大量地运用了上述思维和方法。

正是在研究的各个阶段恰当地运用了创造性思维和方法，使其在研究中顺利地将疑难问题转变成理论上可以合理解释和技术上能够实现的问题。

他所确定的研究思路和方案是独创性的，他要研究已经分化成熟的细胞怎么变成具有多功能的干细胞，并且这种被诱导成的干细胞跟胚胎干细胞具有相似的功能。

山中伸弥在其IPS研究中是如何运用创造性思维和方法的，在此过程中哪些关键性因素促其走向成功，就成为本文探讨的核心问题。

二、山中伸弥创新思维的逻辑途径山中伸弥的成功靠的是其具有活力和创造的脑袋。

在IPS研究过程中，山中伸弥运用了大量的创造性思维，注重创造性思维主要来自直接的实验事实依据和理性思考，从而使IPS 研究在起步和后续发展阶段总体上沿着一条正确的研究轨道前进。

他的技术路线是：从NAT1敲除小鼠试验，到寻找体细胞重组基因，然后把主导调控的“山中因子”即4个基因添加到皮肤细胞染色体中，通过调节其他的基因开启或关闭以改变细胞的行为学特征。

虽然“山中因子”重组细胞研究的思路清晰明了，但每一步的实验都需要克服巨大的障碍和挑战。

第一个挑战是，从数百个候选基因中找出哪些基因适合成人体细胞的基因重组。

山中伸弥说他用一种很不科学的方法：根据自己的知识进行了“猜测”。

山中伸弥说在他挑选24个最有希望的基因时，不仅依靠自己的直觉，还参考了其他科学家发表的研究结果。

在后来的四年实验室研究中，他发现在这24个基因中，确实包含了能够将成人体细胞重组诱导成干细胞的4个基因。

“在筛选最初的24个基因时，几乎就像买彩票一样，”山中伸弥回忆说，“我真是太幸运了，就像买彩票中了奖似的。

”另一个挑战是，如何将小鼠细胞中发现的这项基因重组技术应用到人体细胞上。

在以后的数个月中，山中伸弥的实验一致遭受挫折，他甚至一度对最初选定的24个基因产生了动摇，重新进行了思考。

是不是人类细胞和小鼠细胞需要不同的调控基因进行组合？在进行实验的调试时他做了细微地调整，比方说变换细胞生长的凝胶样培养液。

正是这一细微地调整产生了作用，最终使他通过对上述4个基因重组促使人类皮肤细胞的转化[2]。

“山中因子”是山中伸弥研究诱导多功能干细胞（IPS）的重大发现，也是决定其研究成功的关键因素。

“山中因子”包括4种基因：Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc，这4种基因是实现成熟细胞重构的金钥匙，在生物界具有“里程碑”意义。

通过这4种基因的转录，可以实现小鼠细胞重返干细胞状态。

后来，山中伸弥将“山中因子”应用到人体皮肤细胞诱导干细胞的研究中，经过反复实验，终于诱导出多功能干细胞。

早在1998年，作为胚胎干细胞研究的先驱之一，威斯康星大学的汤姆森教授和霍普金斯大学（Johns Hopkins）的约翰·吉尔哈特（John Gearhart），就分别利用试管婴儿诊所剩余的胚胎和流产胎儿组织，成功地分离出胚胎干细胞并成功建立细胞系。

然而，山中伸弥说：“对于这样的研究，我们实验室根本不具备竞争力，所以我想，反其道而行之或许是条出路——不是让胚胎干细胞变成什么，而是让别的东西变成胚胎干细胞。

”1997年，英国科学家伊恩•威尔穆特（Lan Wilmut）成功克隆出多利羊，给了他很大的启发：“我们从中了解到，即使是完全分化的细胞，也能回到类似胚胎干细胞的状态。

但我们同时也认为，要实现这个目标，需要漫长的研究过程——可能要花二三十年。

”在这种意义上，山中伸弥以成熟细胞诱导多功能干细胞的设想在当时是具有独创性的。

三、IPS研究过程中的逻辑与非逻辑方法科学研究是一种创造性的探索活动，研究者必须善于运用各种科学方法。

科学方法犹如工具箱里的工具，一个熟知工具功能的人知道如何合理有效地利用工具，以及何时需要使用何种工具。

工具的使用需要学习和总结经验来提高使用效率。

科学工作者运用科学方法进行研究，与使用工具是同样的道理。

尽管科学家更加推崇创造性的非逻辑方法如想象、联想、直觉、灵感等等。

但是，只要细致地分析起来，便不难发现，任何重大研究成果的取得，常常需要逻辑与非逻辑思维的协同作用，只有两者的交织和相互作用，才能产生出创新的结果。

山中伸弥的成功就是一个不错的例证。

纵观山中伸弥IPS研究历程，其逻辑路径依然十分清晰。

我们以其1993年开始的研究为例进行逻辑推理分析[3]：山中伸弥的IPS研究之路也是从他现在任职的单位之一，美国加州大学旧金山分校的Gladstone研究所开始的。

1993年，31岁的山中伸弥在日本大阪城市大学医学博士毕业之后，他到旧金山分校Gladstone研究所攻读博士后。

当时他跟着其老板进行心血管研究，在最初的实验中，山中鉴定了一种叫做APOBEC-1的酶，这种酶可以降低坏胆固醇。

实验却产生了一个意想不到的结果，摄入APOBEC-1的老鼠肝脏中坏胆固醇降低了，但是却得了肝癌。

当实验室其他人都对实验结果很沮丧时，山中伸弥却产生了好奇心，他想是不是因为开启了APOBEC-1在肝脏的表达才导致了肝癌呢？进一步的实验完善了他的想法, APOBEC-1 的开启改变了一个叫做NAT1蛋白，这个蛋白在被修饰后就会导致癌症的产生。

山中觉得他自己找到了产生癌症的关键，那就是失去功能的NAT1。

于是他就请教Heather帮他做NAT1敲除的老鼠，并且他要跟她学怎么去做。

不过NAT1敲除的老鼠一直都没做出来，这让他和Heather感到很沮丧，不知什么原因，他们发现NAT1缺失之后，胚胎干细胞就不能继续发育成熟，它们只是不断的复制但不会分化为其他细胞。

NAT1在胚胎干细胞分化过程中起着很重要的作用，这是他们意外的发现。

山中后来在多处场合感激Heather 的帮助，不仅是因为她教给了他做胚胎干细胞的方法，更是因为Heather 告诉他胚胎干细胞不仅可以是个工具，更可以作为研究的重点。

于是他开始了IPS的研究之路。

第一步：提出独创性设想。

山中伸弥反其道而行之，他试想不是让胚胎干细胞变成什么，而是让别的东西变成胚胎干细胞。

第二步：寻找实验元素：基因。

山中伸弥经过一系列的摸索，2004年的时候，他实验室就已经确定了24种基因可能参与了成熟细胞转变为干细胞的过程。

第三步：探索能够引起诱导多功能干细胞产生的共性基因。

山中伸弥团队经过2年的筛选，最终确定了其中最重要的4种基因：Oct3/4,Sox2, Klf4, c-Myc，并称为“山中因子”。

第四步：将“山中因子”应用到小鼠实验上来，看是否能够诱导出多功能干细胞。

2006年，山中伸弥的团队通过在小鼠的皮肤纤维细胞中注入山中因子成功将其转变为多功能干细胞。

第五步：进一步大胆设想，类似的实验是否能够运用到人类实验中去。

2007年，他们也通过了同样的办法把人的皮肤细胞转变为多功能干细胞，这种干细胞可以与人的胚胎干细胞相比拟。

但是，山中伸弥在做人类皮肤细胞实验中，有这样一个细微地改变。

当时，山中伸弥设想：是不是人类细胞和小鼠细胞需要不同的调控基因进行组合？在进行实验的调试中，他变换了细胞生长的凝胶样培养液。

正是这一细微地调整产生了作用，最终使他通过对上述4个基因重组促使人类皮肤细胞的转化。

以上分析不难看出，山中伸弥在进行IPS研究过程中，大量使用了逻辑思维中的演绎思维、归纳思维和类比思维。

这里清楚地展示了，科学思维与科学方法在科学研究中的综合运用过程。

创造性的思维常常需要借助想象力，想象力犹如创造性思维的翅膀。

想象力之所以重要，不仅在于引导我们发现新的事实，而且激发我们做出新的努力。

事实和设想本身是死的东西，是想象力赋予它们生命。

道尔顿富于建设性的想象力形成了原子理论。