制剂新技术包合技术

(一)环糊精
• 环糊精(cyclodextrin，CYD) 指淀粉用嗜 碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖 转位酶(cyclodextringlucanotransferase) 作用后形成的产物，是由6～12个D-葡萄糖 分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合 物，为水溶性的非还原性白色结晶状粉末， 结构为中空圆筒形，对酸不太稳定，易发 生酸解而破坏圆筒形结构。常见有α、β、 γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。
(三)客分子的极性
➢ 环糊精的空洞由碳-氢键和醚键构成的疏 水区，非极性脂溶性客分子能坚固地以疏 水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成 包合物，但形成的包合物水溶性较小。
➢极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键， 所以只有嵌在环糊精的洞口亲水区，形成 的包合物水溶解度较大，另外可能还有分 子间的静电作用。总之包合作用有时是一 种力，而多数为几种力综合作用的结果。
环糊精结构
HO
OH
O
O
HO HO
O
OH
O
OR
OR
OH O OH
RO
O
OR
OH
O O
RO
HO
OH HO
OO
O HO
OLeabharlann Baidu
OH
O
OH
HO
OR
上图经X射线衍射和核磁共振证实，CYD的 立体结构。由于2、3位上的-OH基排列在空 穴的开口处或空穴的外部，而6位上的-OH 基排列在空穴的另一端开口处，开口处呈 亲水性。
四、包合作用的特点
• 1．包合时对药物的要求 • 2．药物的极性或缔合作用 • 3．包合作用具有竞争性
1．包合时对药物的要求
• 有机药物应符合下列条件之一： • 药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠
环数应小于5； • 药物的分子量在100～400之间,水中溶解度
小于10g／L，熔点低于250℃。 • 无机药物大多不宜用CYD包合。
6位上的-CH2基与葡萄糖苷结合的氧原子， 则排列在空穴的内部呈疏水性。
这表明CYD的上、中、下三层分别由不同的 基团组成。
• 三种CYD中以β-CYD最为常用，它在水中的 溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温
度升高溶解度增大。
(二) 环糊精衍生物
• CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改 善CYD的某些性质。近年来主要对β-CYD 的分子结构进行修饰，如将甲基、乙基、 羟丙基、羟乙基、葡糖基等基团引入βCYD分子中(取代羟基上的H)。引入这些基 团，破坏了β-CYD分子内的氢键，改变了 其理化性质。
• 1．水溶性环糊精衍生物 • 2．疏水性环糊精衍生物
1.水溶性环糊精衍生物
• 常用的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、 甲基衍生物等。葡萄糖衍生物是在CYD分子 中引入葡糖基（用G表示）后其水溶性发生 了显著的改变。
• 葡糖基-βCYD为常用的包合材料，包合后 可使难溶性药物增大溶解度，促进药物的 吸收，溶血活性降低，还可作为注射剂的 包合材料。
2．笼状包合物
• 客分子进入主分子构成的笼状晶格中而 成，其空间完全闭合。重要的有对苯二 酚包合物和邻百里酸三交酯包合物。
3. 层状包合物
➢粘土形成的包合物与石墨包合物。药物 与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶 团的结构也居于包合物。
二、包合原理
➢主分子和客分子进行包合作用时，相互不 发生化学反应，不存在离子键、共价键或 配位键等化学键作用，包合作用主要是一 种物理过程。
包合技术
Inclusion echnology
主要内容
• 一、定义与分类 • 二、包合原理 • 三、包合材料 • 四、包合作用的特点 • 五、常用的包合技术 • 六、包合物的验证
一、定义与分类
包合技术: 系指一种分子被包嵌于另一种分 子的空穴结构内，形成包合物的技术 包合物：一类独特形式的络合物
➢包合物形成条件主要取决于主分子和客分 子的立体结构和两者的极性。包合物的稳 定性，依赖于两种分子间的范德华引力的 强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键、 电荷迁移力等，有时单一作用力起作用， 多数为几种作用力的协同作用。
• 物理过程：主、客分子之间不发生化学反应 • 形成条件：取决于主分子和客分子的立体结
• 按结构和性质分： 多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚 单分子包合物：环糊精 大分子包合物：葡聚糖凝胶
按包合物的几何形状分类
• 1．管状包合物 • 2．笼状包合物 • 3. 层状包合物
1．管状包合物
• 是由一种分子构成管形或简形结构，另 一种分子填充其中而成。管状包合物在 溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、 去氧胆酸等均形成管状包含物。
环糊精结构
HO
OH
O
O
HO HO
O
OH
O
OR
OR
OH O OH
RO
O
OR
OH
O O
RO
HO
OH HO
OO
O HO
O
OH
O
OH
HO
OR
三、包合材料
• 包合物中处于包合外层的主分子物质称为 包合材料，通常可用环糊精、胆酸、淀粉、 纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料。
• 制剂中目前常用的是环糊精及其衍生物。 • (一) 环糊精 • (二) 环糊精衍生物
• 甲基βCYD的水溶性较βCYD大。
2．疏水性环糊精衍生物
• 常用作水溶性药物的包合材料，以降低水 溶性药物的溶解度，而具有缓释性。
• 常用的有β-CYD分子中羟基的H被乙基取代 的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的 溶解度愈低。
• 乙基-β-CYD微溶于水，比β-CYD的吸湿性 小，具有表面活性，在酸性条件下比βCYD,更稳定。
主分子（host molecule） 分子胶囊
客分子（guest molecule）
药物作为客分子经包合后：
➢溶解度增大，稳定性提高； ➢液体药物可粉末化； ➢可防止挥发性成分挥发； ➢掩盖药物的不良气味或味道； ➢调节释药速率，提高药物的生物利用度； ➢降低药物的刺激性与毒副作用等。
一、定义与分类
构和极性
• (一)环糊精和客体化合物分子的立体适应性 • (二)包合物中主、客分子的比例 • (三)客分子的极性
环糊精和客体化合物分子的立体适应性
两种CYD包合前列腺素F2α β-CYD包合吲哚美辛
(二)包合物中主、客分子的比 例
• 大多数环糊精包合物组成摩尔比为1：1 形成稳定的单分子包合物。但体积大的客 分子比较复杂，当主分子环糊精用量不合 适时，也可使包合物不易形成，表现为客 分子含量很低。