鼻咽癌放射治疗的最新进展

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标准治疗无效的 PD-L1阳性的 复发/转移患者
至少一线化疗 后
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鼻咽癌诱导化疗后缩小靶区体积剂量局部控制和晚期毒性研究
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设计思路
2004.4-2008.4纳 入112例初治局部 晚期鼻咽癌分期IIIIVB期(III期76例 IVa-b期36例）
PF或TC方案诱导化 疗+同步放化疗组 （调强放疗同步联 合顺铂80mg/m2,
q3w)
主要终点: LRRFS 次要终点:局部失败模 式，远处无转移生存 期(DMFS)，总生存 期(OS)和晚期毒性。
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NCT03924986研究III 期-替雷利珠单抗+GP
双盲、随机、多中心III期注册临床研究 该研究在中国30个研究中心展开，纳入约 256例复发或转移鼻咽癌患者 研究于2019年04月入组第1例患者
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多项临床研究对比
PD-1单抗治疗复发/转移鼻咽癌研究对比
临床研究
KEYNOTE-028 （TaiWan）
应答率： 1. PD-L1 +患者(6/18，33%) 2. PD-L1 -患者(3/23，13%) 3. 但未达到统计学意义
4. 描述性分析：PD-L1 +患者的反 应率高于PD-L1 -患者。
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KEYNOTE-028研究IB期-Pembrolizumab 设计思路
标准治疗失败或 不适合接受标准 方案治疗的局部 晚期或转移性 PD-L1表达阳性 的鼻咽癌患者
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调强碳离子放疗优化复发鼻咽癌放疗计划
Department of Radiation Oncology, Shanghai Proton and Heavy lon Center, Fudan University Cancer Hospital
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设计思路
10例局部复发的 NPC患者接受了 IMCT和IMRT计 划
NCI-9742 （HK）
GuangZhou 1
GuangZhou 2
GuangZhou 3
治疗方案
Pembrolizumab Nivolumab Camrelizumab JS001 Camrelizumab+GP
病例数
入组标准
ORR,n(%) PD-L1阳性率>1% PD-L1阳性率<=1%
完全缓解,n(%) 部分缓解,n(%) 病情稳定,n(%) 疾病进展,n(%) 疾病控制率,n(%) 中位无进展生存 中位起效时间,月
临床靶区包括肿瘤靶 区加上患者特异性边 界，具体边界取决于 肿瘤侵犯、肿瘤位置、 危及器官的邻近程度、 既往辐射剂量。 无选择性淋巴结照射。
评估毒性和患者治疗 依从性。 估算局部控制(LC） 和总体生存期(OS）
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临床病例特征
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临床随访
中位随访时间为10个月。18m OS和LC率分别为54.4％和66.6％ 当排除姑息治疗的患者时，其余16例患者的18月OS和LC机率分别为59.3％和 72.9%
和安全性
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基线特征
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临床随访
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临床随访
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毒副反应
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结论
顺铂同步放疗基础上联合吉西他滨加顺铂方案诱导 化疗可改善局部高危鼻咽癌患者的无复发生存率 与标准治疗相比，该方案可以提高4.3％的3年生 存率，但急性不良事件的发生率更高
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TPF 诱导联合CCRT改善局部晚期鼻咽癌的生存期
多中心、随机、期临床研究: TPF方案诱导化疗联合同步放化疗对比单纯同步放化疗
床试验 中国12家中心 2013年12月2016年9月，招
募480名患者
诱导化疗组242例GP 方案诱导化疗3个周期 +同步放化疗(调强放
疗同步联合顺铂 100mg/m2,q3w)
标准疗法组238例 同步放化疗(调强放疗
同步联合顺铂化疗 100mg/m2,q3w)
主要终点:无复 发生存期
次要终点:总生 存期 治疗依从性
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临床病例特征
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诱导后靶区 体积变化
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研究结果
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复发失败模式
鼻咽癌免疫治疗
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毒副反应
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结论
根据诱导化疗后缩小的肿瘤体积勾画靶区包括 GTV和CTV可以获得产生良好的长期局部控制， 减少了 LANPC患者的边缘和外野复发，减轻了 晚期毒性。
鼻咽癌免疫治疗
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• 热点话题概述 • 诱导化疗的价值 • 复发鼻咽癌再程放疗进展 • PD-1/PD-L1的应用
鼻咽癌放射治疗的 最新进展
河南省人民医院肿瘤中心 柯善保 2020年7月30日
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• 热点话题概述 • 诱导化疗的价值 • 复发鼻咽癌再程放疗进展 • PD-1/PD-L1的应用
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国际癌症研究中心（ IARC）发布的 数据显示，2012年全球鼻咽癌新发病例 86691例，死亡病例50831例，发病率约为1.2／10万，死亡率约为0.7／10万。
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毒副反应
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结论 复发性鼻咽癌采用质子再放疗可获得 良好的局控和总生存，毒副反应可接受
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• 热点话题概述 • 诱导化疗的价值 • 复发鼻咽癌再程放疗进展 • PD-1/PD-L1的应用
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免疫治疗的 发展史
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PD-1/PD-L1 治疗的基础
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晚期鼻咽癌中比较抗PD-1单抗，化疗单独或者联合使用 的安全性和有效性：里程碑试验最新进展中的发现
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• 热点话题概述 • 诱导化疗的价值 • 复发鼻咽癌再程放疗进展 • PD-1/PD-L1的应用
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GP方案诱导化庁在鼻咽癌中的意义
Department of Radiation Oncology, Sun Yat-sen University Cancer Center
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设计思路
多中心，随机 ，平行对照期临
不适于根治治疗 的局部复发和/或 远处转移的鼻咽 癌患者，至少接 受一线以上含铂
方案化疗。
Nivolumab 3mg/kg q2w，6个月内每8周 复查一次，之后每12
周一次。
• 主要研究终点：
ORR • 次要研究终点：OS、
无进展生存时间 （PFS）、持续缓 解时间（DOR）和 毒性分级
生物标志物：石蜡包埋的鼻咽癌组织进行PD-L1检测（IHC 22C3），肿 瘤细胞和免疫细胞PD-L1表达≥1%为阳性，<1%为阴性。同时检测肿瘤 组织HLA-A、HLA-B和血浆EBV DNA水平。
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设计思路
中国10家中心 随机，平行对照 III期临床试验 初治，组织学 证实，非角化局 部晚期鼻咽癌 分期III-IVB期 （除外T3-4N0)
TPF方案诱导化疗+同 步放化疗组241例 TPF方案诱导化疗3个 周期)+同步放化疗(调 强放疗同步联合顺铂 化疗100mg/m2,q3w)
单纯同步放化疗组239 例 (调强放疗同步联合
Sun Yat-sen University Cancer Center
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单用免疫VS免疫联合 化疔的毒性
免疫联合化疗导致的3-5级毒性明显增加 48
免疫治疗常见毒性 反应的比较
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免疫治疗常见毒性 反应的比较
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免疫治疗常见毒性 反应的比较
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NCI-9742研究（香港）II期-Nivolumab 设计思路
顺铂化疗 100mg/m2,q3w)
主要终点:无失败 生存期 次要终点:总体生 存期，无远处转 移生存期、无局 部区域复发生存 期
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基线特征
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临床随访
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毒副反应
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结论
TPF方案诱导化疗联合同步放化疗可显著改善局部 晚期鼻咽癌患者的生存 联合治疗可诱导急性毒性反应，但不增加晚期毒性 反应 TPF方案诱导化疗联合同步放化疗治疗局部晚期鼻 咽癌是可行的
实际治疗计划是在 Siemens Syngo系统 上设计的 剂量比较的控制计划 是从 Varian Medical Systems生成的
评估靶区覆盖率:Dmin
Dmax D1 D2 D50 D95 D98和D99 评估剂量均一性和一致 性 评价OAR：Dmean D1 和 Dmax
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病例特点
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临床特征及 副反应
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POLARIS-02研究II期-特瑞普利单抗
研究结果
截至2019年5月 10日，共165例 患者至少进行过 1次治疗后评估。 4例CR 38例PR 48例为SD
ORR为25.5% DCR为47.1% (图1、2)。 平均至起效时间 为3.4个月
由于42例治疗有 响应的患者，22 例仍持续有效， 因此中位疗效持 续时间尚未达到。
根据2017年全国肿瘤登记中心数据显示：2014年中国鼻咽新发病例估计为 4.46万例，死亡病例2.42万例。死亡病例约占全球鼻咽癌全部死亡病例的40％。
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目前，鼻咽癌5年生存率已达80%左右，IMRT时代LR率5％～10％ 左右， RR率5％左右。 鼻咽癌复发定义为首诊鼻咽癌根治性治疗后 ６个月，复发存在明显的时间规 律性，50％左右2年内发生，80％ ～90％在疗后5年内，５年以后极少发 生。 临床上根据复发部位与放疗剂量关系，即是否在照射靶区范围内，分为野内 复发、边缘复发及野外复发。 研究表明复发主要为野内复发，占50％～72％， 边缘复发和野外复发相对较少。
Pembrolizumab 10 mg/kg q2w，用药 24个月或直至确认的 疾病进展，不可耐受 的不良事件，患者拒 绝，或研究者决定停
止用药。
• 主要研究终点：
ORR • 次要研究终点：
PFS，OS，疗效持 续事件（DoR）， 安全性和耐受性。
生物标志物：肿瘤组织PD-L1表达检测，PD-L1阳性定义为膜染色≥1%
靶区剂量
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危及器官剂量
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结论 与MRT相比，IMCT在治疗局部复发性鼻咽 癌时显著降低了危及器官的剂量，同时保证了 靶体积的剂量覆盖范围 这一特征对大剂量照射过的患者尤为重要
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复发性鼻咽癌的质子再程放疗临床结果
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设计思路
2015.2-2018.10 纳入17例复发 鼻咽癌患者
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NCI-9742研究（香港）II期-Nivolumab
研究结果
中位OS为17.1月，1年OS率为 59%(95%CI:44.3%~78.5%)
中位PFS为2.8月(95%CI: 1.8~7.4月)，1年PFS率为 19.3%(95%CI: 10.1%~37.2%)。
OS/PFS：PD-L1 +/-之间差异 无统计学意义。
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SHR-1210 两项I期研究- Camrelizumab
PD-1抗体单药治疗：纳入93名 一线或以上治疗失败的鼻咽癌患 者，接受卡瑞利珠单抗 (Camrelizumab)单药治疗 (1mg/kg，3mg/kg， 10mg/kg及200mg固定剂量)。
联合化疗一线治疗：纳入23名复 发或转移后未经系统治疗的鼻咽 癌患者，接受200mg固定剂量卡 瑞利珠单抗联合GP方案一线治疗 鼻咽癌。
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POLARIS-02研究II期-特瑞普利单抗 设计思路
2017.4-2019.2 17个研究中心入 组了191例难治 性/转移性鼻咽癌
特瑞普利单抗3 mg/kg， q2w，直至出现疾病 进展或无法耐受的毒 性，或自愿退出试验
• 主要研究终点： 疗效与安全性
生物标志物：肿瘤组织PD-L1表达检测，PD-L1阳性定义为膜染色≥1%
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1、诱导化疗可以延长再次放疗间隔时间，有效缩小肿瘤，便于放疗计 划设计，保护正常 组织，但是至今仍无生存获益证据。 诱导化疗相对 于单纯同步放化疗是否有获益？ 2、局部复发仍是当前鼻咽癌的治疗难点，复发后再程放疗是否有进展？ 3、当前热门研究的PD-1/PDL-1抑制剂，对复发/转移性鼻咽癌的价 值？
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KEYNOTE-028研究IB期-Pembrolizumab
研究结果
所有患者的中位PFS为 6.5月(95%CI: 3.6~13.4)， 6月和12月的PFS率分别为 50.0%和33.4% 独立评估委员会评估的中 位PFS为3.7月(95%CI: 2.1~13.4) 6月和12月的PFS率分别为 38.8%和34.0% 中位OS为16.5月(95%CI: 10.1~NR)(NR：未达到) 6月和12月的OS率分别为 85.2%和63.0%。
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SHR-1210 两项I期研究- Camrelizumab
Leabharlann Baidu60
JUPITER-02研究III 期-特瑞普利单抗+GP
研究对象：亚太地区NPC患者 治疗方案：特瑞普利单抗+GP 主要研究终点：无进展生存期(PFS)，次要研究终点为总生存期(OS)
客观缓 解率(ORR)、疗效持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)等 现已完成方案计划的 280 例患者入组。