(完整word版)中药滴丸制剂工艺

中药滴丸剂工艺质量及发展现状

中药滴丸剂以其基本能符合现代制剂

“三效”（高效、速效、长效）、

“三小”（毒性小、反应小、用量小）、

“五方便”（生产、运输、使用、携带、保管）的发展方向，故发展非常迅速并在医药及食品等行业得到广泛应用。本文就近年来中药滴丸剂的研究进展作一综述。

1. 概述

滴丸剂系指药材提取物与基质用适宜方法混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂。滴丸剂的制备具有设备简单，易操作，生产周期短，生产过程简单,成本低，无粉尘污染,节约原材料和辅料等许多优点；其质量稳定，均一一致；含量准确；溶出快，高效速效；生物利用度高，局部给药有长效作用；可减少药物的挥发，增加药物稳定性；便于携带，贮存，服用。

滴丸的研究始于20世纪50年代，1956年有用聚乙二醇4000为基质，以植物油为冷凝剂制备苯巴比妥钠滴丸的报道，1958年国内有人用滴制法制备了地锑钾滴丸[1]，1968年我国芸香油滴丸的试制成功揭开了中药滴丸的序幕[2]。近年来，随着中药剂型的不断发展，滴丸在中药剂型中的应用也越来越引人注目，成为一种很有发展前途的中药新剂型。滴丸剂是采用滴制法制成的丸剂，过程实际上是将固体分散体制成滴丸。上海医药工研院等单位对苏和香丸进行研究，其利用非离子表面活性剂PEG与药物形成固体分散体系，药物主要呈胶体、分子、或微晶状态分散于基质中，使药物总表面积增大，从而溶出速率加快，吸收完全，提高了生物利用度。因剂量小，起效快，可发挥高效、速效作用。主药在基质中分散均匀，剂量准确，药物稳定性高，不易水解、氧化。又因滴丸剂既可口服给药又可舌下含服，这就克服了一些同类口服剂型，如片剂、冲剂、胶囊等起效慢，肝首过效应和胃肠反应等缺点，也避免了注射剂在使用中可能出现的急性中毒反应、过敏反应，使其成为稳定性好、易于储藏携带、服用方便、不良反应少、安全、高效、速效为一体的现代新制剂。

中药滴丸可用于全身用药也可用于局部治疗。可分为两种：一是油性成分分散于基质中，滴制法制备，如芸香滴丸；一是将不溶于水，溶出速度慢，吸收不好的中药成分或有效部位采用固体分散技术制备速效滴丸，后者一直是研究热点。如孙载明等[3]将黄芪夹竹桃仁提得的混合物制备成强心灵滴丸；王海波等[4]以PEG4000，硬脂酸，石蜡为基质，将雷公藤乙酸乙酯提取物制备成肠溶滴丸，可减少胃肠刺激。口服和用于舌下者较多见，耳用滴丸是90年代发表的新剂型，它与液体制剂相比有局部浓度高，便于携带，作用持久等特点，如乔艳等用聚乙二醇6000为基质制成的复方黄芩耳用滴丸[5]。此外，滴丸用于眼部和牙科的报道也有。

2. 发展现状

近年来已上市和已批准临床研究的中药滴丸品种中，多数为心脑血管系统、呼吸系统和各种

痛症等方面的用药。已上市的中药滴丸剂有20多种，已批准临床研究的中药滴丸有十余种。滴丸剂是一种具有发展前途的药物新剂型，由于该剂型具有能够提高某些难溶药物的生物利用度的突出特点，几年来有较大发展。以下介绍有关滴丸的辅料，工艺及质量研究等方面进展。

（1）滴丸的辅料

滴丸的基质和冷凝剂均可分为脂溶性和水溶性两大类。

常用基质：脂溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、石蜡、氢化植物油及植物油等；水溶性基质：PEG、硬脂酸钠、甘油明胶、水等。

新型基质：聚氧乙烯单硬脂酸酯类是一种优良的水溶性基质（熔点为46-51℃）S-40改变了PEG本身不具有亲脂性结构和表面活性的性质，有报道S-40可改善某些在PEG中难溶药物的溶解度，但其具有引湿性，故应密封保存；聚醚类具水溶性，毒性很小，价格较低，能与许多药物形成固溶体。以泊洛沙姆为例它可减化滴丸制备工艺，制备时的温度控制比PEG 简单，但溶出和透皮释放均比后者慢。

常用冷凝剂：脂溶性冷凝剂：液体石蜡、植物油、煤油以及它们的混合物等；水溶性冷凝剂：水、乙醇或者两者的混合液。

新型冷凝剂：二甲基硅油表面张力小于液体石蜡，比重为0.965-0.970，与药液的比重差小，可减少黏滞力，有利于滴丸的成形，黏度较大，可显著改善滴丸的圆整度；玉米油作为冷凝剂其表面张力近似于二甲基硅油，但黏度较小，故作为冷凝剂时常与二甲基硅油和用。

其它成分：在滴丸中加入其它成分，如崩解剂或增（助）溶剂等，有助于增加药物与载体在熔融状态时的互溶度，以提高药物的溶出度。

① CMC-Na与CMS-Na作为崩解剂可促进滴丸在溶出介质中迅速分散，增加与溶出介质的接触面积，有利于溶出度的改善。

② 增溶剂：少量聚山梨醇酯-80可提高甲硝唑-PEG滴丸主药的溶出度。

③ 其他：适量加入甘草浸膏作为矫味剂对圆整度似有所提高。加入适量水可使基质与提取物充分混匀，稠度适当，并能相对减少基质的用量，增加载药量。此外，添加适量丙二醇、硬脂酸钠和淀粉等成分可改善滴丸的性能。

2）工艺及质量研究

滴丸的制备工艺对滴丸的影响因素较多，如配方、滴制温度、及滴制速度、冷凝剂的选择等，甚至滴距，滴头口径，冷凝柱高度等都影响到滴丸的质量。

滴丸的圆整度受以下因素影响：

1.滴在冷凝液中的移动速度液滴在冷凝液中下降或上升，是受重力或浮力的影响。这种力作用于液滴使之不能成正球形而成扁形。移动的速度愈快，受的力愈大，就愈扁；液滴与冷凝液的比重相差大或冷凝液的粘滞度小都能增加移动速度。速度的调整可使滴丸从球形变为扁平的片形。调整冷凝液，保证丸粒圆整。亦可用其它物质来调节粘滞度与比重，据文献介绍，有用石油醚、玉米油等、可使液滴移动速度达到理想效果。

2.冷凝液的温度离开滴头的液滴带着空气进入冷凝液中，在下降的同时逐渐收缩成丸并逸

出所带入的气泡。液滴冷凝得快的品种在未完全收缩成丸前就凝固了，致不圆整；气泡尚未退出致产生空洞；有的在逸出气泡时，带出少量药液，导致尚未缩回而带有尾巴。

3.液滴的大小与圆度的关系，液滴的大小不同，所产生的单位重量面积也不同。一般的单位重量所产生的面积是小丸大于大丸。面积大的收缩成球的力量强，小丸的圆整度比大丸好。所以在主药含量不变的情况下，辅料基质尽量少，使丸尽量小．滴出的丸圆整度相对就好。与滴丸丸重有关的几个因素：

1.实际丸重比理论丸重轻，滴丸为自然滴定，液滴的重量即是丸重。丸重与滴管的口径和药液的表面张力有关。实际丸重比理论丸重轻，这可由液滴的形成过程看出，当液滴充满管口即为理论丸重。滴下时，总是有部分剩余，故实际丸重轻。

2．药液粘滞度与丸重的关系，药液的粘滞度随温度升高与降低而变化，温度高时，粘滞度小；滴的速度快时，丸重减小。药液粘滞度大时能充满较大的管口，而滴丸时温度低也会使粘滞度增大，这有利于选用较大的滴出口以增大丸重，滴管口半径小的丸重小，半径大的丸重大，这是一般道理，但半径不能过大，过大时药液不能充满管口，易造成大小粒不均匀，丸重差异大。

3．表面张力与丸重的关系，表面张力随温度的上升几乎是直线下降，当温度高时，表面张力减小，丸重也减小，温度低时，表面张力增大，丸重也增大。为保持丸重大小一致，操作中要保持恒温。

4．多滴头及滴头管壁与丸重的关系，丸重与半径有关，在多滴头机上各滴出口的边缘缺损及半径很难一致，因此丸重有差异。为此，在选用滴头时，尽量做到精密，减少误差。滴出口管壁厚的，初滴出的部分因药液未湿润到滴出口外壁．丸重轻些，因此起始滴出丸不能要。药液逐渐湿润到外壁时，圆周也逐渐增长，丸重也逐渐变重，并增加丸重差异，所以管壁越薄越好。多滴头机上各个滴头的滴速应基本一致，快慢不一，易造成重丸差异。

5．滴出口与冷凝液面的距离一般不宜太大，以4—6cm为宜。距离太大，药液液滴易被跌散产生细粒。太近，液滴在冷凝掖中冷缩不够，成形欠佳，圆整度不够，易出现不规则的异形丸，增加丸重差异。

因此，滴丸的质量不能用一个指标来衡量。目前工艺研究中多用正交实验法和均匀设计法，采用成形性，丸重变异系数，外观质量（圆整度）和硬度等几项指标来评定工艺的优劣，进行工艺优选。如冯伟华等用正交实验法优选蓝盆花总黄酮滴丸的制备工艺[6]。各滴丸工艺研究的实例见表一。

对于质量研究方面，由于复方制剂成分复杂，互相干扰，同时又存在基质干扰，含量测定方法很难找到，但广大药学工作者进行了大量研究，如王凤有[7]等用HPLC测定复方黄芩耳用滴丸中黄芩苷的含量。李茂星等用紫外法测定芦丁滴丸中芦丁的含量[8]。

（3）固体分散技术固体分散技术主要是通过微粉化、固体分散体和粉状溶液或溶剂沉积等技术达到高度分散，在固体分散体中，水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物的载体，以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服的生物利用度。固体分散体的常用制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法等，还可以用共熔原理，用研磨法制成低共熔