药品生产验证指南

第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证

第一章检验方法验证

第一节概述

一、引言

药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据，

也是评价产品质量的重要依据，检验结果应具有准确可靠。而检验方法的验证为检验结果的

准确及可靠提供了有力保障。

国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。如美国食品药品管理局 (Food and

Drug Administration，简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》(Validation of

Chromatographic Methods)；1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料

指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation)；人用药品

注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical

Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)1995 年3 月颁布了

《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures)，规定了需进行验证的方法的

种类和应考察的项目，还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义，从

而统一了各国药典和法规对这些术语的解释；作为对《分析方法的验证》的补充、扩展，ICH

于1996 年11 月颁了《分析方法的验证：方法学》 (Validation of Analytical

Procedures．Methodology)；美国药典第24 版 <1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation

of Compendial Methods)；中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。

这些法规、规定从不同方面对检验方法的验证作了规定，它们是实施检验方法验证的重要依

据。本章将着重讨论检验方法验证的基本内容，并以示例形式介绍验证的基本实践，以使本

章的内容具有可操作性。

方法验证有以下几个先决条件，在进行方法验证以前，必须逐条进行检查［1］。

(1) 仪器已经过校正且在有效期内。

(2) 人员人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。

(3) 参照品参照品的来源一般有 3 个：购自法定机构(如中国生物制品检定所)的法定参

照品；购自可靠的供应商，如Sigma，Merck 等；自备参照品，其纯度和性能可自行检测或

由法定检验机构检测。

(4) 材料所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求，不给实验带来污

染、误差。如进行高效液相色谱分析时，所用试剂应为色谱级；检查铁盐时使用的盐酸不得

含有铁盐等。

(5) 稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期

内试验溶液和试剂是稳定的。使用自动进样器，一般是预先配制好一系列样品溶液置进样器

中，依次进样。这时要确保进样周期内样品溶液是稳定的。

随着科学技术的发展，仪器分析在检验方法中所占的比例越来越大。为保证分析数据的

可靠性，仪器的确认也就显得越来越重要。仪器的确认一般分为安装确认、运行确认、性能

确认、预防性维修和再确认5 个方面。本章将用一定篇幅对这5 方面进行介绍。

常规化验中常用的容量仪器、分析天平的校正以附录形式附后，便于验证中使用。

二、检验方法验证的意义

检验方法的验证是质量保证体系的重要组成部分，它的必要性至少可从以下4 个方面来

认识。

(一)药品标准的建立和执行需要经验证的检验方法

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《中华人民共和国药品管理法》［2］第五章“药品管理”第三十二条明文规定“药品必须

符合国家药品标准”。第二章“药品生产企业管理”第十二条明文规定“药品生产企业必须对

其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府

药品监督管理部门制定的中药饮版炮制规范炮制的，不得出厂”。

众所周知，药品标准由两部分基本内容组成：一是项目的规格标准或限度；二是相应的

检验方法和操作步骤。新品开发建立的药品质量标准必须同时包括这两个方面的内容。只有

项目的规格标准或限度，没有具备一定准确度、精密度和重现性的检验方法、操作步骤，就

不成其为药品质量标准。对于现行版药典收载品种的质量标准，我国2000 年版药典二部“凡

例”第十四条有明确规定“本版药典收载的原料药及制剂，均应按规定的方法进行检验如采

用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍

以本版药典规定的方法为准。”这里所说的与规定方法的比较试验，其实际含义即是用其他方

法进行分析时，必须对该方法进行验证并确认该方法可靠准确时方能使用。

(二)工艺过程的监控需要经验证检验方法

从质量保证的观点出发，厂房、设备、工艺经过验证投入正常运行后，应当对已验证过

的状态进行监控。这种监控包括以下方面。

(1) 工艺环境例如，冻干制及粉针无菌分装区洁净级别的监控。

(2) 生产作业如无菌过滤器使用前后的完好性检查；又如对输液产品而言，能综合反

映工艺环境、生产作业、人员个人卫生等状况的灭菌前药液含菌量的监控。

(3) 介质如氮气的纯度控制、生产用水的质量控制。

(4) 原料和辅料的质量监控如药用级大豆油中脂肪酸组分的测定；气雾剂生产用的氟

里昂中水分的检查；某些原料晶形的检查以及往往被忽视的原辅料细度的检查等。

另外，成品检验结果的统计分析可用于证明已验证工艺的受控状态，如一些固休制剂含

量均匀度检查、含量测定、溶出度测定、崩解时限、注射剂的澄明度等都能从某个方面反映

工艺过程的受控状态。所有这些都离不开检查方法，没有经过验证的、可靠的检验方法，药

品质量保证将是一句空话。

(三)药品的商业交换需要经验证的检验方法

药品的商业交换需要验证的检验方法是不言而喻的，生产单位的检验结果与