原料药的清洁验证..
关于非无菌原料药清洁验证(摘自验证指南)
关于非无菌原料药清洁验证非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南）一、验证目的清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。
随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。
二、清洁程序的一般要求1、设备清洁的原则每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。
通常可考虑以下几种情况：a. 新设备使用前。
b. 设备检修前后。
c. 连续使用一段时间后。
d. 当物料出现质量问题或受到污染时。
e. 更换产品。
f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。
2、清洁剂的选择a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。
b. 与设备材质的相容性c. 清洁剂本身易于清除d. 安全、无毒e. 经济实惠3、清洁级别的划分根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以接受的标准。
因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。
但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。
因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。
一般清洁级别可分为两级。
“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。
清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。
“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。
apic清洁验证指南2021
apic清洁验证指南2021（实用版）目录一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述二、APIC 原料药清洁验证的重要性三、APIC 原料药清洁验证的流程与要求四、APIC 原料药清洁验证的实施与评估五、APIC 原料药清洁验证的常见问题及解决方法六、总结与展望正文一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述APIC 原料药清洁验证指南 2021 是为了确保药品生产过程中的原料药质量，降低药品生产过程中污染和交叉污染的风险，提高药品的安全性和有效性而制定的。
该指南主要针对 APIC（Active Pharmaceutical Ingredients）原料药的生产、质量控制和清洁验证过程，为药品生产企业提供了一套完善的清洁验证体系和方法。
二、APIC 原料药清洁验证的重要性原料药是药品生产的基础，其质量直接影响到药品的安全性和有效性。
在药品生产过程中，原料药可能会受到污染和交叉污染，导致药品质量下降。
因此，对原料药进行清洁验证，确保其质量符合要求，是药品生产过程中非常重要的一环。
三、APIC 原料药清洁验证的流程与要求APIC 原料药清洁验证的流程主要包括以下几个步骤：1.制定清洁验证方案：根据原料药的特性、生产工艺和设备情况，制定合适的清洁验证方案。
2.采集样品：在生产过程中，对原料药及生产设备表面进行采样，以评估清洁效果。
3.检测样品：对采集到的样品进行检测，判断其是否达到清洁验证的要求。
4.分析结果：根据检测结果，分析清洁验证效果，如有问题，及时调整清洁验证方案。
5.完成清洁验证报告：对清洁验证过程及结果进行总结，形成清洁验证报告。
四、APIC 原料药清洁验证的实施与评估在实施 APIC 原料药清洁验证过程中，应注意以下几点：1.严格按照清洁验证方案进行操作，确保验证过程的准确性和可靠性。
2.对采集的样品进行充分混合，以保证检测结果的准确性。
3.在检测过程中，应采用科学的检测方法，确保检测结果的可靠性。
原料药清洁验证
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或 灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。 必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时间。 （第三章 设备）
溶于水 不溶于水
溶解性检查 记录
本步骤或后面步骤 用到的溶剂
有机溶剂
其它 特殊溶剂
乙醇、丙酮等 常用溶剂
2024/6/6
清洁参照物 选择
1、2个以上不同品种或 同一品种存在多个组分
2、使用同一清洁程序时
当没有பைடு நூலகம்分数据的时候
最难清洁 物质
各产品的溶解性、清 洁难易程度、毒性分 别进行评分并相乘所 得乘积最大的产品
3
不同产品间 ——同一清洁程序、不同清洁程序
基本信息
专用设备
产品信息
设备信息
清洗程序
同设备多产品 同一清洗程序
批量
分子量 （含C原子数）
名称 编号
几类清洗程序
每类清洗程序 适用的产品
同设备多产品 不同清洗程序
在清洗溶剂中 的溶解性
生产产品 （含中间产品）
2024/6/6
清洗溶剂 选择
参照物在清洗溶 剂中的溶解性
（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以 对不溶性和可溶性残留物进行检验。
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服务社会 · 营造健康
清洁验证
二、主要验证内容 7.2.分析方法验证要求 名称
专属性 精密度 准确度 线性与范围 RSD≤10% 95-105% 相关系数≥0.99，浓度50%—150%
接受标准
检测限与定量 限
稳定性
检测限S:N=3:1； 定量限S:N=10:1
样品保存时间
三、案例分析
• 公司验证文件： • VL-2-015 来那度胺清洁验、概念和法规要求 1.清洁验证的目的是什么？
清洁 SOP
残留 限度
清洁 验证
1. 流程介绍：
产品分析
清洁工艺
残留计算
偏差处理
分析
取样
报告
再验证
目录
法规要求
主要验证内容
案例分析
一、概念和法规要求 1.中国GMP讲解 • 143条： • 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效 防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使 用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位臵 以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留 物检验方法的灵敏度等因素。
二、主要验证内容
4.残留物的检验标准
4.1 擦拭限度标准
二、主要验证内容
4.残留物的检验标准
4.2淋洗检验标准
二、主要验证内容
5.取样方法
应根据设备的类型、被取样点的材质、设备的构型等综合确 定，必要时可采取几种不同的取样方法，使样品有更好的代 表性 分类 淋洗水 擦拭取样法
二、主要验证内容
•
一、概念和法规要求
• 2.附录-原料药
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设 备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进 行彻底的清洁，防止交叉污染。 （三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程 和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
原料药的清洁验证(1)
原料药的清洁验证(1)随着人们对生命安全和健康的要求越来越高，医药行业质量标准的要求也越来越高。
在整个制药过程中，原料药是制药过程中最基本，也是最重要的一环。
原料药的质量影响着药品最终的质量和安全性，而原料药的清洁验证则是保证原料药质量和药品安全性的重要手段。
一、原料药清洁验证的意义原料药的来源很多，有一些原料药来源不可避免含有一些杂质物质，如金属元素、残留溶剂等。
这些杂质物质若不能被有效的去除，最终可能会对药品的质量和安全性造成一定的影响。
原料药清洁验证不仅可以保持药品的质量和安全性，还可以提高制药企业的信誉度，降低药品风险，确保患者的用药安全。
二、原料药清洁验证的方法1.物质溶解度测试物质溶解度测试是一种常用的原料药清洁验证方法。
该方法通过测定原料药在一定的强度溶媒中的溶解度，来判断原料药中杂质物质是否满足标准要求。
如药品标准规定的重金属元素、有机溶剂等杂质的最大含量和其在调制药品时的溶解度。
2.超声波中性清洗此方法是将原料药样品放入清洗液中，加热至一定温度，通过超声波的作用，将样品表面的污染物进行清除。
超声波中性清洗方法不仅清洁效果好，而且不会对原料药的质量造成影响。
3.高压液相色谱法高压液相色谱法是一种分离、测定杂质物质的方法。
该方法可分离出不同分子量、极性的杂质，同时也可定量分析其中的有机溶剂残留等指标，是一种全面、准确的原料药清洁验证方法。
三、原料药清洁验证的注意事项1.严格按照药品质量标准要求进行清洁验证，保证合理性和准确性。
2.在清洁验证上下游环节协调配合，防止污染环节的交叉污染。
3.设定清洁验证标准，进行频繁复查，并及时更新，与质检标准相匹配。
4.严格控制实验温度、湿度等操作条件，保证操作的可重复性和准确性。
综上所述，原料药的清洁验证是保证药品质量和安全性的重要环节，是制药过程中不可缺少的一环。
制药企业应注重原料药清洁验证，从原料源头做好质量控制，在生产过程中严格控制每一个环节，确保生产出安全高效的药品。
非无菌原料药生产设备的清洁验证
非无菌原料药生产设备的清洁验证本文主要对非无菌原料药生产设备清洁验证进行了总述，包括清洁验证的定义、开发、准备、实施及再验证等，为非无菌原料药生产设备清洁验证初学者提供参考。
标签：生产设备；清洁验证；非无菌原料药；实施为了避免污染和交叉污染，原料药生产完成后需按一定的清洁规程对生产设备进行清洁。
为确定清洁效果能否达到生产要求，需要进行清洁验证或清洁检查。
清洁检查在此不作讨论，只对清洁验证进行阐述。
清洁验证是指通过科学的方法采集足够的数据，并对数据进行分析总结，得出按一定的清洁规程清洁后的设备，能够始终如一的达到预定的清洁标准。
清洁验证通常适用于关键清洁，如不同产品生产之间的清洁、API接触表面的清洁，非关键的清洗如同一产品或中间体不同批次间的清洁、地板墙壁或容器外部的清洁等不一定需要清洁验证。
清洁验证对多品种的共用设备来说非常重要[1]。
清洁验证结论的准确性和完整性是验证的核心。
为了保证验证的完整性和科学性，清洁验证一般分为一下4个阶段。
（1）开发阶段：制定清洁SOP，并进行培训；（2）准备阶段：包括确定取样点和清洁目标物、确定残留限度、编写验证方案、进行分析方法验证等；（3）验证的实施；（4）监控和再验证[2]。
本文从以上几个主要方面进行论述。
1 制定清洁SOP制定清洁规程前需要根据需清洁的目标产物特性和需清洁的设备特性选择合适的清洁方法和清洁剂，并确定清洁周期。
1.1 清洗方法的选择一般清洗方法主要有手工清洗和自动清洗两种或这两种方法的结合。
手工清洗的主要特征是人持清洁工具對设备进行清洁，通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到指定区域，比较繁琐，人为影响因素较多，但是某些清洁区域只能人工清洗。
自动清洗是指设备按一定的程序自动完成清洁，对设备要求较高，但自动清洗的重现性较好。
通常根据设备的情况选择合适的清洗方法。
1.2 清洁剂的选择原料药生产企业可采用水或者水与清洁剂混合来作为清洁溶剂。
所选用的清洁剂要求能有效溶解残留物，且不腐蚀设备，当然清洁过程中如果使用了清洁剂需进行清洁剂残留限度的检测和验证。
apic清洁验证指南2021
apic清洁验证指南2021摘要：1.APIC 原料药清洁验证指南概述2.2021 版指南的主要内容3.指南的适用范围和对象4.指南的实施建议5.总结正文：一、APIC 原料药清洁验证指南概述APIC 原料药清洁验证指南是由药品生产和质量管理领域的专家制定的，旨在为制药企业提供关于原料药清洁验证的指导性文件。
该指南旨在确保制药企业在生产过程中遵循良好的生产质量管理规范，保证药品的质量和安全性。
二、2021 版指南的主要内容2021 版APIC 原料药清洁验证指南主要包括以下几个方面：1.范围：本指南适用于原料药的生产、质量控制和清洁验证过程。
2.目标：本指南旨在帮助制药企业建立一个有效的清洁验证程序，确保原料药在生产过程中达到适当的清洁水平，防止交叉污染和药品质量问题。
3.原则：本指南基于风险评估原则，要求制药企业根据原料药的特性、生产工艺和设备状况等因素，制定科学合理的清洁验证方案。
4.清洁验证程序：本指南详细阐述了清洁验证的程序，包括清洁验证方案的制定、实施、验证和回顾等环节。
5.清洁验证方法：本指南介绍了多种清洁验证方法，如染色法、荧光法、气相色谱法等，并要求制药企业根据生产工艺和设备状况选择适当的验证方法。
三、指南的适用范围和对象本指南适用于药品生产和质量管理领域的制药企业、药品监管部门、第三方检测机构等相关单位。
这些单位可以参考本指南，制定和完善原料药清洁验证的相关规范和标准。
四、指南的实施建议1.制定清洁验证方案：制药企业应根据本指南的要求，结合自身生产工艺和设备状况，制定科学合理的清洁验证方案。
2.实施清洁验证：制药企业应按照清洁验证方案，开展清洁验证工作，确保原料药在生产过程中达到适当的清洁水平。
3.验证清洁效果：制药企业应采用适当的方法和技术，验证清洁效果的符合性。
4.回顾和持续改进：制药企业应定期回顾清洁验证的实施情况，根据回顾结果进行持续改进，不断提高清洁验证的质量和有效性。
原料药清洁验证指南
原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of ContentsLuisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, PortugalFilip Quintiens, Genzyme, BelgiumClaude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, BelgiumJos van der Ven, Aspen Oss B.V., The NetherlandsStefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员Pieter van der Hoeven, APIC, BelgiumAnthony Storey, Pfizer, U.K.Rainer Fendt, BASF, Germany.原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。
原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。
重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。
例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。
本文件反映了APIC成员公司之间关于如何满足清洁验证的要求及作为日常操作来实施的讨论结果。
另外，APIC将本指南与“ISPE基于风险的药品生产指南”保持一致，遵守“ICH Q9质量风险管理”中的“质量风险管理流程”。
目前推荐公司使用“可接受日暴露水平”标准来决定是否专用设施需要界定原料药“最大可接受残留MACO”，特别是针对多用途设备。
放入了一个新章节，对“清洁工艺的控制”中要考虑的因素进行了定义，以管理与潜在化学和微生物污染有关的风险。
也推荐企业将“PD A第29号技术报告----清洁验证中应考虑的问题”作为有用的指南文件进行参考。
药品GMP检查中清洁验证常见问题
药品GMP检查中清洁验证常见问题1、清洁目标物的选择及限度的确定清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。
在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。
根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。
在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。
如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。
对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。
如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。
1.1活性成分清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。
如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。
又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。
再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为 2.5mg、167mg,最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。
12微生物和细菌内毒素在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。
原料药的清洁验证-V1
原料药的清洁验证-V1原料药是制药过程中至关重要的一环。
作为制药的基础材料，原料药的质量直接关系到最终的药品质量。
因此，在制药过程中，原料药的清洁验证显得至关重要。
1. 原料药的清洁验证是什么？原料药的清洁验证是通过执行一系列的测试和评估来确定原料表面的清洁程度。
这些测试和评估通常包括可视检查、微生物测试、物化特性的测量等。
目的是为了保证原料药的表面没有残留有可能影响药品质量的污染物。
2. 为什么要进行原料药的清洁验证？原料药的清洁验证是为了确保原料药的表面没有残留其它物质，这些物质有可能影响药品质量。
例如，可引起结晶的盐类残留物、化学药剂污染、微生物污染等。
污染物的存在会影响原料药的质量，从而影响制剂的质量和稳定性。
3. 实施原料药的清洁验证流程（1）准备清洁验证样品清洁验证样品是原料药生产线上的实际样品，表示生产线的真实情况。
样品的准备应遵循严格的操作规程，例如：必须在生产和清洁状态下进行取样，在相对清洁的环境下保持样品完整、防止样品表面再次污染、最好用不同的工具进行取样等。
（2）进行可视检查可视检查是一种基本的方法，可以用肉眼或支持工具进行检查，以确定可见的污染或不良质量的瑕疵存在。
（3）进行化学测试例如，表面残留物检测测试，可以检测出残留的药物、溶剂、盐类等污染物。
（4）进行微生物测试微生物是常见的原料药表面污染源。
因此，进行微生物测试是必要的。
测试包括总细菌、毛霉、酵母菌的检测，以及对特定微生物的检测，如大肠杆菌和沙门氏菌。
4. 结论实施原料药的清洁验证可以帮助制药公司确保产品的稳定性和一致性，保证生产线的清洁和生产效率。
清洁验证应被认为是制药质量控制中的重要一环，制药公司应重视其重要性，加强清洁验证的监管和落实。
原料药清洁验证方案
目的：1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。
这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。
因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。
2 为再验证提供数据资料。
范围：工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。
人力资源部负责对验证相关人员组织培训。
生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。
质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。
内容：1、验证实施小组成员2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。
因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。
板框压滤机：图二 板框压滤机清洗关键点示意图三足离心机：三足离心机清洗关键点示意图振动筛：②出料口周转桶：3.2.2 可接受标准3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计按工艺要求，的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计500g×1000残留限量A＝―――――――――×100㎝2×10％（保险系数）×70％（取样回收率） 98m2×10000＝3.57㎎/100㎝2对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度（磺胺甲恶唑在3%的氢氧化钠溶液中在257nm处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。
原料药生产清洁验证取样方法回收率试验
取样方法回收率实验研究1.取3个内底表面积为314cm 2已清洁的不锈钢盘，备用。
2.配制 100 ml 、 mg/ml 的原料药无水乙醇溶液。
量取3份，25ml/份，分别加入3个不锈钢盘中，振荡使溶液在内底表面分布均匀，在20～40℃下放置1小时，使溶剂自然挥发完全。
3.采用棉球擦拭法取样：将3克脱脂棉均分成3份，1克/份。
将三份棉球分别放入三个150ml 的具塞三角瓶中，分别加入20ml 无水乙醇，然后用镊子夹住棉球，轻压，逼出多余的无水乙醇，按照图示方法取样。
4.取样位置：选择不锈钢盘内底表面取样，取样面积50cm 2。
5.擦拭时，将棉球用镊子夹紧，按在取样表面上，平稳而缓慢的擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直（见棉球擦拭取样示意图）。
6.擦拭完成后，将棉球放入具塞三角瓶，塞好塞子密封。
用同法共取三个样品。
一起送至化验室。
7.样品检测和回收率计算8.样品检测和回收率计算：将取样棉球进行过滤，取其滤液为供试品液。
精密量取步骤2配置的溶液，置10ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度作对照液，精密量取对照液和供试液10ul 注入液相色谱仪，计算取样回收率。
HPLC 检测的样品浓度=20⨯⨯⨯对对样稀释倍数A C A =对对样A C A ⨯50cm 2涂布量=ml ×25ml/314cm 2×50cm 2=10mg 50cm 2取样量=HPLC 检测的样品浓度×20ml公式：回收率=50cm 2取样量/50cm 2涂布量X100%=A 样/A 对×100% 结果计算：回收率=评价人： 日期：。
原料药的清洁验证(一)
原料药的清洁验证(一)原料药的清洁验证是药品生产中的重要环节之一。
其目的是在药品生产过程中清除原料药中的杂质和残留物，从而保证药品的质量和安全性。
下面我们来具体了解原料药的清洁验证。
一、什么是原料药的清洁验证？原料药的清洁验证是指在制药过程中，通过实验和检测手段，验证原料药受到严格清洁控制后，是否达到规定的质量要求。
二、为什么需要进行原料药的清洁验证？原料药中的杂质和残留物可能会对药品的质量和安全性造成影响。
如药品中含有对人体有害的有机物、重金属等杂质，或是由于原料药生产过程中的残留溶剂等原因导致药品的质量下降，这会严重影响药品的疗效和安全性。
因此，原料药的清洁验证是确保药品质量和安全性的必要环节。
三、如何进行原料药的清洁验证？原料药的清洁验证需要依靠合适的实验和检测手段。
一般来说，可以采用以下几种方式进行原料药的清洁验证：1.靶标化学分析法：对原料药中的残留物进行分析，检测残留物的含量。
2.生物测定法：对原料药中的生物质进行检测，通过生物测定的结果来评价原料药的质量。
3.色谱技术法：采用色谱技术来检测原料药中残留的杂质和溶剂等物质。
4.光谱法：通过原料药的光谱图谱来评价原料药的质量。
四、原料药的清洁验证中需要注意什么？原料药的清洁验证需要注意以下几点：1.要在合适的时间点进行清洁验证。
2.清洁验证要具备明确的目的和计划。
3.清洁验证前要进行严格的准备工作，确保实验条件的可控性。
4.要选择合适的实验和检测手段。
5.清洁验证结果应进行科学和准确的评价。
6.清洁验证结果应及时反馈给生产部门和技术部门，以便及时更正问题。
总之，原料药的清洁验证对于药品的生产和质量控制非常重要，需要贯穿药品生产全过程。
合理采用清洁验证手段，可以有效保证药品的质量和安全性。
清洁验证-原料药
历史的回顾
受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂 生产厂，污染了流化床干燥器，由此引 起许多产品的交叉污染。
独立厂房、独立系统及设备专用等条款 由此进入了GMP法规条款。
危险分析和警告
1992年，FDA对一国外的原料药生产厂以严重 警告，因为该厂使用同一设备生产高效类固醇 和一般原料药。
该公司是多品种生产厂，FDA认为生产工厂明 显存在交叉污染的风险，必将危及公众的健康
原因分析
变更管理
再验证
流程图
原料药清洁验证的概念
清洁验证的重点应放在设备方面
化学反应过程带来的副产物、反应物 等应作为工艺验证的内容来处理，不 是用清洁的方法可以解决的。
不要将生产工艺要解决的问题放到 清洁中去解决。
ICH 对清洁验证的要求
在生产的初始阶段，一般没有必要进行 设备的清洁验证，因为后续的纯化步骤 可去除残留。
制定验证方案--检验
检验方法对于分析物应有足够的专属性 和灵敏度
选择实验室最常使用的检验方法 检验方法和取样方法必须经过验证
– 合适的取样方法 – 经验证的检验方法
制定验证方案
取样方法验证 通过回收率试验验证取样过程的回收率 和重现性。 要求：包括取样和检验方法因素在内的 综合回收率一般不低于50％。
制定清洁规程-2
清洁规程的要点 1 拆卸方法 2 预洗/检查要求 3 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围） 4 淋洗（用符合药典标准的水、固定的方 法和固定的时间）
制定清洁规程-3
清洁规程的要点 5 装配：按说明书、示意图要求装配 6 干燥：明确方式和参数 7 检查：符合设定标准，包括目检 8 贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩 下、在线灭菌、规定存放时间。
制药行业清洁验证简述
制药行业清洁验证简述1.目的本文旨在提供清洁验证思路，为制药行业提供技术参考。
防止药品生产过程中污染与交叉污染的风险，保证药品安全。
2.范围通常适用于化药（原料药和制剂）等常规品种清洁验证。
3．清洁验证方案起草与执行清洁验证方案包括但不限于以下内容：验证概述，包括验证目的、验证范围等内容验证角色和职责清洁验证涵盖的设备、设施及生产用具清洁标准操作规程，列明清洁参数信息或其他要求清洁验证次数要求，提供合理性清洁验证前需要完成工作的确认检测分析方法选择和验证（或确认已完成）取样方法及回收率验证（或确认已完成）清洁程序的执行确认取样计划及取样点位清洁残留的接受标准偏差处理清洁验证合格的判定要求清洁验证方案制定以后应经过质量保证人员的审核批准。
在执行清洁验证前应确认以下工作已完成：清洁标准操作规程或清洁程序建立及人员培训；验证方案的培训；分析方法和回收率方法验证；清洁设备确认；清洁相关的仪器仪表的校准；取样（含目检）人员的培训；准备好清洁验证的工具、物品、试剂、器皿；已建立明确的偏差处理流程等。
4.清洁验证报告清洁验证执行结束，收集清洁验证相关记录，汇总信息，完成最终清洁验证报告。
清洁验证报告包括但不限于以下内容：验证执行前需完成相关事项的记录清洁程序执行确认记录检测结果取样记录（方法、位置等）验证偏差的处理验证结论及建议相关数据（包括检验记录、清洁记录等）报告的批准验证报告中可以根据验证结果，对下一步的持续清洁工艺确认执行策略提出建议。
5.可接受标准5.1 目视检查及标准：此项检查作为清洁验证限度的第一个接受标准，但不能作为唯一标准。
一般来说，需要目视检查的表面应干燥，因为这代表着目视检查的最差条件。
目视检查标准：目视无可见异物。
说明：通常目视检查限度是 1-4μg/cm2（25-100ug/25cm2）。
5.2 化学残留限度计算化学残留限度计算通常有基于毒理学健康暴露限度计算、基于药物活性成份治疗剂量计算和传统默认值计算和三种计算方法，一般选择三种计算结果中最低限度作为可接受标准。
原料药清洁验证指南
原料药工厂中清洁验证指南May 2014Table of Contents1.0 FOREWORD前言2.0 OBJECTIVE目的3.0 SCOPE范围4.0 ACCEPTANCE CRITERIA可接受标准4.1 Introduction介绍4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria可接受标准的计算方法使用基于健康数据的可接受标准4.2.2 Acceptance criteria based on Therapeutic DailyDose基于日治疗剂量的可接受标准基于半数致死量的可接受标准4.2.4 General Limit as acceptance criteria作为可接受标准的通用限度4.2.5 Swab Limits擦拭限度4.2.6 Rinse Limits淋洗限度4.2.7 Rationale for the use of different limits in pharmaceutical and chemical production在药品和化学生产中使用不同限度的合理性5.0 LEVELS OF CLEANING清洁级别5.1 Introduction介绍5.2 Cleaning Levels清洁级别5.3 Cleaning Verification/Validation清洁验收/验证6.0 CONTROL OF CLEANING PROCESS清洁过程的控制7.0 BRACKETING AND WORST CASE RATING分类法和最差情况分级法7.1 Introduction介绍7.2 Bracketing Procedure分类法程序7.3 Cleaning Procedures清洁程序7.4 Worst Case Rating最差情况分级8.0 DETERMINATION OF THE AMOUNT OF RESIDUE残留量检测8.1 Introduction介绍8.2 Validation Requirements验证要求8.3 Sampling Methods取样方法8.4 Analytical Methods分析方法9.0 CLEANING VALIDATION PROTOCOL清洁验证方案9.1 Background背景9.2 Purpose目的9.3 Scope范围9.4 Responsibility职责9.5 Sampling Procedure取样程序9.6 Testing procedure分析方法9.7 Acceptance criteria可接受标准9.8 Deviations偏差9.9 Revalidation再验证10.0 VALIDATION QUESTIONS验证问题11.0 REFERENCES参考文献12.0 GLOSSARY词汇13.0 COPYRIGHT AND DISCLAIMER版本及声明1.0 FOREWORD?前言本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。
apic清洁验证指南2021
apic清洁验证指南2021摘要：一、简介二、APIC 原料药清洁验证的重要性三、2021 版APIC 原料药清洁验证指南的主要内容四、实施APIC 原料药清洁验证的建议五、总结正文：一、简介APIC，即活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient），是指用于制药的药物成分。
在药品生产过程中，APIC 原料药的清洁验证显得尤为重要，因为它关系到药品的质量和安全性。
为了规范和指导APIC 原料药的清洁验证工作，2021 版APIC 原料药清洁验证指南应运而生。
二、APIC 原料药清洁验证的重要性APIC 原料药的清洁验证是确保药品质量的关键环节。
如果原料药在生产过程中未能得到有效清洁，可能会导致药品中残留有害物质，从而影响药品的安全性和疗效。
因此，对于制药企业来说，进行APIC 原料药清洁验证是至关重要的。
三、2021 版APIC 原料药清洁验证指南的主要内容2021 版APIC 原料药清洁验证指南主要包括以下几个方面：1.范围：本指南适用于APIC 原料药的生产、质量控制和清洁验证。
2.目标：本指南旨在为制药企业提供APIC 原料药清洁验证的科学依据和实践指导，以确保药品的质量和安全性。
3.原则：APIC 原料药清洁验证应遵循以下原则：风险评估、科学合理、可行有效、持续改进。
4.方法：本指南提供了APIC 原料药清洁验证的一般方法和技术要求，包括取样、检测、验证等步骤。
5.验证：APIC 原料药清洁验证应包括清洁方法的确定、清洁效果的验证、清洁过程的控制等方面的内容。
四、实施APIC 原料药清洁验证的建议为确保APIC 原料药清洁验证的顺利实施，制药企业可参考以下建议：1.制定详细的清洁验证方案，明确清洁目标、方法和流程。
2.建立专门的清洁验证小组，负责清洁验证工作的组织和实施。
3.采用科学的取样方法和检测技术，确保取样和检测的准确性。
4.注重清洁验证过程的记录和资料保存，以便进行持续改进和监管部门的检查。
原料药清洁验证方案【精选文档】
目的：1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。
这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。
因此需要在连续生产一段时间后及换品种时,制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量.2 为再验证提供数据资料。
范围:工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助.人力资源部负责对验证相关人员组织培训.生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁,确保清洁操作满足规范要求,为验证操作及取样提供帮助。
质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。
内容：1、验证实施小组成员2。
1生产过程中,待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响.因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除.2。
2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果3、验证内容:3。
2。
1需验证的关键部位反应釜：反应釜是车间关键的生产设备，该设备主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分组成。
目前本厂需用的精制过程的脱色、中和和降温结晶，难于清洗的部位见图示：图一反应釜清洗关键点示意图③②①板框压滤机：板框压滤机擦拭法取样点示意图图二 板框压滤机清洗关键点示意图三足离心机：三足离心机清洗关键点示意图③后部滤板取样处④出料口振动筛：周转桶：②出料口周转桶擦拭法清洗关键点示意图3。
2。
2 可接受标准3。
2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000生产的组小批量为500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面,其残留限量为:擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计按工艺要求,的最小批产量为500㎏，其可接受残留限度1/1000为500g，生产中物料接触设备的总面积为98m2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：a。
原料药清洁验证问答
原料药清洁验证问答关于原料药生产设备的清洁验证请教几个问题？作者：王江林332（联系人TA网站）发布：2022年5月6日1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？2、限度的制定到底如何决策？原料药限量配制方法：10ppm法，每日治疗剂量的千分之一，下一批的0.1%（以低毒原料药杂质限量标准为准）。
通常选择哪个？或者，这三种方法是公认的，仅取决于具体的种类。
是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？3.取样回收率是否应真实模拟设备残留物，以调查取样方法？喷洒浓度无关，但综合回收率不低于50%，偏差不低于20%。
4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？5.TOC法不适用于化学原料药设备的清洁验证。
如果是，是选择目标残留物还是国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？我希望知情人士能给我一个答案。
非常感谢你！国美100（联系车站TA）你的问题也是我的问题。
我也很想知道。
请各位大神解答。
我个人的看法是：1.无论是共用设备还是专用设备，都应进行清洁验证。
2.我选的是最低日治疗剂量的千分之一。
按每个品种做验证。
3.单独淋洗，单独取样。
yan1984(站内联系ta)1.都需要清洁和验证，但目视检查不好。
2.对原料药来说，10ppm法常用，省事。
具体可参见apic最新的清洁验证指南。
原料药如果有很多中间体的话，需要做每个中间体的验证。
生产a中间体的设备用b中间体的限度肯定不行。
3.采样回收率应真实模拟设备的残留情况，可使用与设备相同材料的板模拟。
50%的回收率太低，80%以上的回收率最好。
4.见2，按每种产品划分。
5.只需使用HPLC或GC。
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在进行清洁确认时，就需要对清洁的最差点 进行研究，初步确定最难清洁点。 最差点： •理论上最难清洁位置，如：CIP时的人孔， 搅拌桨的底部；淋洗线路相对最下游的一个 或几个排水口为取样口。 •实际研究中的位置，如：核黄素测试，清洁 确认中，测试的残留最多的位置。
2018/10/9
确认和验证附录对清洁验证的要求
自动清洗
半自动清洗
2018/10/9
参照设备说明书制定详细的规程，规定 每一台设备的清洁程序，以期每个操作 人员都能以可重复的方式对其清洗，并 获得相同的清洁效果。
2018/10/9
清洁规程的要点 1、拆卸方法 2、预洗/检查要求 3、 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围） 4 、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定 的时间）
2018/10/9
• • 么取样？ 2. 取哪里？
2018/10/9
•
这个阶段，通常也是在中试或者工艺确认 批时进行
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清洁验证的取样方法： •棉签擦拭 •淋洗水
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采用棉签擦拭法是最常用的办法，棉签取样过 程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、 取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品 溶出(萃取)过程的全面考察。使用棉签擦拭法 取样时需要考虑到： •取样棉签对于检验结果的影响，尽量选用专用 棉签 •取样物品表面材质对于检验结果的影响，应考 察不同取样表面 •样品放置时间，对于取样结果的影响，应考虑 holding time测试时，取样回收率的影响
2018/10/9
2018/10/9
对不容易接近或不能日常拆卸的系统可以采 用使用淋洗水的方式来进行取样，使用淋洗 水取样时，需要注意的是，不能用淋洗水的 水质符合标准，而判定清洁验证合格，而应 该用淋洗水中的残留物的含量来判定。 检查婴儿，而不是检测洗澡水。
问题：回收率可以取平均值么？
2018/10/9
2018/10/9
清洁规程的要点 5、装配：按说明书、示意图要求装配 6、干燥：明确方式和参数 7、检查：符合设定标准，包括目检 8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、 规定存放时间。
2018/10/9
清洁验证的分析方法的要求： •清洁验证的分析方法可以检测出主残留物 •清洁验证的分析方法具有专属性
工艺设计阶段
a.确定清洁方法 b.开发清洁验证的分 析方法 c.开发清洁验证的取 样方法
清洁验证实施 实施清洁验证，确 认清洁程序能够满 足要求
持续工艺验证阶段
a.清洁程序的监控和趋势 分析 b.再验证和后续确认
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清洁验证的设计阶段，是清洁验证的基础。 你不可能通过验证，让一个不合理的程序 合理化，你只可能通过验证，去证明一个 程序是合理的。 清洁验证失败，往往并不是清洁验证执行 的失败，而是来源于清洁程序设计的不合 理，分析方法的错误或者取样方法的错误。
2018/10/9
在清洁验证的设计阶段，需要完成三件工作： 清洁程序的开发 清洁验证分析方法的确认 清洁验证取样方法的确认
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清洁程序的开发，通常也是在研发阶段， 和产品工艺的开发共同完成的，它通常至 少会分为两个阶段：
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第一阶段：实验室开发阶段 在实验室开发阶段，通常是由研发人员，基于 产品的性质，来确定初步的产品清洁方法，基 本原则是 •优先考虑不使用清洁剂进行清洗 •优先考虑使用工艺步骤中的溶剂做为清洁剂 •优先考虑能被后续工艺清除的清洁剂进行清洗 •优先考虑除去方法简单的清洁剂进行清洗
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第二阶段：清洁程序的确定阶段 通常会在研发的中试批或者工艺确认批进行。 清洁确认时可以将设备反复清洁至清洁。
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清洁规程的要求
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手工清洗
由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能 以上两种方式相结合的清洗过程
FDA的清洁工艺验证指南 欧盟的附录15 中国的验证与确认 PDA的清洁验证指南（TR29，TR70） APIC的清洁验证指南（2014）
清洁验证究其本质，也是一种形式的工艺 验证，是对清洁工艺的验证。所以，和工 艺验证类似，清洁验证也可以分为三个阶 段。
2018/10/9
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第一阶段：实验室开发阶段 在这个阶段，还需要确认的是清洁对象是什 么？（对于多组分成分的原料药）
2018/10/9
清洁对象的确定原则： •残留的多种化合物，哪种最难去除 •是否有潜在的高污染物（毒性，致敏性等）， 如氰化物 •所选择的残留物是否可以被检测到？
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第二阶段：清洁程序的确定阶段 有时，也称为清洁确认。在该阶段，确认清 洁程序的各个主要参数。例如：清洗时的压 力，使用清洁剂的量，清洁时间等。 如果一个步骤，不能达到清洁效果，可以考 虑多个步骤的组合来达到清洁效果。 问题: 1.人工清洁程序如何开发？开发时需要做哪 些工作？
问题： 1.清洁验证的分析方法需要验证么？ 2.清洁验证的分析方法如果用药典方法，还需 要进行分析方法验证么？
2018/10/9
清洁验证的常用的分析方法 •HPLC •GC •UV •TOC 仅仅是定性检测的方法，已经越来越不被一些检查员所接受。 所以，在开发清洁验证的分析方法时，应尽量选择定量的方法 来判定。 注意法规的变化：目视检查是一个很重要的标准，但通常不能 作为单一可接受标准使用 问题：清洁验证中，选择目测方法进行，目测需要验证么？
第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应 当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、 清洁剂和微生物污染的限度标准。 第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检 查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。 第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行 连续三次。 清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果 需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进 行持续确认。