第16章 无菌制剂设备
灭菌制剂和无菌制剂技术.pptx
(二)湿热灭菌法
由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变 性，同时还有作用可靠，操作简便等优点，湿 热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法，本法 包括热压灭菌法，流通蒸气灭菌法和低温间歇 灭菌等方法。根据药品性质进行选用。
20
1、热压灭菌法 本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。 应用大于常压的水蒸气如1kg/cm2热压蒸气以 15-20分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽孢。
灭菌制剂和无菌制剂
中国药科大学药剂学教研室
1
本章学习要求：
➢ 掌握灭菌的概念和物理灭菌法。 ➢ 了解物理灭菌法的常用设备。 ➢ 熟悉D、Z、F、Fo值的含义。 ➢ 了解化学灭菌法和无菌操作法。 ➢ 熟悉空气滤过的原理及影响因素。 ➢ 了解空气滤过的常用设备。 ➢ 熟悉空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。 ➢ 熟悉冷冻干燥的基本原理。
8
无菌(sterility)：在任一指定的物体、介质或 环境中无任何活的微生物。
无菌操作(aseptic technique)：在整个操作中 利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物 污染的一项操作方法和技术。
9
消毒(disinfection)：以物理或化学等方法杀灭 物体上或介质中的病原微生物。
4
➢了解注射剂新产品试制的主要工作。
➢掌握渗透压的调节。 ➢掌握输液的概念和质量要求。 ➢掌握营养输液和血浆代用液的概念、种
类、质量要求。
5
➢掌握注射用无菌粉末、冻干制品。
➢掌握滴眼剂的概念和质量要求。 ➢熟悉滴眼剂的附加剂和制备过程。 ➢了解滴眼剂的药物吸收途径及影响因素。
6
教学内容
第一节 概述 第二节 灭菌与无菌技术 第三节 注射剂 第四节 输液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂 第七节 其他灭菌与无菌制剂
无菌制药设备设计与优化
无菌制药设备设计与优化随着生物制品市场的不断扩大和药物制剂技术的不断进步，越来越多的制药企业开始将无菌制药设备作为关键的投资领域之一。
而在无菌制药设备的设计和优化方面，有许多技术和实践的挑战需要克服。
本文将从不同的角度出发，探讨无菌制药设备的设计与优化问题。
一、无菌制药设备的基本原理从概念上讲，无菌制药设备是一种可以保持制药过程无菌状态的设备。
这种设备能够对药品进行精确的过滤、处理和包装，从而确保药品的质量和安全。
在实践应用中，无菌制药设备一般包括以下几个部分：1. 进口口和出口口这两个部分是制药设备的主要出入口处，需要自动执行机械滤器、过滤滤器和气体净化等功能。
2. 缓冲罐缓冲罐是制药设备的重要组成部分，用于提供物料和可控制药制药的进出口，以及提供压力、温度、流量等参数的可控性。
3. 灭菌器灭菌器用于对药品进行灭菌，确保药品在制作过程中不受污染，保证生物制品价值的有效性和可行性。
二、无菌制药设备的设计与使用问题在无菌制药设备的设计和使用的过程中，常常需要考虑以下几个问题：1. 系统的安全性无菌制药设备的基本任务是保证生物产品的制作过程不受污染，以防止其品质被破坏。
因此，在设备的设计和优化过程中，安全性应该始终是最首要的问题。
无论是在缓冲罐的设计，还是在灭菌器的制作和操作方面，都应该保持高度的警觉性和谨慎性。
2. 设备的可靠性无菌制药设备生产过程中需要经常使用，一旦出现故障，不仅经济损失巨大，而且更可能导致制药通道性能的质量降低。
所以，在无菌制药设备的设计和生产过程中，应该充分考虑到设备的可靠性和生产效率。
3. 制药工艺的灵活性无菌制药设备要在不同的制药过程中使用，需要对不同的药品种类及生产质量要求进行规格性的处理。
因此，其设计需要具有可定制性，以响应制药应用的不同要求。
4. 设备的经济性无菌制药设备的成本较高，需要严格控制其生产和使用过程中的采购和转运成本。
因此，人们应当在考虑其需求和量产情况时，重视设备节能、降低成本的方案和策略。
无菌制剂生产与用设
图23-11 T型塞塞塞原理图 1-真空吸孔；2-弹簧；3-夹塞瓜；
4-T型塞；5-密封圀
图23-12 翻 边胶塞塞塞
原理图
1-螺旋槽； 2-轰套； 3-真空吸孔； 4-销； 5-加塞头； 6-翻边胶塞
二、输液剂生产设备
（3）玻璃输液瓶轧盖机
一、注射剂生产设备
（二）安瓿洗涤设备
1、喷淋式安瓿洗瓶机组
（1）结构
由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵 等机件组成。
（2）工作过程
安瓿盘上传送带 → 送入淋洗箱 → 喷淋洗涤 → 送入蒸煮箱消毒（30min）→ 甩水机甩干 → 反复洗涤2~3
安 瓿 喷 淋 机
一、注射剂生产设备
2、气水喷射式安瓿洗瓶机组
二、输液剂生产设备
5、输液剂灌装机
（1）类型
① 按运动形式分：直线ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ间歇灌装机、旋轩式 连续灌装机
② 按计量方式分：流量定时式、量杯容积式、 计量泵注射式
二、输液剂生产设备
（2）量杯式负压灌装机
① 结构：药液量杯、托瓶装置、无级变速 装置
② 工作过程：拨瓶星轮送瓶 → 托瓶装置上 升→ 灌装头抓瓶 → 灌装 → 出瓶
主要组成部分：传送部分、灌注部分及封口 部分
（1）传送部分
组成：安瓿斗、梅花盘、固定齿板、秱瓶齿板、 偏心轰
（2）灌注部分 包括注射灌液机构、凸轮-杠杆机构、缺瓶止灌 机构三个单元。
（3）封口部分 由拉丝、加热和压瓶三个机构组成。
二、输液剂生产设备
（一）概述
1、输液剂
输液剂是指通过静脉注射直接进入人体血液系 统而起作用的大容量注射剂。
药液无菌储存设备无菌储存设备安全操作及保养规程
药液无菌储存设备无菌储存设备安全操作及保养规程药液无菌储存设备是医疗机构必不可少的重要设备之一，为了保障
药品无菌性和疗效，确保医疗工作的安全和可靠性，药液无菌储存设
备必须得到正确使用和保养。
1. 储存设备安全操作
1.设备运行前须认真检查电压、电流、气压及温度等各项指
标是否正常。
2.设备运行过程中，必须由专人负责监控，如发现异常情况
应及时采取应对措施，如暂时中止使用等。
3.设备停用时必须切断电源，并按操作规程关闭设备各项操
作开关。
4.设备的日常使用须进行验收并填写相应的工作记录，视情
况可增加检测频率，保证设备使用的准确性和可靠性。
2. 储存设备保养规程
1.定期清洁内壁、外壁、过滤器和接口，应该使用专用药液
清洗，不得使用普通清洁剂，以免造成污染。
2.定期检测及更换滤器，确保设备过滤效果及过滤质量。
3.定期检测温度及湿度，以确保设备运行温度、湿度的稳定。
4.定期对设备进行全面的检查，包括设备零部件的松动、变
形、损耗等情况，同时应定期进行设备的维护，避免设备出现故
障。
5.遇到设备故障时，应及时拨打售后服务电话，或联系专业
人员进行检修，严禁不懂装懂进行维修。
3. 总结
药液无菌储存设备作为医疗机构不可或缺的一项设备，其使用必须得到高度重视。
以上所提出的安全操作和保养规程只是基本要求，并且应根据具体情况和经验不断地完善和调整，以使设备的运行更加稳定可靠，保障药品的安全性和疗效，同时也为医疗工作的顺利开展提供了有力的支持。
无菌制剂的生产技术与设备—注射剂概述(药物制剂课件)
注射剂的附加剂
• 加入的目的：为了提高注射剂的安全性、有效性与稳定性，注射剂中除主 药外还可添加其他物质，这些物质统称为附加剂。
• 添加的原则： ①根据药物的性质和给药途径选择 ②与主药无配伍禁忌 ③所用的浓度必须对机体无毒性 ④且不影响主药的疗效与含量测定
0.133 0.01 0.12
1g药物氯化钠等渗当量(E)
0.47 0.15 0.1 0.14
0.21 0.28 0.18 0.16 0.17 0.15 0.65 1.00 0.16 0.22 0.02 0.18
课堂练习
配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?
解：1.利用冰点降低数据法：
注射剂的溶剂
• 碘值、皂化值、酸值是评价注射用油质量的重要指标 • 《中国药典》规定注射用油的质量要求为碘值为126~140；皂化值为
188~195；酸值不得大于0.1。 • 碘值表示油脂中不饱和键的多少 • 皂化值表示游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量 • 酸值代表油脂酸败的程度
注射剂的溶剂
3．其他注射用溶剂
课后拓展
• 1.胰岛素的注射途径属于哪一种呢？注射的部位有哪些？ • 2.结核菌素试验的注射途径属于哪一种呢？
《药物制剂技术与设备》
注射剂的特点与质量要求
注射剂特点
优点：
（1）药效迅速、作用可靠 （2）适用于不宜口服给药的患者 （3）适用于不宜口服的药物 （4）可发挥局部定位作用 （5）注射给药不方便且注射时疼痛 （6）制造过程复杂，生产费用较大，价格较高
•利 尿 素 是 水 杨 酸 钠 与 可 可 豆 碱 的 复 合 物 ， 水 中 溶 解 度 为 1 : 1 ， 而 可 可 豆 碱 水 中 溶 解 度 为 1:2000
新版GMP解读(无菌制剂)讲解
无菌制剂(ZHÌJÌ)附录--洁净级别及监测
第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子 进行动态监测：
（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认 的结果及风险评估，确定取样点的位置并进 行日常动态监控。
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组 装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。 生产过程中的污染（如活生物、放射(fàngshè) 危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在 设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级 洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现 所有人为干预、
• 最少的采样(cǎi yànɡ)点数目
NL A
NL —最少采样点数（四舍五入为整数）。 A —洁净室或洁净区的面积，以㎡计。
精品资料
ISO测试(CÈSHÌ)
• 每次采样(cǎi yànɡ)量 20
VS Cn m 1000
VS ——每个采样点每次最少采样量，用升表示 Cn·m ——为相关等级规定的最大被考虑粒径之等级限值（pc/m3空气）。 20 ——当粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到的粒子数。 注：每个采样点的采样量至少为2升，采样时间最少为1分钟。
C级背景下的 局部A级
高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）
1.产品灌装（或灌封）； 2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；
C级
3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌 装（或灌封）；
4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。
1.轧盖；
2.灌装前物料的准备；
D级
3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤
ISO Class 7
352 000 83 200 2 930
ISO Class 8
3 520 000
第18章 无菌制剂生产专用设备简介
图23-14 轧刀机构 1-凸轮收口座； 2-滚轮；3-弹簧； 4-转销；5-轧刀；
6-压瓶头
三、粉针剂生产设备
（一）粉针剂生产概述
3、分类
按包装材料分为玻璃瓶装和塑料软包装两大类， 塑料软包装又有瓶装、袋装和非瓶非袋三种类 型。其中玻璃瓶装输液较为普遍。
二、输液剂生产设备
（二）玻璃瓶装输液剂生产设备
1、胶塞清洗设备
（1）夹层罐多次蒸煮漂洗
新胶塞处理： 0.5% NaOH煮沸（30min）→ 自来水、新沸开水清洗 → 1%盐酸溶液煮沸 （30min）→ 蒸馏水洗 →蒸馏水煮沸（30min） → 过滤注射用水浸泡过夜 → 临用前，用过滤 注射用水反复漂洗数次
② 结构：由理塞振荡料斗、水平振荡输送 装置和主机组成。
图23-12 翻 边胶塞塞塞 原理图 1-螺旋槽； 2-轴套； 3-真空吸孔； 4-销； 5-加塞头； 6-翻边胶塞 图23-11 T型塞塞塞原理图 1-真空吸孔；2-弹簧；3-夹塞瓜； 4-T型塞；5-密封圈
二、输液剂生产设备
（3）玻璃输液瓶轧盖机
粉剂置于料斗中，螺杆转动时，药物被沿轴线输
送到药嘴处并落入位于送药嘴下方的药瓶中，西
林瓶完成装粉后，经过盖胶塞工位盖上胶塞。
（4）特点
螺杆分装机具有装量调整方便、结构简单、便
于维修、使用中不会产生漏粉、喷粉等优点。
三、粉针剂生产设备
2、气流分装机
（1）分装原理
利用真空吸取定量容积粉剂，再通过净化干 燥压缩空气将粉剂吹入玻璃瓶中。
无菌制剂生产设备ppt
无菌制剂生产设备ppt
《极简GMP》第四版
《混沌GMP》
《极简ICH》
《鸿蒙GMP》
《极简清洁验证》
《极简工艺验证》
《泰坦ICH》
《极简数据完整性》
《极简无菌》
《极简生物制品研发》
《极简技术转移》
《极简制药统计》
《公用系统验证模板》
《无菌工艺模拟》
《期刊1》
《设备确认模板（一）》
《欧盟GMP》上下册
《极简除菌过滤》
《FDA指南（一）》
《极简验证》
《麒麟ICH》
《ANDA的QbD：速释制剂实例》
《鲲鹏无菌》
《先进疗法药品（ATMP）GMP指南》《虫害控制和卫生管理》
《关键设施GMP符合性》
《经典GMP课程》
《生物制药生产设施》
《国际药品动态研究》
《基于风险的药品生产》
《细胞治疗产品法规汇编》
《生物制药工艺开发和生产》
《药物警戒法规汇总》
《药品上市许可持有人制度法规汇编》《无菌生产设施》
《基于风险的计量管理方法》
《变更管理系统》
《超标调查（OOS）》
《制药用水、蒸汽和工艺气体的取样》《药物警戒文件体系》
《中药配方颗粒法规汇编》
《工艺性能和产品质量监测系统》《GSP、GLP、GCP法规汇编》《FDA指南（二）》
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2010版GMP实施指南word版—无菌制剂
2010版GMP实施指南word版—无菌制剂目录1.前言 (1)1.1 背景 (1)1.1.1 指南说明 (1)1.1.2 法规背景 (1)1.1.3 技术背景 (1)1.2 范围 (2)2.质量管理 (4)3.人员 (34)3.1无菌药品生产对人员的基本要求和原则 (34)3.1.1 人员的培训 (34)3.1.2 人员卫生 (35)3.1.3 人员监测计划 (36)3.1.4 实验室人员 (37)3.2 关键区域人员的良好行为规范 (37)3.3 无菌区着装和更衣确认 (39)4.厂房设施 (44)4.1 设计和布局 (44)4.2功能区设计 (52)4.2.1无菌操作区 (52)4.2.2气锁 (53)4.2.3无菌准备区和辅助区 (59)4.3.4传递区域 (60)4.2.5仓贮区 (60)4.3建筑设计与房间装饰 (60)4.3.1建筑设计 (60)4.3.2房间装饰 (62)5.公用系统 (63)5.1 概论 (63)5.1 空调净化系统（HVAC） (63)5.2 水系统 (69)5.3 气体系统 (71)5.3.1 压缩空气 (71)5.3.2 氮气 (73)5.4 无菌产品生产的电力系统 (74)6仪器设备 (75)6.1设备的选型与设计 (78)6.1.1净化、清洗和灭菌的要求 (78)6.1.2材质、外观和安全设计要求 (78)6.1.3结构设计要求 (79)6.1.4在线监测、控制和验证的要求 (79)6.1.5对公用工程的要求 (79)6.2 仪器、仪表 (80)6.2.1仪器、仪表和计量 (80)6.2.2仪器、仪表的设计、性能、定位 (80)6.2.3仪器仪表的周期校准 (82)6.2.4仪器仪表校准的内容 (83)6.3设备维修 (83)i2010版GMP实施指南word版—无菌制剂6.4电脑系统 (83)6.4.1概述 (83)6.4.2 计算机验证 (84)7物料 (86)7.1 无菌药品生产对物料的基本要求和原则 (92)7.2 无菌药品物料的风险控制 (95)8生产管理 (98)8.1工艺流程 (99)8.2过程控制 (100)8.2.1计划管理 (101)8.2.2时限管理 (101)8.2.3内毒素控制 (102)8.2.4批次划分 (106)8.2.5.清场管理 (107)8.2.6取样 (108)8.2.7物料平衡 (110)8.3生产管理控制要点的实例分析 (110)8.3.1药液称量配制 (111)8.3.2制袋管理 (111)8.3.3灭菌管理 (111)8.3.4灭菌后样品的传输 (112)8.3.5粉体分装 (112)8.3.6阻隔膜包装 (112)8.3.7产品检漏 (112)9清洗和准备 (113)9.1 胶塞 (115)9.1.1 胶塞的清洗和准备 (115)9.1.2 胶塞清洗机 (119)9.2 玻璃容器 (122)9.2.1 玻璃容器的清洗和准备 (122)9.2.2 洗瓶机 (125)9.2.3 隧道烘箱 (127)9.3塑料容器 (129)9.4 颗粒杂质 (130)9.5传递 (131)10药液的配制 (133)10.1起始物料 (135)10.2溶液的配制 (138)10.3微生物污染水平控制 (143)10.4 除菌过滤 (146)10.5 药液配制设备 (160)11灌装 (167)11.1 C级下大容量灌装 (169)11.2 小容量灌装 (172)11.2.1 A/B级下小容量灌装 (172)11.2.2 A/C级下小容量灌装 (175)11.3 粉针剂的分装 (176)11.4 灌装设备 (180)12冻干 (184)12.1 冻干流程 (184)12.2冻干工艺的验证 (189)ii2010版GMP实施指南word版—无菌制剂12.3 冻干机 (197)12.3.1 设备技术要求 (197)12.3.2 设备确认 (200)131415161718 轧盖 (205)13.1 轧盖工序 (206)13.2 轧盖的环境要求 (207)13.3 轧盖机 (209)灭菌方法 (212)14.1 灭菌概述 (212)14.2湿热灭菌 (213)14.2.1 湿热灭菌概述 (214)14.2.2湿热灭菌程序的开发 (221)14.2.3湿热灭菌确认与验证 (228)14.2.4 灭菌系统的日常维护 (230)14.3干热灭菌 (231)14.3.1干热灭菌概述 (232)14.3.2 干热灭菌确认与验证 (236)14.3.3 干热灭菌设备日常管理要点 (243)14.4 辐射灭菌 (243)14.4.1 辐射灭菌概述 (244)14.4.2 辐射灭菌的确认和验证 (246)14.4.3 辐射灭菌的日常管理要点 (249)14.5 环氧乙烷灭菌 (257)14.5.1 环氧乙烷灭菌概述 (258)14.5.2环氧乙烷灭菌的确认和验证 (261)14.6过滤除菌工艺 (268)14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 (268)14.6.2完整性检测 (276)14.6.3过滤器的选择和特性描述 (287)无菌药品的最终处理 (295)15.1密封完整性测试 (295)15.2 颗粒/可见异物和其它缺陷检查 (302)15.3 半成品的灯检、贴签和包装 (309)无菌工艺模拟试验 (311)16.1无菌工艺模拟试验方法 (312)16.2无菌工艺模拟试验的实施 (316)16.3无菌工艺模拟试验结果解读 (321)清洁和消毒 (326)17.1 概述 (326)17.2 清洁消毒体系建立 (329)17.3清洁消毒效果 (334)环境监控 (342)18.1污染来源 (342)18.2 洁净区级别的划分 (343)18.3 监测方案 (345)18.3.1限度 (346)18.3.2监测方法和设备 (349)18.3.3取样计划 (354)18.3.4取样点及取样量的设置 (355)18.4 超标处理 (358)18.5 数据分析 (360)iii2010版GMP实施指南word版—无菌制剂18.6 环境微生物的鉴别 (360)19无菌检查 (362)19.1 参数放行法 (362)19.2 无菌检查的环境条件 (365)19.3 方法描述 (371)19.4 检验数量和检验量 (372)19.4.1检验数量 (372)19.4.2 样品量（检验量） (373)19.5培养基出现浑浊时的处理程序 (375)19.6 观察和评价 (375)19.7 培养基 (377)19.7.1培养基种类 (377)19.7.2培养基控制（培养基的适用性检查） (378)19.8方法验证 (381)20吹-灌-封技术 (383)20.1工艺流程 (384)20.2设备设计和气体质量 (386)20.2.1设备设计 (386)20.2.2气体质量 (387)20. 3验证和确认 (388)20.4批监测和控制 (389)21隔离技术 (391)21.1隔离技术的要求及应用 (391)21.2隔离系统的验证 (405)21.3隔离系统的维护体系 (412)22 EHS (415)22.1 环境——空气 (415)22.1.1 废气排放 (415)22.1.2 VOC's（可挥发性有机化合物），异味 (416)22.1.3 消耗臭氧层物质 (417)22.2 环境——废水 (418)22.2.1 污水处理 (418)22.2.2 预防措施 (419)22.2.3 应急措施 (419)22.2.4 废水分质处理 (420)22.2.5 回收与废物最小化 (420)22.3 环境——噪音 (421)22.3.1 外界噪音 (421)22.3.2 噪音敏感区域 (422)22.3.3 噪声治理 (422)22.4 环境——固体废物 (423)22.4.1 管理要求 (423)22.4.2 垃圾填埋地 (424)22.4.3 废物运输 (425)22.4.4 焚烧处理 (425)22.4.5 废物的回收利用 (426)22.5 健康和安全 (426)22.5.1 危险物质和有毒产物 (426)22.5.2 工作环境中的噪音 (427)22.5.3 健康体检 (427)22.5.4 物料控制 (428)iv2010版GMP实施指南word版—无菌制剂22.5.5 表面和安全通道 (429)22.5.6 防火 (429)22.5.7 设施防护 (430)22.5.8 电气安全和静电危害 (431)22.5.9 压力系统的安全性 (431)22.5.10 粉尘爆炸 (432)22.6 厂址选择 (432)22.6.1 环境空气洁净度 (432)22.6.2 供水 (433)22.6.3 环境敏感区 (433)22.6.4 选址的其它问题 (434)22.7 能源供应 (434)22.7.1 热能 (434)22.7.2 燃料储存 (434)22.7.3 电力供给 (435)22.7.4 能源节约 (435)22.8 监测和管理措施 (436)22.8.1 环境现状公示 (436)22.8.2 环境影响评价 (436)22.8.3 排污注册与申报 (437)22.8.4 应急预案 (438)22.8.5 管理体系 (438)22.9 信息安全 (439)22.9.1 技术保密 (439)22.9.2 文件存放 (439)22.9.3 标签存放 (440)22.9.4 资料与物品销毁 (440)附录：无菌药品生产风险控制实例 (441)附1.1 注射剂质量风险分析与质量风险控制 (441)附1.2 注射剂车间风险评估实例 (448)参考资料 (474)词汇表 (475)术语表 (479)关键词列表 (487)v2010版GMP实施指南word版—无菌制剂配图索引配图索引图1-1指南框架示意图 (3)图2-1文件管理的层次 (9)图2-2风险评估的一般方式 (11)图2-3自检流程和供应商审计流程示例 (14)图2-4计划内外来审计管理流程示例 (15)图2-5偏差管理流程示例 (16)图2-6一般变更流程 (17)图2-7产品放行文件审核流程 (18)图2-8验证的一般流程 (19)图2-9 OOS处理的一般流程 (20)图2-10投诉管理流程示例 (21)图2-11召回管理流程示例 (22)图2-12. CAPA系统结构示例 (23)图2-13 A/B级区各房间出现微生物的数量 (26)图2-14针剂车间2008和2007年A/B级区微生物的种类和个数 (27)图2-15偏差分析鱼骨图 (30)图4-1设施明细表示例 (48)图4-2结构单元示例：灌装线 (49)图4-3概念性布局的示例 (49)图4-4设备布局示例 (50)图4-5物流图 (50)图4-6人流图 (51)图4-7无菌关键区域嵌入式设计示意图 (53)图4-8从控制区到D级区的气锁 (54)图4-9从D级区到C级区的气锁 (55)图4-10从D级区到B级区的气锁 (56)图4-11 D-C的物料气锁 (56)图4-12 D-B的物料气锁 (57)图4-13压力式气锁的分类 (57)图4-14.正压气锁相关性示意图 (58)图4-15有隔离要求无菌药品正压气锁示意图 (59)图4-16负压气锁示意图 (59)图4-17无菌准备区和辅助区设计示意图 (60)图6-1压差和气流示意图（示例） (69)图6-2漂移和限度示意图 (81)图8-1无菌工艺产品流程图示例 (100)图8-2最终灭菌工艺流程图示例 (100)图8-3超滤法除热原示意图 (105)图9-1胶塞清洗和准备的工艺流程图示例 (115)图9-2西林瓶清洗和准备的工艺流程图示例： (122)图10-1最终灭菌产品的工艺流程图示例 (133)图10-2非最终灭菌产品（可除菌过滤）工艺流程图示例 (133)图10-3最终灭菌产品工艺路线图示例 (147)图10-4非最终灭菌产品工艺路线图示例 (148)图10-5密闭系统过滤工艺示例 (149)图10-6过滤芯安装示意图 (155)图10-7过滤器蒸汽灭菌系统示意图 (155)vi2010版GMP实施指南word版—无菌制剂配图索引图10-8搅拌平台 (161)图11-1大容量注射剂灌装工艺流程示例 (169)图11-2非最终灭菌小容量注射剂灌装工艺流程示例 (173)图11-3最终灭菌小容量注射剂灌装工艺流程示例 (175)图11-4无菌分装粉针剂分装工艺流程示例 (177)图12-1冻干过程示意图 (185)图12-2冻干粉针剂的冻干工艺流程示例 (186)图12-3冻干工艺曲线示意图 (187)图12-4压力升测试工作原理示意图 (192)图12-5压力升测试示意图 (192)图12-6冻干机构造示例 (199)图13-1轧盖工艺流程示例 (206)图14-1溶液剂型产品灭菌方法选择决策树 (213)图14-2非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择决策树 (213)图14-3脉动真空灭菌器示意图 (215)图14-4脉动真空灭菌温度压力曲线示例 (216)图14-5混合蒸汽-空气灭菌器示意图 (216)图14-6蒸汽-空气混合物程序示例 (217)图14-7高压过热水喷淋灭菌器工艺流程示例 (218)图14-8高压过热水喷淋灭菌器工艺参数曲线示例 (218)图14-9灭菌平衡时间 (224)图14-10液体容器中探头位置示例 (226)图14-11批量式强制对流干热灭菌柜 (232)图14-12强制对流式干热隧道烘箱灭菌柜 (233)图14-13隧道烘箱空载探头布点 (240)图14-14灭菌隧道悬浮粒子/沉降菌检测测试点取样示例图 (241)图14-15托箱式和吊箱式辐照装置示意图 (255)图14-16单板源双层六通道72工位货盖源步进式伽玛辐照装置鸟瞰图和平面图 (255)图14-17辐照容器 (256)图14-18微生物性能验证方框图 (266)图14-19高真空纯环氧乙烷灭菌过程示意图 (266)图14-20除菌过滤工艺验证策略决策树 (274)图14-21膜特征曲线 (277)图14-22完整性测试可选项 (281)图14-23完整性测试失败分析决策树 (286)图15-1安瓿自动在线高压电检漏原理示意图 (299)图15-2软袋自动在线高压电检漏原理示意图 (299)图15-3自动在线高压电检漏灵敏度示意图 (300)图15-4自动在线高压电检漏机 (300)图16-1污染调查分析（以鱼骨图为例） (325)图17-1消毒剂分类 (334)图17-2实验室消毒剂效力硬面测试法示意图 (339)图18-1某药检所细菌鉴定流程图 (361)图18-2某药检所真菌鉴定流程图 (361)图20-1吹灌封技术过程示意图 (384)图20-2洁净空气系统——无菌风的全过程保护 (385)图20-3时间压力定量灌装系统，保证装量准确 (385)图20-4无菌灌装空间 (386)图21-1无菌完整性图谱 (392)图21-2开放式洁净室原理 (392)图21-3 RABS原理 (393)vii2010版GMP实施指南word版—无菌制剂配图索引图21-4隔离器原理 (393)图21-5隔离器类型及要求 (395)图21-6柔性墙 (396)图21-7刚性墙 (396)图21-8隔离器的DPTE系统 (397)图21-9隔离器的RTPs系统 (397)图21-10隔离器的压力警报装置 (398)图21-11隔离器的监控装置 (398)图21-12手套型操作方式 (399)图21-13套装型操作方式 (399)图21-14隔离器进行无菌生产的工艺流程 (400)图21-15灭菌程序的开发 (408)viii2010版GMP实施指南word版—无菌制剂表格索引表格索引表2-1.一般的审计系统文件 (13)表2-2.具体的文档和记录的描述 (18)表2-3.制药行业对纠正和预防措施的常见理解 (23)表2-4.冻干机辅助管路系统风险评估评分表 (24)表2-5.风险评估表 (24)表2-6.某公司关于无菌制剂生产的自检表 (28)表2-7.风险点分析总结 (32)表4-1建筑材料/抛光等级 (61)表5-1. 2010版GMP对洁净级别的划分 (64)表5-2.我国、欧盟和美国洁净区压差标准（指南） (65)表5-3.典型环境参数及其控制方法示例： (67)表5-4. 2010版中国药典纯化水和注射用水专论的标准表 (70)表5-5.欧洲药典标准表 (70)表5-6.美国药典标准表 (71)表5-7.露点与水分含量对照表 (71)表5-8.欧洲药典制药用氮气标准 (73)表6-1计算机系统软件和特殊性 (84)表6-2计算机验证的范畴和属性 (85)表8-1在不同溶液体系中热原存在的形式 (103)表10-1.称量记录 (137)表10-2.批生产记录的操作和复核部分示例 (139)表10-3设备使用确认表 (141)表10-4.配液生产记录表示例 (142)表10-5偏差分析表 (143)表10-6各阀门功能 (156)表10-7.冻干粉针及小容量注射液车间药液配料罐配置要求 (162)表10-8.安装确认策略 (164)表10-9.运行确认策略 (165)表11-1.大容量灌装的常见问题及其分析应对 (171)表11-2 A/B级和A/C级小容量灌装过程中的常见问题及其分析应对 (176)表11-3粉针剂分装的常见问题及其分析应对 (179)表12-1常见缺陷的原因分析及其分析应对 (188)表12-2验证方案的实例（部分内容） (196)表12-3操作顺序示例 (197)表13-1常见的轧盖缺陷，缺陷产生的原因和预防 (207)表13-2 A级区空气悬浮粒子的标准规定 (208)表13-3 A级区微生物监测的动态标准 (208)表14-1灭菌工艺参数的考虑方面： (223)表14-2.液体产品的典型操作参数 (227)表14-3各国药典干热灭菌条件对比 (233)表14-4.远红外辐射隧道式干热灭菌器为例URS (236)表14-5灭菌验证方案概要示例 (241)表14-6干热灭菌相关要点 (243)表14-7确定灭菌剂量 (253)表14-7工艺风险评估因素 (271)表14-8推荐进行的鉴定和确认 (288)表15-1方法评价 (301)ix2010版GMP 实施指南word 版—无菌制剂 表 18-5 美国 FDA 无菌工艺药品指南（2004 年版）空气级别分类 1 (347)表格索引表 15-2 颗粒种类及材质和产生的原因.............................................................................303 表 15-3 溶液中颗粒出现的频率 ........................................................................................304 表 15-4 三种仪器检测方法监测颗粒的比较......................................................................308 表 16-1.抑菌作用的避免（以西林瓶冻干工艺为例）......................................................321 表 17-1 消毒剂对微生物细胞的作用机理.........................................................................328 表 17-2 制药企业内需进行消毒典型表面.........................................................................332 表 17-3. 中和剂中和效力评估测试记录示例....................................................................339 表 17-4. 消毒剂效力评估测试记录 .. (340)表 18-1 中国 GMP 附录 1（2010 版）、欧盟 GMP 附录 1（2008 版）、WHO GMP （2009版）洁净区级别空气悬浮粒子的标准 .......................................................................343 表 18-2 最终灭菌产品生产操作洁净度级别.....................................................................343 表 18-3 非最终灭菌产品生产操作洁净度级别示例. (344)表 18-4 中国 GMP 附录 1（2010 版）、欧盟 GMP 附录 1（2008 版）、WHO GMP （2009版）洁净区微生物污染限度标准建议表(1) (347)（ ）表 18-6 某公司洁净区（室）动态环境内控警戒限度.....................................................348 表 18-7 洁净区（室）动态环境内控纠偏限度.................................................................348 表 18-8 推荐环境监测用培养基灵敏度检查菌种.............................................................353 表 18-9.美国药典〈1116〉指导性环境监控取样频率（依洁净区的重要性而定） ......354 表 18-10. 列举了无菌药品不同生产用洁净环境的常规取样频率和监控项目 ..............355 表 18-11. 洁净区空气悬浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取样点数 ..............................356 表 18-12 不同情况下可采取的纠偏措施...........................................................................359 表 19-1 中国 GMP （2010 年版）各级别空气悬浮粒子的标准 ......................................368 表 19-2 中国 GMP （2010 年版）洁净区微生物监测的动态标准(1) ...............................368 表 19-3 欧盟 GMP （2008 年版）各级别空气悬浮粒子的标准 ......................................368 表 19-4 欧盟 GMP （2008 年版）洁净区微生物监测的动态标准(1) ...............................368 表 19-5 美国 FDA 无菌工艺药品指南（2004 年版）空气级别分类..............................368 表 19-6 美国药典＜1116＞医药工业洁净室建议最大允许的微生物数量 .....................369 表 19-7 无菌检查室的环境监测频率（建议）.................................................................369 表 19-8 无菌检查实验用隔离器的环境监测频率（建议）.............................................370 表 19-9 中国药典规定的每种培养基最少检验量.............................................................373 表 19-10 欧洲药典和美国药典规定的每种培养基最少检验量.......................................374 表 19-11 欧洲药典规定的培养基促生长性检查所用菌种 ...............................................379 表 19-12 美国药典规定的培养基促生长性检查所用菌种...............................................379 表 20-1.各级别空气悬浮粒子的标准 .................................................................................387 表 20-2. 各级微生物监测的动态标准 ...............................................................................388 表 21-1 常规检查和零部件的更换频率表.. (413)x2010版GMP实施指南word版—无菌制剂1.前言1.前言1.1背景1.1.1指南说明本指南旨在为无菌药品生产的具体实施方法和检查实施提供参考，介绍国内外无菌药品生产的先进思路和理念，希望能够帮助企业在符合中国《药品生产质量管理规范》2010修订版1及其附录I的基础上，提高无菌生产的实施水平，而且在与国际接轨方面，对GMP检查和企业的国际化均有所帮助。
16. 药物制剂技术.第十六章 膜剂与涂膜剂
涂膜剂的处方：
药物 成膜材料：聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯醇缩甲
丁醛、聚乙烯醇、火棉胶。
挥发性有机溶剂：乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙
醚等，或使用不同比例的混合溶液。
（增塑剂）：邻苯二甲酸二甲酯、甘油、丙二
醇、山梨醇
涂膜剂制法：
涂膜剂中所含的药物 如能溶于上述溶剂时可以直接加入溶解， 如不溶时先用少量溶剂研细后再加入； 如为中草药则先要制成乙醇提取液或其提 取物的乙醇、丙酮溶液，再加到成膜材料溶 液中。
第十六章 膜剂与涂膜剂
第一节 膜
定义：
剂
系将药物溶解或分散于成膜材料溶液中或 包裹于成膜材料隔室内，通过成膜机制成的 薄膜状分剂量制剂。 适用于口服、舌下、眼结膜囊、皮肤以及 各种腔道等多途径和方法用药。 体积小、重量轻、携带方便
膜剂的厚度和面积
视用药部位的特点和含药量而定： 厚 度 一 般 为 0 . 1 ～ 0 . 2 mm ， 通常 不 超过 1mm。 面积为1cm2者供口服，0.5cm2者供眼用， 5cm2 者供阴道用，其他部位应用者可根据需 要剪成适宜大小。
（ 3 ）增塑剂用量应适当，防止药膜过脆 或过软
（2）热塑制膜法
系将药物细粉和成膜材料如EVA颗粒相混 合，用橡皮滚筒混炼，热压成膜，随即冷却，
脱膜即得。
或将热熔的成膜材料如聚乳酸等，在热熔 状态下加入药物细粉，使其溶解或均匀混合， 在冷却过程中成膜。本法的特点是可以不用 或少用溶剂，机械生产效率高。
格压痕应均匀清晰，并能按压痕撕开。膜剂
的成膜材料、辅料和包装材料均应性质稳定
，无刺激性、无毒性并不与药物发生理化作
用。
2、重量差异
照下述方法检查，应符合规定
平均重量 0.02g及0.02g以下 0.02g以上至0.20g 重量差异限度 ±15% ±10%
无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方法
无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方法随着制药工业的迅速发展，无菌制剂在医药领域中的应用越来越广泛。
无菌制剂的生产需要使用无菌制剂灌装机器具和洁具，并且对其进行灭菌控制，以保证产品的质量和安全。
本文将介绍无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方法。
无菌制剂灌装是指在无菌条件下将药液或药物溶剂填充到无菌容器中的工艺，适用于各种注射剂、静脉注射剂、眼用药物、抗癌药物等。
无菌制剂灌装机器具是实施无菌制剂灌装工艺的主要设备，通常由灌装控制系统、输液管路、灌装头、过滤系统、反应搅拌器等组成。
无菌制剂灌装机器具的关键是保证设备本身与灌装物品的无菌性。
无菌制剂灌装机器具的灭菌风险控制主要有以下几个方面：1.设备运行前的灭菌操作：在设备运行之前，需要对设备进行全面的灭菌，包括各个部件和灌装头等。
灭菌方法可以选择热灭菌、化学灭菌或辐射灭菌等，具体方法可以根据设备的结构和材料来确定。
2.材料和器具的灭菌控制：无菌制剂灌装机器具中使用的各种材料和器具，如输液管路、过滤器等，需要保证其灭菌状况。
在使用之前，需要经过灭菌处理，并确保灭菌效果符合要求。
3.灌装环境的控制：灌装环境是指无菌制剂灌装的操作场所，必须保持洁净和无菌状态。
对于设备周围的环境，应进行有效的空气净化和洁净操作，确保空气中的微生物符合要求。
4.人员操作的控制：无菌制剂灌装机器具的操作人员必须经过严格的培训和考核，并严格按照操作规程进行操作。
操作人员在操作过程中，要注意个人的卫生和操作技巧，避免对设备和灌装物品产生污染。
对于无菌制剂灌装机器具和洁具的灭菌对接方法，可以采取以下几种措施：1.灭菌程序的验证：对于设备的灭菌程序，需要进行验证，验证过程包括灭菌方法、灭菌剂的选择、灭菌时间和灭菌条件等。
验证通过后，方可进行生产操作。
2.灭菌方法的选择：根据设备和材料的特点，可以选择合适的灭菌方法，如热灭菌、化学灭菌、辐射灭菌等。
不同的灭菌方法有不同的适用范围和灭菌效果，需要根据具体情况进行选择。
无菌制剂的生产技术与设备—最终灭菌大容量注射剂(药物制剂课件)
输液剂的制备流程
丁基胶塞
水洗 纯水煮沸 纯水清洗 注射用水洗
输液瓶 原水清洗 清洁剂处理 原水清洗 纯化水清洗 注射用水洗
原辅料 注射用水
配制 过滤 灌装
上胶塞
输液成品
包装 贴签 质检 灭菌 轧铝盖
输液剂的容器和附件
1.输液容器
(1)玻璃输液瓶（无色透明硬质中性玻璃） 常用规格：100、250、500ml
质量要求：
硬质中性玻璃； 物理化学性质稳定；
外观无色透明； 光滑无条纹； 无气泡、无毛口； 瓶口圆整光滑
处理：70℃左右的2%NaOH或1%～3%Na2CO3溶液冲洗10秒 左右
输液剂的容器和附件
1.输液容器
（2）塑料瓶（聚乙烯PET、聚丙烯PP）
•无 毒 •质 轻 •机 械 强 度 高 •耐 热 、 耐 水 、 耐 腐 蚀 •化 学 稳 定 性 强 •自 动 化 程 度 高 •一 次 性 使 用
相粒度绝大多数（80%）应在1μm以下，不得有大于5μm的球粒，并能耐热压灭菌 。 • ⑤不能引起血象的任何异常变化，不损坏肝、肾。此外输液剂不能有产生过敏反应 的异性蛋白及降压物质。 • ⑥输液剂不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。
• 无菌、无热原及可见异物等方面要求更高
课后拓展 • 对于中药注射剂，你有哪些了解？
• ①电解质输液：如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。 • ②营养输液：糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。 • ③胶体输液：右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等
。 • ④含药输液：含有治疗药物的输液，如替硝唑、苦参碱等输液。
输液剂的质量要求
液体灭菌制剂生产专用设备
GMP生产要求，并能有效地提高 产品质量和改善生产环境，缺点是 造价昂贵，能耗大，维修复杂。
第二十二页，共59页。
超声波安瓿洗瓶机
第四页，共59页。
1、喷淋式安瓿洗瓶机组(jīzǔ)
它由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵(shuǐbèng)等机件组成。
工作过程：
冲淋
注满水
蒸煮消毒
30min
甩水
喷淋机
反复进行2～3次
喷淋机主要由传送带、 淋水喷嘴及水循环系统 三部分(bù fen)组成。
工作原理：
第五页，共59页。
17.2.1 干热灭菌法原理 热力灭菌的原理是：加热可破坏蛋白质和核
酸中的氢键，故导致核酸破坏，蛋白质变 性或凝固(nínggù)．酶失去活性，微生物 因而死亡。 （1）火焰灭菌法 灼烧是最彻底、最简便、最迅速、最可靠的 灭菌方法，适宜于不易被火焰损伤的物品 、金属、玻璃及瓷器等进行灭菌。灭菌时
第十四页，共59页。
灭菌设备
第十页，共59页。
第十七章 灭菌(miè jūn)设备
17.1 概述(ɡài shù)
• 无菌：是指物体或一定介质中没有任何活的微生物存在。即无论用任 何方法（或通过任何途经）都鉴定不出活的微生物体来。
• 灭菌：应用物理或化学(huàxué)等方法将物体上或介质中所有的微生 物及其芽胞（包括致病的和非致病的微生物）全部杀死，即获得无菌 状态的总过程。所使用的方法称为灭菌法。
第二十六页，共59页。
17.3.2热压灭菌(miè jūn)设备
第十六章-添加剂及其预混料生产工艺
添加剂及其预混料生产工艺
饲料添加剂生产概况
添加剂生产工艺与设备 添加剂预混料生产工艺与设备 预混料生产工艺实例 预混料生产管理
2
一、添加剂生产概况
1、饲料添加剂产品的特点
基本特点
品种多 批量小 功能特定 专用性强
生产特点
高技术密集 综合性生产设备 新产品开发困难 技术垄断性强
载体可选择双飞粉，使用电喷枪进行喷雾
采用卧式双轴桨叶混合机，制得1％含量的预混料
39
实例：硒酸钠、亚硒酸钠的预处理
水化工艺 亚硒酸钠（45% Se）
81.4℃热水
喷洒
5min，完全溶解
预混料
40
3-2 维生素原料的预处理
乳化
酯化
粉化
包被
22
原则
工艺确定
4-2 生产工艺
中草药提取物生产工艺
原料→粉碎→萃取→浓缩→提纯→干燥→赋形→包装→成品
色素提取物生产工艺
原料→水洗→干燥→粉碎→萃取→浓缩→干燥→成品
其他活性物质提取生产工艺
原料→粉碎→萃取→过滤→浓缩→精制→成品
23
4-3 生产设备
提取设备
萃取罐、蒸馏罐
尿素生产流程
12
2-3 化学合成添加剂生产设备
微粉碎
研磨
摩擦力、剪切力
盘磨机
球磨机
棒磨机 气流粉碎机
混合
搅拌混合
乳化设备
13
过滤
板框式压滤机 真空过滤机 离心过滤机
过滤式、沉降式、分离式 连续式、间歇式 立式、卧式
无菌制剂制备 教学大纲
无菌制剂制备教学大纲《无菌制剂制备教学大纲》引言：无菌制剂是药学领域中重要的一部分，对于保证药品质量、确保患者安全具有至关重要的作用。
因此，建立一套完善的无菌制剂制备教学大纲对于培养学生的科学素养和培训他们相应的技能至关重要。
本教学大纲将提供总体目标、教学内容、教学方法和评估方式等方面的指导，旨在培养学生的专业素养和科学研究能力。
一、总体目标本教学大纲的总体目标是培养学生具备无菌制剂制备的基本理论知识和实际操作技能，使他们能够独立进行无菌制剂制备工作，确保药品质量和患者安全。
二、教学内容1. 无菌技术基础：介绍无菌技术的原理、无菌操作的要求，以及灭菌方法和器械的选择与使用。
2. 灭菌方法与设备：详细介绍常用的灭菌方法，如干热灭菌、湿热灭菌、过滤法灭菌等，以及相应的灭菌设备的选择和使用。
3. 无菌制剂制备工艺：包括无菌药品生产线的布局和设计、灭菌物料准备、无菌区排风洁净度的要求、生物安全柜的使用等。
4. 无菌制剂质量控制：讲解无菌制剂质量控制的原理和方法，如微生物菌检验和各种物理指标的检测方法等。
5. 无菌制剂制备案例分析：通过分析实际的无菌制剂制备案例，培养学生分析和解决问题的能力。
三、教学方法1. 理论教学：通过课堂讲授、PPT演示等方式，向学生介绍无菌制剂制备的基本理论知识。
2. 实验操作：提供无菌制剂制备实验操作的机会，让学生亲自进行无菌操作，培养他们的实际操作技能。
3. 病例分析：通过分析实际的无菌制剂制备案例，引导学生运用所学知识解决实际问题。
四、评估方式根据学生的学习情况和实践操作能力，采取考试、实验操作评估、小组讨论等方式进行评估。
结论：本教学大纲为培养具备无菌制剂制备的基本理论知识和实际操作技能的药学学生提供了指导。
通过实施该大纲，可以帮助学生牢固掌握无菌制剂制备的相关知识和技能，提高他们的专业素养和科学研究能力，为他们未来从事无菌制剂制备工作打下坚实的基础。
第16章 无菌制剂设备
▪ 实例解析：请结合粉针冻干制剂 工艺流程所学知识和生产实训内 容,或查阅相关文献，初步拟定注 射用冻干制剂生产操作过程及质 量控制。
三、原料药冻干工艺流程
▪ 托盘冻干是冻干制 药的一种重要的干 燥方法，主要使用 在原料药品的干燥 工艺中。托盘冻干 工艺过程的前半部 分与制剂过程相类 似，其适用的生产 技术也基本与西林 瓶冻干工艺相同。
喷嘴
8．在线灭菌系统（SIP）
蒸汽消毒型冻干机采用在位灭菌装置 （121℃蒸汽灭 菌,双氧水灭菌装置），从根本上避免了无菌室的二次 污染问题。
大型冻干机的冻干箱和冷凝器均设计成双层夹套式结 构，以便用冷却水进行冷却，大型冻干机的箱门也是 双层夹套式结构。
（三）冻干机的维护与保养 1．制冷系统的维护及保养 （1）压缩机运行的注意事项 （2）制冷管道的检漏 （3）制冷剂的充注 （4）冷冻油的使用
▪ 冻干机的气动系统是由进气阀、 气动三联体（过滤器、油雾器， 减压阀）、压力继电器、电磁 换向阀、气动汇流板、连接气 管等部分组成。
6．电器系统的维护和保养
（1）电气系统维修注意事项 （2）电气系统日常的维护和保
养
7．在位清洗（CIP）系统
（1）阀门部分 （2）水环泵部分
8．在位灭菌（SIP）系统
非无菌 原料
100,000级 100级
溶解配制 除菌过滤 托盘注入 半上胶塞 冷冻干燥 粉碎过筛
分装到容器
密封 检查 包装 入库
图14-29 托盘冻干生产流程示意图
（一）药液配制
▪ 将原料和辅料溶解在适当溶剂中，通常为 含有部分有机溶剂的混合溶剂。并在这个 阶段对原料药品中含有的细菌内毒素进行 处理。通常在原料药品冻干的配制阶段， 去除细菌内毒素多用超过滤器或活性炭吸 附的方法。
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（三）超声波安瓿洗瓶机组
原理：超声洗涤 特点：全自动洗涤
适用范围：可对 安瓿瓶、输液瓶、 西林瓶洗涤。
二、安瓿干燥灭菌设备
（一）间歇式干燥灭菌箱 原理：电热或 蒸汽夹层加热。 特点：不连续， 量小。
（二）连续隧道式远红外煤气烘箱
特点：结构简单，系统稳定，层流净化，输送带可无级调速，石英管加热，可连续进行生产， 自动化程度高。 原理：红外干燥灭菌隧道烘箱分为预热段、中间段及降温段三段。
2．箱体
干燥箱（又称冻干箱）
是冻干机中的重要部件
之一，它的性能好坏直
接影响到整个冻干机的
性能 。
冷阱
三重热交换冷凝器
搁板采用不锈钢制成，
内有载冷剂导管分 布其中，可对制品
进行冷却或加热。
板层的构造
侧面图
俯视图
3．真空系统
组成： 冻干箱 冷凝器 真空阀门 真空泵 真空管路 真空测量元件
4．循环系统
循环泵一般为一个
泵体两个电机，平
时工作时，只有一 台电机运转，假使 有一台电机工作不 正常时，另外一台
会及时切换上去。
5．液压系统
组成：
电动机 油泵 单向阀 溢流阀 电磁阀 油箱 油缸及管道
6．控制系统
冻干机的控制系统是整机的指挥机构。
冷冻干燥的控制包括制冷机、真空泵 和循环泵的起、停，加热功率的控制， 温度、真空度和时间的测试与控制， 自动保护和报警装置等。
（三）冻干机的维护与保养 1．制冷系统的维护及保养 （1）压缩机运行的注意事项 （2）制冷管道的检漏 （3）制冷剂的充注 （4）冷冻油的使用
2．真空系统的维护和保养
（1）真空泵运行的注意事项 （2）真空泵的换油 （3）真空泵日常的维护和保 养
3．循环系统的维护和保养
（1）循环系统运行的注意事 项 （2）日常的维护和保养 （3）导热流体的充注
溶解配制 除菌过滤 托盘注入 半上胶塞 冷冻干燥 100,000级 100级 粉碎过筛
分装到容器
密 检 包 入 图14-29 托盘冻干生产流程示意图
封 查 装 库
（一）药液配制
将原料和辅料溶解在适当溶剂中，通常为
含有部分有机溶剂的混合溶剂。并在这个 阶段对原料药品中含有的细菌内毒素进行 处理。通常在原料药品冻干的配制阶段， 去除细菌内毒素多用超过滤器或活性炭吸 附的方法。
特点：只有一个轧盖头。
（二）多头式轧盖机
特点：多个
轧盖头。
第四节 冻干制剂生产设备
注射用冷冻 干燥制品生 产工艺流程
（一）冷冻干燥基本原理
物态和热量变化
水的三相图
溶液的冷冻曲线
冻干产品
冷冻干燥的工艺操作
（1）预冻结：制品在干燥前必须进行预冻。
（2）升华干燥：又称第一阶段干燥。将冻结后
（八）贴签与外包装
贴签操作前应核对半成品的名称、
规格、批号、数量。经过灯检合
格的西林瓶可采用机械贴签或手
工贴签两种方式。
实例解析：请结合粉针冻干制剂 工艺流程所学知识和生产实训内 容,或查阅相关文献，初步拟定注 射用冻干制剂生产操作过程及质 量控制。
三、原料药冻干工艺流程
非无菌 原料
托盘冻干是冻干制 药的一种重要的干 燥方法，主要使用 在原料药品的干燥 工艺中。托盘冻干 工艺过程的前半部 分与制剂过程相类 似，其适用的生产 技术也基本与西林 瓶冻干工艺相同。
的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶 就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥。 （3）解析干燥：又称第二阶段干燥。在第一阶 段干燥结束后，把制品温度加热到其允许的 最高温度以下维持一定的时间的干燥。
产品从升华阶段到解析阶段
制品冻干状态模型图ห้องสมุดไป่ตู้
制品冻结真空干燥蒸发过程模型
冻结推动力=P1―P2―P3
第二节 输液剂生产设备
可灭菌大容量注射 剂生产工艺流程
一、理瓶机
1．圆盘式理瓶机
原理：靠离心 力进行理瓶送 瓶
2．等差式理瓶机
差速是为了在输
液瓶传送时，不
形成堆积而保持 逐个输送的目的。
二、洗瓶机
（一）滚筒式洗瓶机
特点：结构简单、易于操作、维修方便、占地
面积小，粗洗、精洗在不同洁净区，无交叉 污染，并带有毛刷清洗输液瓶内腔，达到洗 瓶要求。
7．在线清洗系统（CIP）
在线清洗系统由许 多喷嘴、电动控制 阀门组成。
喷嘴
8．在线灭菌系统（SIP）
蒸汽消毒型冻干机采用在位灭菌装置 （121℃蒸汽灭 菌,双氧水灭菌装置），从根本上避免了无菌室的二次 污染问题。
大型冻干机的冻干箱和冷凝器均设计成双层夹套式结 构，以便用冷却水进行冷却，大型冻干机的箱门也是 双层夹套式结构。
容积
特点：量调整方便、结构简
单、便于维修、使用中不 会产生漏粉、喷粉等
（二）气流分装机
原理：是利用真空吸取定量容积粉剂，再通过净化
干燥压缩空气将粉剂吹入玻璃瓶中。 特点：形成的粉末 块直径幅度较大， 装填速度快，装量 精度高，自动化程 度高。
步骤：空瓶、装粉、
盖胶塞、出瓶
加塞
四、粉针轧盖设备
三、灌装机
（一）计量泵注射式灌装机
原理：是以容积计量，
常压下靠活塞的往 复运动进行灌装
（二）量杯式负压灌装机
原理：采用计量杯以
容积定量，药液超
过量杯缺口，则药
液自动从缺口流入 盛料桶内。
四、封口机
（一）塞胶塞机
主要功能：该机能自动进行
输瓶、螺杆同步送瓶、理 塞、送塞、塞塞等工序。
适用范围：主要用于丁基
密封胶塞 轧 灯 盖 检 包装 材料 铝盖
贴签包装 入 库
图14-28 西林瓶冻干制剂生产流程示意图
（一）包装材料的处理
1．西林瓶的洗涤与灭菌 （1）西林瓶的洗涤 （2）西林瓶的灭菌 2．胶塞的无菌、无热原处理 （1）胶塞的洗涤 （2）胶塞的硅化 （3）胶塞的灭菌
（二）药液的配 1．原、辅料的称量 2．药液的配制
第十六章 无菌制剂生产设备
第十六章 无菌制剂生产设备
第十六章 无菌制剂生产设备
目 录
第一节 水针剂生产设备 第二节 输液剂生产设备 第三节 粉针剂生产设备 第四节 冻干制剂生产设备
学习目标
学习目的 通过学习无菌制剂设备使用和冻干制剂工艺流程的基本知识，为药物 制剂技术、冻干生产设备使用与维护、药学综合实训以及生产实习等 教学内容打下坚实的基础。 知识要求 1．掌握无菌制剂生产设备的基本结构、工作原理及使用过程中的注 意事项。 2．熟悉粉针冻干制剂、原料药的冻干和口服冻干制剂的工艺流程。 3．了解无菌制剂生产设备的验证与维护等内容。 能力要求 熟练应用无菌制剂生产设备使用的基本知识，学会相应设备的生产操 作和维护。能根据实际冻干制剂生产特点，选择不同的冻干工艺流程。
药液的西林瓶放置在冻干机干燥箱体
内导热搁板上，让冻结物的温度控制
在药液的共熔点温度之下，高真空状
态下（13Pa）升华干燥的过程。
（六）干燥制品的封口和轧盖
1．制品的封口 （1）制品封口前的除氧保护 （2）制品封塞 （3）封塞制品的转移 2．制品的轧盖
（七）制品包装前的检查
1．人工检测 2．机械全自动检测
（三）轧盖机
组合式榨盖机
输液剂联动生产线
第三节 粉针剂生产设备
注射用无菌分装产 品生产工艺流程
一、西林瓶洗瓶机
（一）毛刷式洗瓶机
ZD-200型自动毛刷洗瓶机
毛刷洗瓶机是通
过设备上设置的
毛刷，去除瓶壁 上的杂物，实现 清洗目的。
（二）超声波洗瓶机
水平传动型超声波洗
瓶机结构：一般是由
P1：升华界面压强 P2：冰表面的水蒸汽压强
（二）冻干机的结构和组成
制冷系统 真空系统 循环系统 液压系统 控制系统 CIP/SIP系统 箱体等组成
无菌室中的冻干设备
1．制冷系统
重要性：制冷系统是“冻干机的心脏” 主要结构：由制冷压缩机、冷凝器、 蒸发器和热力膨胀阀等所构成 。 作用：提供冷量 制冷剂：氨、氟利昂12、氟利昂13、氟利昂22、共沸混 合制冷剂、共沸制冷剂、共沸制冷剂等 。 载冷剂：低粘度硅油、三氯乙烯、三元混合溶液、8号仪 表油、丁基二乙二醇等。
胶塞（T型胶塞）对A型
玻璃输液瓶封口。
（二）胶塞翻塞机
主要功能：自动完成输瓶、理塞、送塞、塞塞、翻塞等 封口工作。 塞胶塞装置与翻胶塞装置的原理 主要特点：塞塞翻塞机采用变频无级调速，并设有无 瓶不送塞、不塞塞、瓶口无塞停机补塞、输送带上前
缺瓶、后堆瓶自动启停及电机过载自动停车等全套自
动保护装置。
→第二次冲循环水→压缩空气吹干→冲注射用水→
三次吹压缩空气→预热→高温灭菌→冷却→螺杆分 离进瓶→前充气→灌药→后充气→预热→拉丝封口
→计数→出成品
安瓿洗烘灌封生产联动线特点
生产过程的密闭、连续，符合GMP要求 设备紧凑，节省场地，生产能力高
机电一体化
通用性强 价格昂贵，设备部件结构复杂，维修较
困难
7．在位清洗（CIP）系统
（1）阀门部分 （2）水环泵部分
8．在位灭菌（SIP）系统
从本质上讲CIP和SIP两个系统在结构上没 有很大的区别，SIP的箱体和冷阱属于D类 压力容器，SIP的箱体和冷阱在设计和制作 上要比CIP的箱体和冷阱复杂得多。两个系 统共用一套管道，但SIP系统箱体上的进水 进汽阀门为卫生级隔膜阀，而且在排出管 道上增设了疏水器。从安全控制方面考虑 增设了安全阀、电接点压力表等。
送瓶机构、清洗装置、
冲洗机构、出瓶机构、
主传动系统、水气系
统、床身及电气控制
系统等部分组成 。
二、西林瓶烘干设备
柜式电热烘箱
隧道式红外灭菌箱