冻干技术指导原则(4.21)1

冻干粉针剂（化学制剂）药品质量安全专项工作生产质量技术指导原则为了提高冻干粉针剂（化学制剂）生产质量风险评估、管理的有效性，指导企业在严格执行GMP的基础上，有序开展药品生产质量风险排查和生产质量研究，进一步完善企业内部质量管理制度。

在新版GMP实施前，我们在相关企业质量风险管理经验的基础上，针对关键工序和岗位，制定了本指导原则。

冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。

1.人员培训管理1.1称量、配制、灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素项目检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作等专业培训、考核合格后，经质量管理部门确认后才能上岗。

无菌区操作人员的培训、考核，应重点关注进、出无菌区的更衣和无菌操作要求（包括生产操作和安装时的姿势、动作幅度及速率等）。

1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。

1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。

灌装生产线的新员工经岗位培训后，在正式上岗生产的第一年内,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。

2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应采用经过验证的工艺和规程进行生产操作，并应保持持续的验证状态。

2.1.2设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相应的维护和维修应有记录。

生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。

2.1.3厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。

经改造、重大维修或停产一定时间以上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认或评估，符合要求后方可用于生产。

2.2HVAC系统2.2.1洁净区的洁净要求应在2013年12月31前，符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中相应洁净度的要求。

应开展HVAC系统验证，验证结果符合规定，并与实际生产相适应。

2.2.2应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。

应对无菌操作区域微生物进行动态监测,监测程序至少应明确：取样的位臵和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。

对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。

2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。

项目及内容频次要求（至少）悬浮粒子静态测试1次/3月空气流速测定1次/半年高效过滤器的完整性测试（应采用气溶胶法）1次/年流向/型测试（如气雾试验录像）1次/年环境和人员微生物监控每班备注：设备、厂房等采用表面取样法，应开展回收率验证，考虑操作的可重复性。

ISO14644推荐使用接触盘水平采样点的理想方法如下：培养基表面应与采样点接触不少于10s（或按说明书进行操作），向整个接触表面施加恒定均匀的压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。

装臵有接触并拿开后，要加盖并尽快用适当的培养条件培养。

2.2.4应建立适当压差控制。

在压差十分重要的相邻级别区域之间应安装压差表，记录压差数据，并在结果超标时有明确的纠偏措施。

推荐在灌装间等核心区域建立压差超标的报警系统。

2.2.5连续生产时,无菌区空气净化系统必须保持连续运行，维持相应的洁净度级别。

推荐设立送风机组故障的报警系统。

生产过程中因故停机再次开启空气净化系统，时限应在验证范围内，并应经评估和确认此次偏差不影响产品质量，产品才能放行。

较长时间的停机后再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认能达到规定的洁净级别要求。

2.2.6结合验证和历史数据回顾分析,制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度，并在结果超标时有明确的纠偏措施。

2.3注射用水系统2.3.1应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺用水符合规定的要求。

根据验证结果确定运行、监控等管理制度，保证注射用水系统按验证要求持续运行。

2.3.2连续生产时，注射用水系统应保持70℃以上保温循环，循环水泵不得停止工作。

注射用水系统停用（循环水泵停止工作）超过验证时限的，恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒，并按规定检测符合要求（微生物限度除外）后才能投入使用。

但产品放行审核时，注射用水监测结果必须作为放行的依据。

2.3.3 注射用水系统日常运行使用时，企业应该制定注射用水系统取样和监控计划，应在线监控总送、回水管及储罐的温度，并定期监测微生物、细菌内毒素、总有机碳等指标。

2.3.4应当制定注射用水系统水质监测的警戒限度和纠偏限度，进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。

2.3.5注射用水系统应定期维护、保养及处理，定期对呼吸器、过滤器进行完整性检查。

2.3.6应建立注射用水系统的清洗和消毒规程，规程至少应明确：清洗和消毒的方法、采用的清洗剂或消毒剂的名称、清洗和消毒的频次。

注射用水系统使用纯蒸气消毒的，至少应明确压力、温度、时间等参数，消毒前应对管路排空情况进行确认。

2.4纯蒸汽2.4.1 应制定企业内控质量标准和检验标准操作程序，定期对纯蒸汽进行检验。

其内控质量参照注射用水质量标准，至少包括细菌内毒素。

2.5过滤系统2.5.1应制定过滤系统除菌性能试验计划，及时开展验证工作。

除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。

2.5.2应当采取措施降低过滤除菌的风险。

宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。

2.5.3应根据验证和过滤器材质、孔径及耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等情况，确定工艺参数，包括压力、时间、温度，确定过滤器的清洗、安装、灭菌（温度、压力、时间）、使用次数、灭菌前后的储存等要求。

不同品种产品不应交叉使用除菌过滤器，对除菌过滤器进行编号管理。

2.5.4任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。

2.6灭菌设备2.6.1灭菌柜（含隧道烘箱）的温度分布测试、灭菌情况再确认及其高效过滤器的检漏工作，至少1次/年。

隧道烘箱还应当开展风速及悬浮粒子数监测，至少1次/年。

2.6.2所有灭菌设备所用热电偶等测温设备在验证前均应校正。

对腔室底部有排水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。

2.6.3湿热灭菌柜灭菌时需真空操作的，每年还应对腔室做检漏测试。

应定期对灭菌配备的呼吸器进行完整性测试。

2.6.4委托第三方进行确认/验证的，企业质量管理部门必须参与全过程，并对方法及数据进行确认。

2.6.5实际生产时，应严格按确认/验证时确定的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布（用照片或图片记录）、传送速度（专指隧道烘箱）进行灭菌。

2.7冻干设备2.7.1冻干机温度分布测试（热分布试验）、真空泄漏率检查，至少1次/年。

在以下情况下应进行泄漏测试：①真空状态恶化时；②泄漏率超过警戒标准进行校准和纠偏后；③根据历史记录和经验设定的确认周期已不满足实际情况的需要时；④经过检修后，可能影响真空状态的。

2.7.2采用CIP进行在线清洗的，应定期对清洁方法进行确认，以达到设定的要求。

对于带有SIP的冻干机，每年需对SIP效果进行生物指示剂挑战试验。

如果调整灭菌程序，需重新进行验证试验。

2.7.3采用人工方式进行清洁/消毒的，应有详细的操作程序以保证每次清洗/消毒操作的一致性。

其清洁/消毒方法应进行必要的验证，如清洁/消毒后对最难清洗点进行擦拭取样，擦拭样的微生物检测结果应≤1CFU，并合理规定擦拭点位臵、面积及擦拭要求。

并定期对清洁状况进行监测，如可见异物、TOC和电导率等。

2.7.4应定期对冻干设备进行维护保养和确认，对冻干设备自带的过滤器进行完整性检测。

2.8与药品（含内包材，下同）直接接触的气体2.8.1应对与药品直接接触的（包括用于吹扫西林瓶内注射用水、药液压滤、冻干后恢复平衡等）气体系统进行验证和定期的再验证，以保证符合要求。

与灭菌后的内包材和除菌过滤后药液直接接触的气体，还应定期监测，项目至少包括微生物、悬浮粒子、油份、水份等。

2.8.2应根据验证情况和使用期限等有关数据，定期检查与药品直接接触的气体如压缩空气、氮气过滤器及呼吸器的完整性。

3.生产管理3.1人员操作3.1.1无菌操作区的人员应严格控制（不得超过培养基灌装验证时的人数），并按经验证的规程进行生产，不得用手或洁净服的任何部位直接接触产品、无菌包装材料、关键表面。

3.1.2无菌操作区的人员应避免快速走动或操作，并尽量避免身体进入仍处于敞口状态的产品或包材等上方的保护层流。

并定期对人员的手部、口罩进行消毒或更换。

3.1.3无菌操作区的人员每次进入无菌区域，应重新更换无菌外衣，已更换的无菌外衣未清洗灭菌前不得重复使用。

3.1.4灌装开始到冻干进箱前，应尽量避免操作人员进、出灌装间。

3.2容器具、管道及设备的清洗、消毒及灭菌3.2.1所有直接接触药品的容器、用具、滤器、管道、设备等，均应按照要求进行清洗、灭菌，并尽可能选用适宜的方法除去热原。

3.2.2对于采用塑料、橡胶等材质制造的容器具、硅胶管、灌装针、滤器、滤膜等，采用湿热灭菌的方式灭菌，并应经验证。

3.2.3对于不锈钢或者玻璃等可耐高温的容器具，应采用干热灭菌的方法除去热原、灭菌。

3.2.4对于较大型的配制罐、药液储罐系统，应选用在线清洗（CIP）和在线消毒（灭菌）的方式进行清洗和消毒（灭菌），验证时应确认清洗水的内毒素符合要求。

3.2.5应明确灭菌后的设备及管路等安装规程，应规定人员安装方法、安装顺序等，避免储存、安装过程中的再次污染。

3.3胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌3.3.1胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理过程，应严格监控每一步骤的质量情况，如灭菌和干燥的时间、温度、压力等应符合要求。

应对胶塞清洗方法进行验证，验证应重点关注细菌内毒素清除效果；应按验证方法清洗，应检测最终淋洗水的可见异物。

灌装结束后剩余胶塞，如重复清洗、灭菌，应经验证并规定使用次数。

3.3.2应按验证方法进行西林瓶清洗和灭菌，定时抽取检查清洁情况，控制洗瓶速度、注射用水压力、洁净压缩空气压力等，并监控隧道烘箱的温度、压差、履带传送速度等。

灭菌后的瓶子暴露或离开灭菌柜后，宜在4小时内使用。

3.3.3应考虑铝盖特性、已盖塞产品的密封性、生产运行稳定性等因素，制定合适的控制微生物方法及规程。

3.4厂房和环境清洁消毒3.4.1生产结束后，应按照操作规程对配制和无菌区及相关的厂房、设备、容器立即清洁并及时消毒（或灭菌），清洁、消毒（或灭菌）方法和效果应得到验证。

3.4.2通过验证，应明确清洁剂和消毒剂的名称、浓度、配制方法、除菌过滤方法、储存要求、使用量和使用时限。