有机合成-青蒿素
天然化学品(青蒿素)
青蒿素研究进展及合成方法摘要青蒿素(artemisinin)是我国自主开发的强效、低毒、无抗性抗疟特效药，尤其是治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的特效药。
青蒿中的青蒿素含量在0．4％～1．0％之间，从天然青蒿中提取青蒿素难以满足市场需求，而青蒿素化学合成的工艺复杂、成本高、毒性大、产率低，至今未能实现工业化生产。
目前。
本文对自青蒿素发现以来的最新研究进展进行了比较详尽的综述。
内容包括：中药青蒿和青蒿素的发现，青蒿素的来源，青蒿素的药理作用，青蒿素的全合成，青蒿素的生物合成，青蒿素衍生物以及植物组织培养生产青蒿素。
关键词青蒿素；青蒿素衍生物；合成青蒿素(artemisinin)是继氯喹、乙氨嘧啶、伯喹和磺胺后最热的抗疟特效药,尤其对脑型疟疾和抗氯喹疟疾具有速效和低毒的特点,已成为世界卫生组织推荐的药品。
青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不同,它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能,而非干扰叶酸代谢,从而导致虫体结构全部瓦解。
目前药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾（Artemisia annua L.）中分离获得的。
由于青蒿的采购、收获,直至工厂加工提取,环节较多,费时费力,且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大的差别,同时,大量采集自然资源,必然会破坏环境和生态平衡,导致资源枯竭。
因此,为增加青蒿素的资源,世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究,长期稳定地和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。
本文将对目前国际上青蒿素研究的现状从以下几个方面进行论述。
1.中药青蒿和青蒿素的发现奎宁和氯喹这类药物对疟疾治疗的成功没有延续太久, 20世纪60年代开始出现了抗药性的疟原虫, 尤其是在东南亚和非洲地区, 甚至已到了无有效药物可用的地步。
而当时的越南战争则更凸显这一问题的严重性, 热带丛林地区疟疾肆虐, 成为部队大量减员的主要原因。
越南方面向中国提出了协助解决疟疾困扰的要求, 中国领导人接受了这一要求, 确立了由全国多部门参加, 以疟疾防治药物研究为主要任务, 代号为“523”的紧急军工项目。
青蒿素合成
青蒿素是一种有效的抗疟药物，其化学结构为二氢青蒿素。
以下是青蒿素的合成过程：
1. 制备芳香醛：首先，通过苯甲酸和氯化亚铁的反应，制备出芳香醛。
2. 制备芳香酸：将芳香醛和氧化铬反应，制备出芳香酸。
3. 合成二氢青蒿素：将芳香酸和丙烯酸异丙酯反应，生成酯化产物。
然后，通过还原、环化、氧化、脱羧等反应，最终得到二氢青蒿素。
4. 转化为青蒿素：将二氢青蒿素与过氧化丙酮反应，进行环氧化反应，得到青蒿素。
需要指出的是，青蒿素的合成过程非常复杂，需要高超的化学技术和仪器设备，因此一般由专业化学厂商生产。
青蒿素生产工艺
青蒿素生产工艺
青蒿素是一种常用的抗疟药物，也被称为“全球最重要的抗疟药物”。
青蒿素的主要原料是青蒿植物，通过提取、分离、纯化等工艺步骤，可得到纯度较高的青蒿素。
下面将介绍青蒿素的生产工艺。
1. 原料准备：收获新鲜的青蒿植物，将其清洗干净并晾干。
2. 粉碎：将晾干的青蒿植物进行粉碎，可采用研磨机或者切碎机等设备进行处理。
3. 提取：将粉碎后的青蒿放入提取设备中，加入适量的有机溶剂，如乙醇或丙酮，进行浸提。
浸提时间一般为6-8小时，提取温度为60-70摄氏度。
浸提完成后，得到含有青蒿素的提取液。
4. 分离：将提取液进行离心分离，得到含有青蒿素和其他成分的上清液和渣滓。
5. 纯化：将上清液经过再次提取和离心分离的步骤，得到含有纯度较高的青蒿素的溶液。
6. 结晶：将纯化后的溶液进行结晶，可以通过加入一定的溶剂或者改变温度的方式，将青蒿素结晶出来。
7. 过滤：将结晶后的青蒿素进行过滤，去除杂质和溶剂残留。
8. 干燥：将过滤后的青蒿素在低温条件下进行干燥，使其含水量达到规定的标准。
9. 包装：干燥后的青蒿素按照要求进行包装，常用的包装方式是用铝箔袋或者塑料容器密封包装。
整个生产工艺流程需要严格控制各个步骤的条件，如提取温度、提取时间、溶剂比例、结晶条件等，以保证最终产品的质量和纯度。
同时，还需要进行质量检验，如含量测定、杂质检测等，确保产品符合规定的标准。
以上介绍的是青蒿素的一种生产工艺，实际生产中可能会有一些细节上的差别，但整体流程大致相同。
青蒿素的生产工艺对于保证抗疟药物的质量、提高产量以及降低成本都起到了重要的作用。
青蒿素类化合物
青蒿素，也称黄花蒿素，是一种有机化合物，分子式为CHO₅，相对分子质量282.34。
青蒿素属于倍半萜内酯类化合物，具有抗疟疾的生物活性。
青蒿素为无色针状结晶，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。
因其具有特殊的过氧基团，对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。
青蒿素是治疗疟疾耐药性效果最好的药物之一，以青蒿素类药物为主的联合疗法，是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。
此外，随着研究的不断深入，青蒿素的其他作用也被发现，如抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫调节、抗病毒、抗炎、抗肺纤维化、抗菌、心血管作用等多种药理作用。
常见的青蒿素衍生物有双氢蒿素、蒿甲醚、青蒿琥珀酸单酯等。
例如，二氢青蒿素经醚化可得蒿甲醚、蒿乙醚，其中蒿甲醚为对青蒿素进行改造得到的半合成抗疟药物，对疟原虫红内期裂殖体有杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，与氯喹几乎无交叉耐药性，特别是对耐氯喹的恶性疟也显较强的活性，抗疟作用较青蒿素强10～20倍。
青蒿素合成流程
青蒿素合成流程
嘿，同学们！今天咱就来讲讲青蒿素的合成流程哈。
1. 首先呢，得找到青蒿这种植物呀，就好比你要做蛋糕得先有面粉一样。
你想想，没有青蒿，哪来的青蒿素呀！
2. 然后把青蒿采集回来，这就像是收集做蛋糕的各种材料，得精心挑选才行呢。
3. 接下来就是提取啦！把青蒿里面的有效成分提取出来，哎呀，就好像从一堆杂物里找出你最想要的宝贝一样。
比如说，从一大袋糖果里找出你最喜欢的那颗口味。
4. 经过一系列复杂的化学反应，这就像一场神奇的魔术表演，各种物质在里面发生变化。
好比不同颜色的颜料混合在一起，变成了一种新的色彩。
5. 逐步纯化，把杂质去掉，让青蒿素越来越纯，这就跟你把浑水过滤干净，得到清澈的水一样。
6. 最后就得到高纯度的青蒿素啦！哇塞，是不是很神奇呀！
这整个过程可不容易哦，就像爬山一样，得一步一步努力往上爬。
科研人员们可是花费了大量的时间和精力呢！咱得向他们致敬呀！同学们，你们说是不是很厉害？现在你们对青蒿素的合成流程有更清楚的了解了吧！以后要是有人问起，你们就可以很自豪地给他们讲啦！。
青蒿素生物合成
青蒿素生物合成10生物技术（2）班曾庆辉201024112211青蒿素是我国科研人员从传统中医药黄花蒿中提取出来并自主研发的一种抗疟疾特效药[1]。
20世纪70年代，我国科技工作者从黄花蒿中分离提纯出一种抗疟活性单体——青蒿素，以后又确定了它的分子结构和构型。
1986年我国自主研发的蒿甲醚油针剂、青蒿琥酯钠盐的水针剂以及青蒿素栓剂等抗疟疾药作为一类新药在我国批准生产。
1995年蒿甲醚率先被收入国际药典，这是我国首次得到国际认可的自主研发新药。
目前，青蒿素系列抗疟药已有5种新药(青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素、复方蒿甲醚)共9种剂型上市并在世界各国销售，每年挽救了数百万重症疟疾患者的生命。
除了独特的抗疟作用外，青蒿素系列药物还具有抗血吸虫、肺吸虫、红斑狼疮、皮炎以及免疫调节，抗流感等多种疗效[2]。
但是，目前国际抗疟药市场上青蒿素类药物只占有很少的份额，其原因主要在于青蒿素原料缺乏。
由此，有研究者另辟蹊径，设想通过生物合成青蒿素。
时至今日，青蒿素的生物合成已经取得一定进展，介绍如下：早在20世纪80年代，中国科学院上海有机化学研究所汪猷院士领导的研究小组就利用放射性同位素标记的2-14C-青蒿酸与青蒿匀浆(无细胞系统)保温法证明，青蒿酸和青蒿 B 是青蒿素的共同前体[3]。
青蒿素生物合成途径仅见于青蒿，但其“上游”途径为真核生物所共有，可望通过“下游”途径重建，在真核微生物(如酵母)中全合成青蒿素。
过去10年来，青蒿素合成基因被国内外研究团队陆续克隆并导入酿酒酵母细胞，已成功合成青蒿酸及双氢青蒿酸等青蒿素前体。
由于酵母缺乏适宜的细胞环境，尚不能将青蒿素前体转变成青蒿素。
因此，青蒿依然是青蒿素的唯一来源，凸显出继续开展青蒿种质遗传改良的必要性。
同时，青蒿素生物合成的限速步骤尤其是终端反应机制已基本得到阐明，有助于开展青蒿素形成与积累的环境模拟及仿生，从而为彻底缓解青蒿素的供求矛盾创造先机[4]。
青蒿素 生物化学-概述说明以及解释
青蒿素生物化学-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述青蒿素是一种来自于青蒿属植物（Artemisia）的天然化合物，被广泛应用于抗疟疾领域。
自从20世纪70年代青蒿素的抗疟活性被发现以来，青蒿素已经成为了目前治疗疟疾的重要药物之一。
青蒿素的独特结构和药理作用使其具有优秀的抗疟效果，特别是对于多药耐药性疟疾的治疗效果显著。
本文将介绍青蒿素的生物化学特性和药理作用，探讨其在抗疟疾领域的重要性，同时对青蒿素近年来的研究进展和未来展望进行分析和归纳。
文章的目的是为读者提供关于青蒿素的全面了解，并展望其在医药领域的应用前景。
在本文的正文部分，我们将先介绍青蒿素的发现与历史背景，包括植物来源的发现和早期研究成果。
然后我们将详细探讨青蒿素的生物化学特性，包括其化学结构和生物合成途径。
接下来，我们将阐述青蒿素的药理作用，包括其抗疟机制和其他可能的药理活性。
通过对这些方面的描述，读者将能够更好地理解青蒿素在抗疟疾领域的重要性。
在结论部分，我们将总结青蒿素在抗疟疾领域的重要性，并展望其未来的研究进展和应用前景。
我们将讨论青蒿素的局限性以及可能的改进途径，以期为疟疾治疗提供更有效的方法。
通过本文的阐述，我们希望能够为读者提供有关青蒿素的全面了解，同时为未来的研究和应用提供指导和启示。
青蒿素作为一种重要的抗疟疾药物，其在临床治疗中的应用前景仍然值得期待。
1.2文章结构文章结构本文主要分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分主要对文章进行概述，介绍青蒿素这一主题的背景和意义。
首先，青蒿素作为一种重要的抗疟疾药物，在全球范围内应用广泛，具有极高的疗效和安全性。
其发现和研究不仅对抗击疟疾具有重要意义，也为天然产物药物研究提供了范例。
然后，本文将介绍青蒿素的生物化学特性和药理作用，深入探讨其在抗疟疾领域中的重要性和研究进展。
最后，文章将对青蒿素的未来展望和应用前景进行展望，以期为相关领域的研究和应用提供参考。
正文部分将着重介绍青蒿素的发现与历史背景、生物化学特性和药理作用。
青蒿素的提取
资料范本本资料为word版本，可以直接编辑和打印，感谢您的下载青蒿素的提取地点：__________________时间：__________________说明：本资料适用于约定双方经过谈判，协商而共同承认，共同遵守的责任与义务，仅供参考，文档可直接下载或修改，不需要的部分可直接删除，使用时请详细阅读内容青蒿素的提取工艺比较班级：制药工程111班姓名：黎健玲【摘要】青蒿素是从青蒿中提取的一种抗疟疾的有效成分，本文从青蒿中提取青蒿素的一些提取工艺，通过比较的方法，对青蒿中青蒿素的提取工艺进行了综述，讨论了青蒿素提取工艺的研究方向。
关键词：青蒿素；工艺提取；方法比较青蒿素( artemisinin) 又名黄蒿素，是从一年生菊科( As-teraceae) 艾属草本植物黄花蒿( Artemisia annua L． ) 中提取分离得到的一种化合物，于20 世纪 70 年代初首次由中国学者从黄花蒿中分离得到，是目前世界上公认的最有效治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，且青蒿素联合治疗已成为世界卫生组织( World Health Organization WHO) 推荐的治疗疟疾的首选方法。
药理研究证实，青蒿素除具有抗疟作用外，还具有抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性抑制瘢痕成纤维细胞、抗单纯疱疹病毒等作用，在现代临床上用于对恶性疟疾、发热、血吸虫病、口腔黏膜扁平苔藓、红斑狼疮、心律失常的治疗，并且对类风湿性关节炎的免疫有显著疗效，青蒿素及其衍生物是新型抗疟药，具有高效、快速、低毒、安全等特点。
1 青蒿素理化性质及来源青蒿素为无色针状结晶，溶点为 156 ～157 ℃，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水，因其具有特殊的过氧基团，所以对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。
青蒿素的分子式为 C15H22O5相对分子质量为 282．33，是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的 1，2，4-三噁烷结构单元，其中包括 7个手性中心。
青蒿素的合成路线
课题名称青蒿素的合成学生姓名学号一、前言 (3)二、路线设计（逆合成分析） (4)1、逆合成分析一: (4)2、逆合成分析二： (4)3、逆合成分析三： (4)4、逆合成分析四： (5)三、合成路线分析选择 (6)1、路线一 (6)2、路线二 (6)3、路线三 (7)4、路线四 (8)四、合成步骤 (9)五、总结 (11)六、参考文献 (12)青蒿素是我国学者在20世纪70年代初从药用植物黄花蒿中分离得到的抗疟有效成分，是含内过氧基团的倍半萜内酯化合物，是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，由于具有速效和低毒的特点，已成为世界卫生组织推荐的治疗疟疾的首选药物。
近年来发现青蒿素除具有抗疟作用外，还有多种其他的药理作用，包括抗细菌脓毒症、放疗增敏、抗菌增敏、抗肿瘤等作用。
青蒿素的化学结构：目前药用青蒿素是从中药青蒿即植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的，由于青蒿的采购、收获，直至工厂加工提取，环节较多，费时费力，而且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大差别。
同时，大量采集自然资源，必然会破坏环境和生态平衡，导致资源枯竭。
因此对青蒿素进行化学全合成研究，具有重要的经济和社会意义。
目前，青蒿素化学合成有全合成和半合成2种，全合成的原料主要是廉价易得的香茅醛（citronellal）、柠檬烯（isolimonene）、薄荷酮( pulegone)、β-蒎烯(β-pinene)、异胡薄荷醇(isopulegol)等，半合成原料主要是青蒿酸。
全合成原料：半合成原料：二、路线设计（逆合成分析）1、逆合成分析一:此路线是以香茅醛为原料进行合成青蒿素。
2、逆合成分析二：此路线是以异胡薄荷醇为原料进行合成青蒿素。
3、逆合成分析三：此路线是以环己烯酮为原料进行合成青蒿素。
4、逆合成分析四：此路线是以青蒿酸为原料半合成法来合成青蒿素。
三、合成路线分析选择1、路线一此方法是2010年Yadav等以香茅醛为原料的全合成路线，该路线通过脯氨酸衍生物和3,4-二羟基苯甲酸乙酯共催化的香茅醛和甲基乙烯基甲酮( MVK)的1,4 -不对称加成合成中间体2，随后经分子内羟醛缩合可得到不饱和醛酮中间体3。
青蒿素的合成及其在药物制备中的应用研究
青蒿素的合成及其在药物制备中的应用研究青蒿素是一种从青蒿植物中提取出来的抗疟药物，自上世纪70年代以来，被广泛应用于临床疟疾治疗。
由于青蒿素的良好药效和广泛的应用需求，合成青蒿素成为了合成有机化合物中的一个重要研究领域。
同时，在研究合成青蒿素的过程中，也为其他药物的合成提供了启示和帮助，对药物研究领域有着重要的意义。
一、青蒿素的合成方法青蒿素在自然界中只存在于青蒿植物中，但由于其药效卓著和广泛的应用需求，近年来研究人员对于青蒿素的合成方式进行了广泛的研究，发掘出多种合成途径。
1.木本甾醇途径该途径是指通过木本甾醇的环氧化反应、还原和重排，得到青蒿素的合成方法。
这种方法需要使用多种有机合成试剂，反应温度和反应时间较长，但是可以得到高产率的青蒿素产物。
2.环氧化合物途径该途径可以通过一系列环氧化和还原反应，从绿原酸等合成物中得到青蒿素。
该方法具有反应步骤简单、温度较低、产率较高等优点，逐渐成为了青蒿素合成的主要途径。
3.方酸酐反应法该方法利用马来酸的含有羰基的特点，通过酸催化加成、脱水、还原等反应步骤完成了青蒿素的合成。
该方法的步骤简单、反应少、易于控制，并且能够得到较高的产率，已成为了一种重要的青蒿素合成途径。
二、青蒿素在药物制备中的应用1.治疗疟疾青蒿素是一种良好的抗疟药物，已被广泛应用于疟疾治疗中。
其使用可以明显减轻病人症状，缩短治疗时间，减少疟疾相关的死亡率。
2.治疗其他疾病青蒿素的抗菌、抗病毒和抗癌等作用，也为其在其他疾病治疗中的应用奠定了基础。
据研究，青蒿素在肺癌、胃癌等多种癌症治疗中也有着明显的抑制作用。
3.预防疟疾青蒿素的抗疟作用不仅体现在治疗上，还可以在疟疾预防中起到重要作用。
例如，在疫区居民中，给予一定剂量的青蒿素，可以有效预防疟疾的发生。
4.其他应用青蒿素还具有抗炎、解热等作用，可以用于风湿病等疾病的治疗；另外，青蒿素还具有降低胆固醇、预防心脏病等作用。
三、结语青蒿素在药物制备中的应用利大于弊，其治疗效果明显且安全，已成为了一种广泛应用的药物。
统编版高中语文必修下： 青蒿素
解释说明
战胜，揭示了青蒿素对困扰了人类几千年的疾病——疟疾的疗效
明确了青蒿素的医药学地位和里程碑意义，显示了作者的谦虚态度
点明了这篇获奖感言的科研对象
1、朗读课文，读准下列汉字的读音。精髓（ ） 赠予（ ） 秘鲁（ ） 疟疾（ ） 呼吁（ ） 相悖（ ） 浸渍（ ） 砒霜（ ） 症候（ ） 发掘（ ） 活血化瘀（ ）
写作背景
写作背景
青蒿素是从黄花蒿中提取的一种有机化合物，分子式为C15H22O5。青蒿素为无色针状结晶，因其具有特殊的过氧基团，它对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解。青蒿素是治疗疟疾耐药性效果最好的药物，以青蒿素类药物为主的联合疗法，也是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。
青蒿素
知识拓展
2、君臣佐使：方剂学术语，系方剂配伍组成的基本原则。原指君主、臣僚、僚佐、使者四种人起着不同的作用。后指中药处方中各味药的不同作用。
预习检测
第一部分（1-4）：引言，讲述获奖是由，就获奖表达感谢以及追溯自己的医学初衷；第二部分（5-15）：讲述青蒿素从发现到成药的过程；第三部分（16-20）：讲述青蒿素的发现给世界带来的影响和重要作用；第四部分（21-25）：概述近年来中医药学的卓越贡献；
“感动中国人物” 颁奖词
哪位？为什么？
在治疗2020年爆发于中国武汉的“新冠”疫情的过程中，中医发挥了不可替代的巨大作用。中医是中国的国粹，也是世界医学宝库中的瑰宝。许多优秀的中医人才正在尽自己的努力继承、发展并充分利用中国传统医学这个瑰宝为全人类带来健康。 2015年的诺贝尔生理学或医学奖，颁给了一个中国本土从事中医药研究的科学家，她的名字叫做——屠呦呦。 她用创新性的研究为世界带来了迄今最重要的抗疟疾药——青蒿素。受益于此，数百万疟疾患者重获生机。
简介青蒿素及其作用机理..
屠呦呦等专家从《肘后备急方》等中医药古典文献 中获取灵感，先驱性地发现了青蒿素，开创了疟疾治 疗新方法，全球数亿人因这种“中国神药”而受益。
2.青蒿素的研究历史
研究源于1967年成立的五二三项目
1973年抗疟新药青蒿素诞生
2011年9月，中国女药学家屠凭借其获得诺贝尔奖风向标的拉斯克奖
2015年10月，中国女药学家屠呦呦凭借其获得诺贝尔生理学或医学奖
5.青蒿素的重要意义
以青蒿素类药物为主的联合疗法已经成为世界卫生组织推 荐的抗疟疾标准疗法。世卫组织认为，青蒿素联合疗法是 目前治疗疟疾最有效的手段，也是抵抗疟疾耐药性效果最 好的药物，中国作为抗疟药物青蒿素的发现方及最大生产 方，在全球抗击疟疾进程中发挥了重要作用。尤其在疟疾 重灾区非洲，青蒿素已经拯救了上百万生命。根据世卫组 织的统计数据，自2000年起，撒哈拉以南非洲地区约2．4 亿人口受益于青蒿素联合疗法，约150 万人因该疗法避免 了疟疾导致的死亡。
4.青蒿素的提取工艺 Nhomakorabea
提取原理：从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基 础，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。 挥发油主要采用水蒸汽蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺 为：
投料 加水 蒸馏 冷却 油水分离 精油
非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分 离，基本工艺为：
干燥 破碎 浸泡、萃取 浓缩 粗品 精制
3.青蒿素的作用机制
青蒿素抗疟疾的机制主要有三条： 自由基的抗疟作用：青蒿素在体内活化后产生自由基，继 而氧化性自由基与疟原虫蛋白络合形成共价键，使蛋白失 去功能导致疟原虫死亡。 对红内期疟原虫的直接杀灭作用：青蒿素选择性杀灭红内 期疟原虫是通过影响表膜 - 线粒体的功能，阻断宿主红 细胞为其提供营养，从而达到抗疟的目的。同时青蒿素对 疟原虫配子体具有杀灭作用。 抑制 PfATP6 酶的抗疟作用：有研究推测青蒿素及其衍生 物对 PfATP6 具有强大而特异的抑制效果。青蒿素抑制 PfATP6，使疟原虫胞浆内钙离子浓度升高，引起细胞凋亡， 从而发挥抗疟作用。
青蒿素生物合成
青蒿素生物合成10生物技术（2）班曾庆辉201024112211青蒿素是我国科研人员从传统中医药黄花蒿中提取出来并自主研发的一种抗疟疾特效药[1]。
20世纪70年代，我国科技工作者从黄花蒿中分离提纯出一种抗疟活性单体——青蒿素，以后又确定了它的分子结构和构型。
1986年我国自主研发的蒿甲醚油针剂、青蒿琥酯钠盐的水针剂以及青蒿素栓剂等抗疟疾药作为一类新药在我国批准生产。
1995年蒿甲醚率先被收入国际药典，这是我国首次得到国际认可的自主研发新药。
目前，青蒿素系列抗疟药已有5种新药(青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素、复方蒿甲醚)共9种剂型上市并在世界各国销售，每年挽救了数百万重症疟疾患者的生命。
除了独特的抗疟作用外，青蒿素系列药物还具有抗血吸虫、肺吸虫、红斑狼疮、皮炎以及免疫调节，抗流感等多种疗效[2]。
但是，目前国际抗疟药市场上青蒿素类药物只占有很少的份额，其原因主要在于青蒿素原料缺乏。
由此，有研究者另辟蹊径，设想通过生物合成青蒿素。
时至今日，青蒿素的生物合成已经取得一定进展，介绍如下：早在20世纪80年代，中国科学院上海有机化学研究所汪猷院士领导的研究小组就利用放射性同位素标记的2-14C-青蒿酸与青蒿匀浆(无细胞系统)保温法证明，青蒿酸和青蒿 B 是青蒿素的共同前体[3]。
青蒿素生物合成途径仅见于青蒿，但其“上游”途径为真核生物所共有，可望通过“下游”途径重建，在真核微生物(如酵母)中全合成青蒿素。
过去10年来，青蒿素合成基因被国内外研究团队陆续克隆并导入酿酒酵母细胞，已成功合成青蒿酸及双氢青蒿酸等青蒿素前体。
由于酵母缺乏适宜的细胞环境，尚不能将青蒿素前体转变成青蒿素。
因此，青蒿依然是青蒿素的唯一来源，凸显出继续开展青蒿种质遗传改良的必要性。
同时，青蒿素生物合成的限速步骤尤其是终端反应机制已基本得到阐明，有助于开展青蒿素形成与积累的环境模拟及仿生，从而为彻底缓解青蒿素的供求矛盾创造先机[4]。
青蒿素的工业生产流程
青蒿素的工业生产流程吉财2013122691青蒿是我国的传统中药，民间用于消暑、退热、治感冒等，青蒿还具有抗疟、抗血吸虫、抗病毒与增强机体免疫等作用。
在我国数百名科学工作者的协作中，从青蒿中提取了它的抗疟有效成分，一种新型倍半萜内酯，后命名为青蒿素，青蒿素为无色针状结晶，分子式为C15H22O5，其结构式如图1，熔点为156-157℃,易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。
因其具有特殊的过氧基团，对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解[1] 。
国内外大量的理化试验、药理研究和临床应用表明青蒿素是抗疟的有效成分，认为青蒿素的发现是抗疟研究史上的重大突破，并成为世界卫生组织推荐的抗疟药品，特别是对脑型疟疾和抗氯喹性疟疾有很好疗效[2]。
近年来青蒿素的抗疟活性在世界范围内被广泛关注，在疟疾流行地区青蒿素的需求量增加。
此后又发展了一系列现已作为正式抗疟药物的青蒿素的衍生物，此时我国研制的青蒿素类抗疟药物以高效、安全、对抗药性疟疾有特效而风靡全球，1995年蒿甲醚被WTO列入国际药典，这是我国第一个被国际公认的独创新药。
青蒿素的化学结构十分独特，自上市至今20多年，尚未发生抗药性的病例。
1 仪器、试剂与材料50ml圆底烧瓶、回流冷凝管、721型分光光度计(上海分析仪器厂)、分析天平（上海精科天平厂）、微量移液管（上海求精玻璃仪器厂）、电热恒温水浴锅、恒温烘箱、干燥器、柱层析、硅胶薄层板（由青岛海洋化工厂生产，薄层层析板用硅胶G加0.3%CM C-Na制备而成。
显色剂为2%香草醛--浓硫酸（1：1）混合液。
喷雾后，电吹风加热显色）等。
乙醚、乙醇、氢氧化钠、乙酸乙酯、异丙醇、石油醚均为分析纯。
青蒿的原材料及其标准样由海裕药业提供。
2 方法与步骤2.1提取称取100g青蒿叶粉(过30目筛)，加入8倍石油醚（800毫升，沸程60—90℃），水浴55℃搅拌回流提取5小时，第二次提取加入6倍石油醚（600毫升，沸程60—90℃），水浴55℃搅拌回流提取3小时，第三次提取加入4倍石油醚（400毫升，沸程60—90℃），水浴55℃搅拌回流提取2小时，得滤液一、二、三，分装，渣子回收尽石油醚重复使用。
青蒿素简介
理化性质青蒿素（Artemisinin）是从复合花序植物黄花蒿（Artemisia annua L.，即中药青蒿）中提取得到的一种无色针昆明地区青篙素标准品红外光谱图状晶体，化学名称为（3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR）-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃〔4,3-j〕-1,2-苯并二塞平-10（3H）-酮。
分子式为C15H22O5，属倍半萜内酯，具有过氧键和6-内酯环，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三噁结构单元，这在自然界中十分罕见，分子中包括有7个手性中心，它的生源关系属于amorphane类型，其特征是A，B环顺联，异丙基与桥头氢呈反式关系。
制备熔点为156-157℃，[a]D17=+66.3°（C=1.64氯仿）。
易溶于氯仿、丙酮、乙酸青蒿素的化学结构(2张)制备化学合成化学合成青蒿素难度极大，1986年，中国科学院上海有机所以R(+)一香草醛为原料合成了青蒿素，国外也有类似工作，反应以(-)- 2-异薄勒醇为原料，通过光氧化反应引进过氧基，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。
但过程均过于复杂，尚未显示出商业的可行性。
[23-25]青蒿素化学合成途径生物合成萜类化合物的生物合成途径非常复杂，对于青蒿素这一类低含量的复杂分子的生物合成研究更是如此。
用以下三种途径可生物合成青蒿素：（1）通过添加生物合成的前体来增加青蒿素的含量；（2）通过对控制青蒿素合成的关键酶进行调控，或者对关键酶控制的基因进行激活来大幅度增加青蒿素的含量；（3）利用基因工程手段来改变关键基因以增强它们所控制酶的效率。
[26]对于倍青蒿素生物合成途径半萜内酯的合成，其限速步骤一是环化和折叠成倍半萜母核的过程，另一个限速步骤为形成含过氧桥的倍半萜内酯过程。
研究人员通过放射性元素示踪法对青蒿素的生物合成途径进行了研究，认为青蒿素的生物合成可以从法尼基焦磷酸出发，经耗牛儿间架（germacrane）、双氢木香交酯（dihydrocostunodile）、杜松烯内酯（cardinanolide）和青蔷素B（arteannuin B），最终合成青蒿素。
【最新】青蒿素生物合成
【最新】青蒿素生物合成
青蒿素存在于中草药青蒿的花叶中，茎中不含有，是一种含量非常低的萜类化合物，生物合成途径非常复杂。
现已知可通过三种方式进行青蒿素的生物合成：
一是通过对控制青蒿素合成的关键酶进行调控，添加生物合成的前体来增加青蒿素的含量；
二是激活关键酶控制的基因，大幅度增加青蒿素的含量；
三是利用基因工程手段改变关键基因，以增强它们所控制酶的作用效率。
生物合成过程中，青蒿素的含量受光照、外源激素、芽分化等生理生态因子的影响很大，温度对于生物合成也有极大影响，通过试验研究发现，青蒿幼苗在40℃条件下，处理36h后，青蒿素的质量分数提高到最大为68%。
除青蒿之外，其它植物也可以合成青蒿素，2011年研究人员从烟草中合成青蒿素。
此方法与传统化学方法相比，所用的化学试剂大大减少，有利于环境的保护，且该生物合成方法的受体为烟草，在中国较为广泛，因此原料来源较为丰富，但不足的是用烟草合成青蒿素过程中的某些反应基质并不清楚，还有待开发，但该合成方法仍有较好的工业应用前景。
将一个青蒿基因植入大肠杆菌，改造后的大肠杆菌制造出一种中间化合物，这种化合物经过数步处理就能成为青蒿素的原料——青蒿酸。
把一种特殊的酶植入酵母后，酵母把前面提到的中间化合
物改造成了青蒿酸。
通过微生物工业生产青蒿素的技术链条已经基本成形。
这意味着青蒿素的价格将下降90%。
青蒿素合成的新型催化反应研究
青蒿素合成的新型催化反应研究I. 引言青蒿素是一种有效的抗疟疾药物，是由青蒿植物中的青蒿素原产生的。
虽然青蒿素已经被广泛使用了多年，但是仍然存在不足之处，如药效不稳定和合成成本较高等问题。
因此，寻找一种更加高效、成本更低的合成方法尤为重要。
目前，关于青蒿素的合成已有很多研究成果，其中一些是通过催化反应来实现的。
II. 青蒿素的催化合成方法青蒿素的催化合成方法主要分为以下几种：1. 烷基化反应烷基化反应是青蒿素合成中最常使用的一种方法。
这种方法是利用碘化钠作为催化剂，将青蒿素原与某种烷基试剂进行反应得到青蒿素。
尽管这种方法已经在一定程度上改善了青蒿素的合成成本，但是这种方法存在着烷基化反应的副产物无法很好地去除的问题。
2. 氧化偶联反应氧化偶联反应是一种将原有单键转化为双键的反应，采用Pd 催化剂进行反应，主要优点是反应条件温和、反应产物纯度高且不易产生副反应，但是反应时间较长，合成的成本也较高。
3. 氧化联芳偶联反应氧化联芳偶联反应是一种反应，将芳香环上的羟基配体与另一个芳香环化合成新的大环。
这种反应利用Pd催化剂催化反应，并且可以在可控的条件下实现，比氧化偶联反应更加高效且成本更低。
4. 烯基化反应烯基化反应是一种利用铜和银作为催化剂，将青蒿素原进行烷基化反应，并在反应中去除烷基化副产物。
这种反应可以在常温常压下进行，在反应过程中生成的副产物可以在后续反应过程中被进一步去除。
以上几种方法都可以用于青蒿素的合成，具体的选择取决于实验室条件、反应条件及需要的产物纯度等因素。
III. 催化剂的选择在青蒿素的催化合成中，催化剂的选择是非常重要的。
催化剂通常是一个需要使用非常少量的物质，但是可以在反应中提高反应速率和选择性的化合物。
这些化合物可以降低反应温度、提高产物纯度、减少副反应的产生。
需要注意的是，催化剂的选择需要根据反应的需要进行。
例如，对于氧化偶联反应和氧化联芳偶联反应来说，Pd催化剂是一个较好的选择，因为它可以很好地催化反应，同时也可以控制反应的温度和时间，并且具有较高的收率和产物纯度。
有机合成-青蒿素PPT文档共56页
15、机会是不守纪律的。——雨果
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
有机合成-青蒿素
11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
青蒿素的化学全合成
青蒿素的合成与研究进展摘要：青蒿素是目前世界上最有效的治疗疟疾的药物之一，存在活性好、毒副作用小、市场需求大、来源窄等特点。
目前，青蒿素的获取途径主要有直接从青蒿中提取、化学合成和生物合成。
本综述将针对近年来青蒿素的发展特点及合成方法进行论述。
关键词：青蒿素；合成方法；研究进展青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。
青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用1；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用2；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用3；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用4；还具有一定的抗肿瘤作用5等。
除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。
世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。
6。
因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。
1 青蒿素的理化性质及来源青蒿素的分子式为C15H22O5, 相对分子质量为282. 33。
是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三烷结构单元，它的分子中还包括7个手性中心，合成难度很大。
中国科学院有机所经过研究，解决了架设过氧桥难题，在1983年完成了青蒿素的全合成。
青蒿素也有一些缺点, 如在水和油中的溶解度比较小, 不能制成针剂使用等。
2 青蒿中提取青蒿素青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取出来的含有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，在治疗疟疾方面具有起效快、疗效好、使用安全等特点。
目前主要的提取方法有溶剂提取法、超临界提取法、超声波萃取法、微波萃取法、其他萃取法等。
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24
后基因组时代的科学问题
• • • • • • • • • • ������ ������ ������ ������ ������ ������ ������ ������ ������ ������ 2000年6月，人类基因组计划获得草图； 后基因组时代的任务： 基因产物的功能确定 潜在药物靶点性质的深度研究 有效药物及候选化合物的发现与发展 有机化学的发展机遇： 精细无误的合成方法 高效可重复的化合物获得途径 理论有机化学研究的新领域 学科交叉的新机遇
13
理论分子与几何结构分子
14
合成化学
• 利用创造性的化学转化实现复杂化学分子 结构的获得.
15
合成化学典型的பைடு நூலகம்究领域
• • • • • • ������ ������ ������ ������ ������ ������ 天然产物的全合成. 重要工业化学品. 理论意义的化合物. 化学结构的论证. 新的合成方法学发展. 科学技术领域的其他方面.
34
4. 全合成(Total Synthesis)
• Start with readily available materials and build up to the target molecule from simple, common materials.
35
5. 半合成(Partial Synthesis)
25
Chemical Genetics（化学基因学）
26
生命网络中的化学分子
27
Smart Molecule Brightening the Bio-Process ---Coupling a natural receptor with an artificial receptor
Hamachi, et al. J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 490.
21
生命过程的调解与控制
22
Characterizing How Ligands Bind to Protein by NMR
23
Biosynthesis and Bioinformatics Antimalarialdrugs against P.falciparum.
Jomaa, H., et al. Science1998, 285, 1573. Cane, D. E. Science1999, 287, 818.
36
Partial Synthesis (2)
37
6. 形式合成(Formal Synthesis)
38
全合成vs形式合成
39
7. 生源模拟合成(BiomimeticTotal Synthesis)
• It is believed that one can effectively mimic the condition provided by nature, and conduct the same reaction in a flask. • Two important considerations1.The reaction must be capable of occurring.2.The biogenetic process is under a great deal of control (enzymatic) and a similar level of control in lab may be difficult, but necessary.
28
•合成策略
29
1. 线性合成（Linear Synthesis）
30
2. 汇聚式合成(Convergent Synthesis)
31
汇聚式合成(Convergent Synthesis)
32
3. 发散性合成(Divergent Synthesis)
33
发散性合成(Divergent Synthesis)
50
5. 评价潜在的合成路线，指出优势 特色
• ������ Excellent knowledge of organic chemistry. • ������ Suspect reactions must be recognized ---only one poor step can ruin the synthesis. • ������ Control of stereochemistry is clear. • ������ Want opportunity for alternative --reactions that look good on paper aren’talways successful in lab. 51
46
3. 简化目标分子和目标分子的背景 化学
47
Simplification and Background Chemistry (2)
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Simplification and Background Chemistry (3)
49
4. 形成合成路线(Retro-synthesis)
• • • • • ������ ������ ������ ������ ������ Transform-based strategies Structure-based strategies Topological strategies Stereochemical strategies Functional group strategies
最近几年（1997-
11
万古霉素vancomycin
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重要的工业化学品
������ ������ ������ ������ ������ ������ ������ 高分子聚合物及其单体. 粘结剂、表面涂料. 染料. 香精香料. 药物工业产品. 家用化学品. 农用化学品:杀虫剂、除草剂.
6. 选择特定的反应和试剂
• ������ This also requires an excellent knowledge of organic chemistry. • ������ Check the literature for alternative reagents ---it is wiser to change reagents than to change the entire synthesis if problem arise. • ������ Many reference texts are available. • ������ Larcok, “Comprehensive Organic Transformation” • ������ Fieser and Fieser, “Reagents of Organic Synthesis” • ������ Paquette, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis” • ������ Computer Database: Beilstein X’fire.
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有机分子工程的发展历史 ---人类科学追求与奋斗的历史
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有机合成及其相关领域的诺贝尔奖
2010 Heck, Negishi, Suzuki 钯催化的交叉偶联反应 18
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合成方法学的趋势
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创造功能的现代有机合成
• • • • ������ ������ ������ ������ 健康科学 材料科学 环境科学 能源科学
• 1.选择一个科学问题. • 2.选择一个或者一些可以通过合成解决的科学难 题. • 3.目标的简化处理（反合成分析）. • 4.产生一条或多条合成的途径. • 5.评价和选择合成途径(---强调路线的特色). • 6.为每一步的转化选择合适的化学反应和试剂. • 7.进一步选择专一的反应条件，并设计实验. • 8.执行实验操作，分析相应的实验结果.
40
生源模拟合成(2)
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逆合成分析 RetrosyntheticAnalysis
• • • • • • • • • ������ ������ ������ ������ ������ ������ ������ ������ ������ 生源分析学说（剑桥学派）---TOS 代表人物：Robinson、Johnson 代表作品：甾体的全合成 反合成分析理论（哈佛学派）---TOS 代表人物：Corey、Stork 代表作品：1965年以后的多数合成 纵向合成分析（哈佛大学）---DOS 代表人物：Schreiber（2000年） 应用：复杂结构的分子多样性问题
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历史回顾（1828-1944） ---天然产物与生命现象
马萘雄甾酮
吡多素
5
历史回顾（1945-1990） ---Woodward-Corey 时代
6
银杏内酯B
历史回顾（1990-2000） ---Nicolaou等一代合成大师崛起
7
胞变霉素
人工完成最复杂的目标 ---海葵毒素（Palytoxin）
• ������ Most difficult and time consuming element of work. • ������ Easy: setting up and conducting the reaction. • ������ Difficult: interpreting the results from the reaction.
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7. 选择反应的条件
• • • • Reaction Temperature.������ Solvent.������ Knowledge of reaction mechanism.������ Consult current and background literature.
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