人类疾病动物模型

2.儿茶酚胺法： 给兔静脉滴注去甲肾上腺素lmg/24h，时间为 30min。一种方法是先滴15min，休息5min后再滴 15min。另一种方法是每次点滴5min和休息5min， 反复6次。 评价: 持续两周，均可引起主动脉病变，呈现血管 壁中层弱性纤维拉长、劈裂或断裂，病变中出现 坏死及钙化。
tumor）动物模型：
指将动物或人体肿瘤移植同种或异种动物连续传代而培养出 的模型。
诱发性肿瘤模型：
1.
方法： 1) 原位诱发：指将致癌物直接与动物靶组织或靶器官接触而诱发该
组织或器官发生肿瘤，接触方法可通过涂抹、灌注、喂养或埋置 等。
2)
异位诱发：将与致癌物接触后的动物组织或器官埋置于该动物或
另一正常动物皮下而产生的该组织或器官的肿瘤。异位诱发肿瘤 具有易于观察和取材的优点。
是指医学研究中建立的动物模型的评估 1．相似性 复制的动物模型应尽可能近似人类疾病，最好 能找到与人类疾病相同的自发性疾病。 2．重复性 理想的人类疾病动物模型应该是可重复的，应 是可标准化的，不能重复的动物模型是无法进行应用 研究的。
4.表面活化剂法： 给大鼠腹腔注射Troton WRl339 300mg/kg体重。 评价: 给药9h后可使血清胆固醇升高3～4倍；20h后 雄性大鼠血清胆固醇仍为正常的3-4倍，而雌性大 鼠却为6倍左右。用药后24h左右升脂作用达最高 点，48h左右恢复正常。其中以甘油三酯升高最强， 其次是磷脂、游离胆固醇，对胆固醇酯没有影响。
高脂饲料诱发高血脂及动脉粥样硬化症模型
造模机制： 1. 动物饲料中加入过量的胆固醇和脂肪，饲养一定 时间后，其主动脉及冠状动脉处逐渐形成粥样硬 化斑块，并出现高血脂症。
2. 高胆固醇和高脂饮食，加入少量胆酸盐，可增加
胆固醇的吸收，如再加入甲状腺抑制药--甲基硫 氧嘧啶或丙基硫氧嘧啶可进一步加速病变的形成。
造模方法： 1.免疫法：
免疫性肝纤维化产生的机理是Ⅲ型变态反应引起，白 蛋白和血清的大分子物质，作为异种抗原进入大鼠体内后， 刺激其产生相应的抗体，当抗原再次进人机体后抗原抗体 结合，形成抗原—抗体免疫复合物(IC)，抗原的反复、长期 刺激，过量的免疫复合物来不及被清除，沉积于肝脏的血 管壁内外，引起血管炎，造成肝损伤。反复导致肝细胞变 性、坏死，再生，纤维增生等变化，最后发展为肝纤维化、 肝硬化。 动物选用雄性Wistar大鼠，体重130g左右。取猪血清 0.5ml，腹腔内注射，每周2次，共8次(猪血清的制备：取 新鲜猪血，离心制血清，滤过除菌，分装放低温冰箱备用)。
2.
诱癌物： 放射线局部照射、化学致癌物（烷化剂、亚硝胺类、芳香胺 类）、生物毒素（黄曲酶毒素）、细菌（幽门螺杆菌）、肿瘤病毒 感染。
1.
举例： 二乙基亚硝胺(DEN)诱发小鼠肺癌： 采用小鼠皮下注射1％DEN水溶液，每周一次，(每次 剂量为56mg/kg体重，总剂量为868mg)。观察时间为 100d左右。此模型诱发率约40%。若将DEN总剂量增到 1176mg时，半年诱发率可达90％以上。 亚胺基偶氮甲苯(OAAT)诱发小鼠肝癌： 用l％OAAT苯溶液涂于动物两肩胛间皮肤上，隔日1次， 每次2—3滴、一般涂100次。7个月以上诱发肝肿瘤约55％。 黄曲霉素诱发大鼠肝癌： 在大鼠饲料中加入黄曲霉素，含0.011-0.015ppm，喂 养6个月，诱发率达80％。
3．可靠性 复制的动物模型应力求可靠地反映人类疾病，即 可特异地反映该种疾病或某种机能、代谢、结构变化， 同时应具备该种疾病的主要症状和体征，并经受一系 列检测(如心电图、临床生理、生化指标检验、病理切 片等)得以证实。
4．适用性和可控性 设计复制人类疾病动物模型，应尽量考虑在今后 临床能应用和便于控制其疾病的发展，以便于开展研 究工作。 5．易行性和经济性 复制动物模型设计，应尽量做到方法容易执行和 合乎经济原则。
优点：完全在自然条件下发生的疾病，排除了人为的 因素，疾病的发生、发展与人类相应的疾病很 相似。
缺点：来源比较困难，种类有限。
3．抗疾病型动物模型 (Negative animal model)： 是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，从而 可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力 的动物模型。 4．生物医学动物模型 (Biomedical animal model)： 是指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相 似表现的疾病模型。
第四节 呼吸、消化疾病动物模型
肝纤维化动物模型 支气管哮喘动物模型
肝纤维化动物模型
模型概述： 1. 任何可引起肝损伤的因素长期、反复作用于肝脏， 均可产生肝细胞变性、坏死，继而肝细胞再生和纤 维组织增生，导致肝纤维化。 2. 已有化学性损伤、免疫性、生物学、酒精性和营养 性肝纤维化模型。每种方法因致病因素不同，给药 途径不同，产生肝硬化的机理、纤维化出现早晚、 稳定性、出现率、重复性及机体自然患病过程相似 程度等都不尽相同。
物理因素 ：机械损伤、放射线损伤、气压、手术 化学因素 ：化学药致癌、化学毒物中毒、强酸强碱烧 伤、某种有机成分的增加或减少导致营养 性疾病等。 生物因素 ：细菌、病毒、寄生虫、生物毒素等 。 复合因素 ：
2．自发性动物模型 (Spontaneous animal model)：
指实验动物未经任何人工处置，在自然条件下动物自然 发生、或由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物 模型。
评价：对喂饲胆固醇非常敏感，在短期内便能出现明显的病
变。因为兔对外源性胆固醇的吸收率可高达75％～90％，对高 血脂的清除能力低(静脉注射胆固醇后，高脂血症可持续3～4 天)。 但兔作模型不够理想，主要表现为血源性泡沫细胞增多， 且病变分布与人的病变也有差异。
4.大鼠： 配方一饲料(1％-4％胆固醇、10％猪油，0.2% 甲基硫氧嘧啶、89％-86％基础饲料)，喂服7～10天。 可形成高胆固醇血症。 配方二饲料(10％蛋黄粉、5％猪油、0.5％胆 盐、85％基础饲料)，喂服7天可形成高胆固醇血症。 评价：饲养方便、抵抗力强、食性与人相近。所形 成的病理改变与人早期者相似，不易形成似人体的 后期病变，较易形成血栓。
人类疾病动物模型
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 第七节
人类疾病动模型评估及分类 肿瘤疾病动物模型 心血管疾病动物模型 呼吸、消化疾病动物模型 内分泌、营养疾病动物模型 神经系统疾病动物模型 骨骼系统疾病动物模型
第一节 人类疾病动模型评估及分类
人类疾病动物模型(Animal models of human diseases)：
2.
1.
评价: 同时接种同样量的瘤细胞，生长速度较一致，个体 差异较小。 接种成活率近100%。
2.
3. 对宿主影响相类似。
4. 可连续传代，试验周期短，条件易于控制。
5. 主要问题是宿主对移植物产生免疫排斥反应。
第三节 心血管疾病动物模型
高脂饲料诱发高血脂及动脉粥样硬化症 模型 非喂养法诱发高血脂及动脉粥样硬化症 模型
非喂养法诱发高血脂及动脉粥样硬化症模型
造模方法: 1.免疫法： 将大鼠主动脉匀浆给兔注射，可引起血胆固 醇、β —脂蛋白及甘油三酯升高。给兔注射马血清 10ml/kg/次，共4次，每次间隔17天。 评价: 动脉内膜损伤率为88％，冠状动脉亦有粥样硬 化的病变，若同时给予高胆固醇饲料，病变更加明显。
第二节 肿瘤疾病动物模型
分类：
1. 自发性肿瘤（spontaneous
tumor ）动物模型：
指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下发生 的肿瘤所形成的模型。
2.
诱发性肿瘤（induced
tumor）动物模型：
是使用致癌因素在实验条件下诱发动物发生肿瘤的动物模型。
3.
移植性肿瘤（transplant
2.
3.
注意： 1. 必须适当选择：致瘤方法、动物种系、致癌物种类 与溶剂、给药剂量与途径及观察时间等尽量简便可 行，有较好的重复性，并有利于与人肿瘤比较。 2. 方法和种系应对所用致瘤物敏感。 3. 致癌物的剂量应能保证动物存活率较高、诱发期较 短而又可诱发较高频率的肿瘤．
1.
移植性肿瘤模型： 方法： 实体瘤移植： 肿瘤细胞皮下接种——7-10d处死荷瘤动 物——选择生长良好、无坏死液化的瘤组织—— 2-3mm3+生理盐水或其它营养液——无菌套管 针抽吸——接种同种受体动物右前腋窝皮下。 腹水瘤移植： 肿瘤细胞皮下接种——7-10d处死荷瘤动物— —取腹水——含葡萄糖平衡盐水稀释至适当浓度— —腹腔注射（腹水瘤）或皮下注射（实体瘤）。
造模方法: 1.小型猪：
选用Gottigen系小型猪较为理想，用1％～2％高脂食物饲 喂6个月即可形成动脉粥样硬化病变。
评价：形成动脉粥样硬化病变特点及分布都与人类近似。 2.猴：
选用3.5～10.5kg，3～6岁的恒河猴饲喂高脂饲料(50％麦 粉、8％玉米粉、8％麦麸、1％胆固醇、8％蛋黄、8％猪油、 17％白糖及适量的小苏打和食盐)。1个月后造成猴的实验性高 血脂症。血清胆固醇较正常时升高3.1～3.2倍。
6.鸡： 4～8周的莱克亨鸡，在饲料中加入1％-2％胆固 醇或15％蛋黄粉，再加5％～10％猪油，经过6～10 周，血胆固醇即升至1000mg％～4000mg％，胸主动 脉斑块发生率达100％。 评价：鸡为杂食动物，仅在普通饲料中加入胆固醇， 就可形成动脉粥样硬化斑块。病变发生较快，在斑 块中有时伴有钙化和形成溃疡。
二、动物模型的分类
按产生原因分类 1．诱发性动物模型(Experimental animal model)：
是指研究者通过使用物理的、化学的、生物的和复合的致 病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出 现某些类似人类疾病时的功能、代谢或形态结构方面的病变，即 为人工诱发出特定的疾病动物模型。
猪血清模型与白蛋白模型相比 指标 猪血清模型 白蛋白模型