多剂量给药药物动力学
第十讲 多剂量给药
第十章 多剂量给药临床用药过程中，象镇痛药、催眠药、止喘药等药物一次用药就可以获得满意的疗效，我们可以采用单剂量给药的方案。
但多数疾病是需要多次给药才能达到治疗目的，也就是要采用多剂量给药方案。
多剂量给药又称重复给药，是指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围内的给药方法。
多剂量给药血药浓度预测，可用单剂量给药函数导出的多剂量给药函数式求算，也可用叠加法求算。
第一节 多剂量给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射给药 一）多剂量函数第一次给药 （X 1）max =X 0当给药时间间隔为τ时 （X 1）min =X 0e -kτ 第二次给药时（X 2）max =（X 1）min +X 0= X 0e -kτ+ X 0= X 0（1+e -kτ） （X 2）min = (X 2)max e -kτ= X 0（1+e -kτ）e -kτ第三次给药时（X 3）max = X 0（1+e -kτ）e -kτ+X 0 = X 0 (e -kτ+ e -2kτ+1) = X 0（1+e -kτ+ e -2kτ）（X 3）min = (X 3)max e -kτ= X 0（1+e -kτ+ e -2kτ）e -kτ 第n 次给药（X n ）max = X 0（1+e -kτ+ e -2kτ+…+e -（n-1）kτ）（X n ）min = X 0（1+e -kτ+ e -2kτ+…+e -（n-1）kτ）e -kτtC (u g /m l )单室模型n 次给药C-t 曲线(C 1)max(C 1)maxss C m axssC min我们看1、e -kτ、 e -2kτ、…、e -（n-1）kτ是一组公比为e -kτ的等比数列，其首项为1，第n 项为e -（n-1）kτ，根据等比数列前n 和的公式则有：∴式中 就是多剂量函数，用r 表示，n 为给药次数，τ为给药周期。
第十讲多剂量给药
第十章多剂量给药临床用药过程中，象镇痛药、催眠药、止喘药等药物一次用药就可以获得满意的疗效，我们可以采用单剂量给药的方案。
但多数疾病是需要多次给药才能达到治疗目的，也就是要采用多剂量给药方案。
多剂量给药又称重复给药，是指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围内的给药方法。
多剂量给药血药浓度预测，可用单剂量给药函数导出的多剂量给药函数式求算，也可用叠加法求算。
第一节多剂量给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射给药一）多剂量函数ss单室模型n次给药曲线第一次给药（X1）0当给药时间间隔为τ时（X1）0τ第二次给药时（X2）（X1）0= X0τ+ X0= X0（1τ）（X2）(X2) τ= X0（1τ）τ第三次给药时（X3）X0（1τ）τ0= X0 (τ+ 2kτ+1)= X0（1τ+ 2kτ）（X3）(X3) τ= X0（1τ+ 2kτ）τ第n次给药（）X0（1τ+ 2kτ+…（1）kτ）（）X0（1τ+ 2kτ+…（1）kτ）τ我们看1、τ、 2kτ、…、（1）kτ是一组公比为τ的等比数列，其首项为1，第n项为（1）kτ，根据等比数列前n 和的公式则有：∴式中 就是多剂量函数，用r 表示，n 为给药次数，τ为给药周期。
二）多剂量给药血药浓度与时间的关系前面讲到的多剂量函数，可以说就是一个转换因子，在等时间间隔，维持剂量相同的前提下，多剂量给药的体内动态规律可以用相应的单剂量公式经一定转换成多剂量公式。
对多剂量静脉注射给药，第n 次给药的血药浓度与时间t 的关系就等于单剂量给药的函数式与多剂量函数的乘积，即：三）稳态血药浓度多剂量给药时，随着n 的增大，血药浓度不断增加，当增加到一定程度时，血药浓度不再升高,随每次给药做周期性的变化，此时药物进入体内的速度等于体内消除的速度，这时的血药浓度叫稳态血药浓度或坪浓度，记为。
四）稳态最大血药浓度如图，在一个给药周期（τ）内，稳态血药浓度也有波动，会在一个恒定的水平范围内波动。
《药物动力学》教学大纲.
《药物动力学》教学大纲药物动力学（pharmacokinetics）是应用动力学原理和数学模式，定量地研究药物及其制剂在体内动态变化规律的科学。
药物动力学是近年来获得飞速发展的一门新兴药学与数学间的边缘科学，其原理与研究成果已渗透到药剂学、生物药剂学、药物化学、药理学、毒理学、药物治疗学等学科领域，对推动这些学科的蓬勃发展，产生着深远影响。
药物动力学已成为一种新的有用的工具，已广泛地应用于药学领域的各个方面。
通过药物动力学的理论学习和实验研究，掌握药物动力学研究的原理和方法，对指导临床给药方案设计与合理用药、药物化学结构改造与体内动态变化规律、药物剂型与制剂设计等新药研究与开发具有极其重要的意义。
第一章概述【目的要求】1. 掌握药物动力学研究中的基本概念。
2. 熟悉药物动力学研究的内容和意义。
3. 了解药物动力学的发展历史。
【教学内容】1. 一般介绍药物动力学的发展历史。
2. 详细介绍药物动力学研究的内容和意义。
3. 重点讲解药物动力学研究中的基本概念。
包括药物动力学的概念、隔室模型理论（单室模型、双室模型），药物转运的速率过程，速度常数，生物半衰期，平均稳态血药浓度、血药浓度时间曲线下面积，表观分布容积。
体内总清除率，生物利用度等内容。
单室模型【目的要求】1. 掌握单室模型iv给药、静脉滴注给药im给药法中的基本动力学公式及参数的求法。
2. 熟悉血药浓度法，尿药浓度法及亏量法的数学处理方法。
3. 了解各种不同给药途径采用血药浓度法与尿药浓度法时模型的建立方法。
【教学内容】1. 一般介绍各种不同给药途径模型的建立方法。
2. 详细讲解各种不同给药途径采用血药浓度法，尿药浓度法、亏量法及残数法的数学处理方法。
3．重点讲解各种不同给药途径有关动力学参数的求算方法。
第二章双室模型【目的要求】1. 双室模型iv给药、V滴注给药、iv滴注给药、im给药法中的基本动力学公式及参数的求法。
2. 熟悉血药浓度法、尿药浓度、亏量法、残数法、牛顿迭代法等的数学处理方法。
药动学复习题
药动学复习题概念：1.首过效应：药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。
2.多剂量给药是指药物按一定的剂量、一定的给药间隔，经多次给药后才能达到并保持在一定的有效血药浓度范围内的给药方法。
3.单室模型：假设机体给药后，药物立即在全身各部位达到动态平衡，这时把整个机体视为一个房室，称为一室模型或单室模型,单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆浓度变化而变化。
4.表观分布容积：是体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。
5.生物利用度：是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度和程度。
是评价药物有效性的指标。
通常用药时曲线下浓度、达峰时间、峰值血药浓度来表示。
6.平均稳态血药浓度：当血药浓度达到平衡后，在一个剂量间隔时间内，血药浓度-时间曲线下的面积除以间隔时间所得的商7.达坪分数fss（n）：是指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度Css相比，相当于Css的分数。
8.肾清除率：指肾脏在单位时间内能将多少容与血浆中所含的某物质完全清楚出去，这个被完全清除了某物质的血浆容积就称为该物的血浆清除率。
用CLr表示。
9.生物半衰期：是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。
10.血脑屏障（BBB）：通过血液转运至脑组织的外来物质，脑组织对其有选择的摄取能力，指血-脑（blood-to-blood）及血-脑脊液(blood-to-cerebrospinalfluid)构成的屏障11.药物分布：药物进入循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。
12.肠肝循环：有些药物可有小肠上皮细胞吸收，有些在肝代谢为与葡萄糖醛酸结合的代谢产物，在肠道被菌丛水解成固体药物而被重吸收，这些直接或间接在小肠肝脏血循环13.Css：指药物进入体内的速率等于体内消除的速率时的血药浓度。
生物药剂学及药物动力学-多次给药
经时间间隔τ，给予第二次相同剂量的药物后体内的最大和最小药量分别为 ：
经时间间隔τ，给予第三次相同的剂量后体内的最大和最小药量为 ：
依次类推，至第n次，体内的最大和最小药量分别为 ：
多剂量函数
随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态(steady state) 水平, 此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动，稳态时的血药浓度(Css)变化可用下式 表示：
❖ 重复给药后血药浓度的波动程度 ❖ 波动百分数 ❖ 波动度 ❖ 血药浓度变化率
A. 达到稳态后，血药浓度始终维持在一个恒定值； B. 平均稳态血药浓度是稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度的算术平均数； C. 达到稳态血药浓度的时间取决于药物的半衰期； D. 增加给药频率，稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度的差值减少； E. 半衰期越长，稳态血药浓度越小。
❖ 达坪分数 ❖ 在临床实际工作中，常常需要计算经过多少个给药半衰期才 ❖ 能接近坪浓度或者给药一定时间后达到坪浓度的什么程度？
❖ 达坪分数：指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度Css相比，
❖ 相当于坪浓度Css的分数。
❖
❖
fss=Cn/Css
达坪分数
表示经6.64Βιβλιοθήκη t1/2可达到99%稳态水平。故一般认为经4-6个半衰期药物已基本达到稳态浓度。上述 的关系式表明达到稳态水平某一百分比所需的时间与药物的半衰期成正比，而与给药次数和给药 间隔无关。
生物药剂学及药物动 力学-多次给药
多次给药的意义
❖ 临床上什么情况下采用单次给药，什么情况下采用多次给药？ ❖ 如果采用多次给药，给药的间隔如何确定？ ❖ 多次给药后体内是否会有蓄积？ ❖ 多次给药后血药浓度的波动对药效或者毒性有何影响？
生物药剂学与药物动力学_第十章多剂量给药
达坪分数 f ss（n）= Cn / Css
f ss（n）=1- e-nkτ = 1 – e -0.693nτ/ t 1/2
nτ = -
2.303lg(1-
k
f
ss（n）)
=
-3.32
t
1/2
lg(1-
f
ss（n）)
蓄积系数（积累系数，蓄积因子） R= Css / C1 =1 /(1- e -kτ )
治疗浓度范围。
第一节 多剂量给药的血药浓度与时间关系
一、单室模型静脉注射 1. n次给药后血药浓度与时间的关系
(Xss)max
(X3)max (X2)max
(X4)max
(Xn)max
(X1)max
(X1)min
(X4)mix (X3)mix (X2)mix
(Xn)mix (Xss)mix
第一次给药： （X1）max=Xo （X1）mix =Xo e- Kτ
Css=
Xo
VKτ
口服给药时： Css=
FXo
VKτ
=
Xo V
×1.44
t 1/2
(τ
)
双室模型：
Xo
静脉给药时： Css= Vββτ
口服给药时： Css= FXo Vββτ
第三节 重复给药时体内药物量的蓄积
1. 稳态最低血药浓度
静脉给药：
Css min = C1
min
1 =R （蓄积因子）
1- e-Kτ
r• e- Kτ = e- Kτ+ e- 2Kτ+ …… + e- （n-1）2Kτ + e- nKτ
1- e-nKτ r=
1- e-Kτ
临床药物代谢动力学：药物代谢动力学公式
一室模型
一、静脉注射
1. 血药浓度经时方程
浓度时间关系
对数时间关系
一室模型 一、静脉注射
2. 重要参数：
Vd
X X0 C C0
一室模型 一、静脉注射
3. K的求算：
1）血药浓度
2）尿速度法
2）尿亏量法
一室模型 二、静脉滴注
1. 血药浓度时间方程：
k C (1 e kT) e k .t ' (t ' t T ) V .k
三、多剂量给药
1.多剂量函数
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药（经时方程）
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药
一室模型
三、多剂量给药
2.多剂静脉注射给药
一室模型
（一）多剂量给药
3.间歇静脉滴注给药
一室模型
1）稳态最大和最小浓度
2）τ 、t`和 K0的估算
2.303 Ka t max lg Ka K K
c
e
Ka(t t 0)
max
FXo Vd
e
Kt max
c
KaFX 0 K (t t 0) ( Vd ( Ka K )
e
)
一室模型
三、血管外给药
2.重要参数
KaXo V /F ( Ka K ) A
一室模型
一室模型
（一）多剂量给药
4.口服给药
二室模型
血药浓度经时方程
二室模型
3）参数间的关系
K10、K12
二室模型
药代动力学及其参数基本概念
D =100 τ =t1/2 D =100 τ =2t1/2
3 45 67 8
时间(半衰期)
静脉多剂量给药后的药时曲线
1. 维持剂量一定时，给药间隔越短，稳态血药浓 度越高，波动越小。
2. 给药间隔一定时，给药剂量越大，稳态血药浓 度越高，但峰浓度与谷浓度的比值不变。
3. 不管给药间隔与给药剂量的大小如何，经过4 个半衰期后，药物血浓度水平趋近稳定状态，6 个半衰期后，达到稳态水平。
药代动力学及其参数基本概念
中山大学临床药理研究所 赵香兰
一、药代动力学的概念
药代动力学（Pharmacokinetics）简称药动 学，是研究机体对药物的作用规律的科学，它应 用动力学（kinetics）原理与数学模式，定量地描 述与概括药物通过各种途径进入机体内的吸收 (Absorption)分布(Distribution)，代谢(Metabolism) 和排泄(Elimination)，即ADME过程的“量时” 变化或“血药浓度经时”变化的动态规律。
药代动力学主要参数（一）
浓度
峰浓度Cmax
6
达峰时间tmax
4
浓度曲线下的面积AUC 2
0
0
2
图2-1
4
6
8
时间
10 12
服用单剂药物后的药时曲线
（三）表观分布容积
（Apparent volume of distribution，Vd）
生物药剂学与药物动力学 第十章 重复给药
k?
e? kt
?
1?
1 e? ka?
e? kat )
3.稳态峰浓度及谷浓度、达峰时间
非血管给药达峰浓度不象静脉注射，在每次给 药开始，而是在 两次给药间隔时间的 某一点。 求函数的极大值 。
当t
?
t
max
时，dC ss dt
?
0，求 tmax 得
第n次给药后，给药间隔内任何时候体内药量：
Xn=Xo[(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-kt
(Xn)max= Xo(1- e -nk ? )/(1- e-k ? )
(Xn)min=Xo[(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-k ?
Cn=Xo/V [(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-kt
(Cn)max=Xo/V(1- e -nk ? )/(1- e-k ? )
(Cn)min= Xo/V[(1- e
-nk ? )/(1- e-k ? )] e-k ?
2.多剂量函数：
r=(1- e -nki ? )/(1- e-k i? ) ki：ka 、k 、 a 、 ? 多剂量静脉注射血药浓度-时间关系：
5.蓄积系数
蓄积系数： （积累系数或蓄积因子）
指坪浓度与第一次给药后浓度的比值。用 R 表示。
R?
Css C1
?
C0
( 1?
1 e?
k?
)e? kt
C0e? kt
?
1 1? e?k?
意义：按 ?间隔给药时，坪浓度是 第一次给药浓度的 R倍。
二、单室模型血管外给药
1.n次给药血药浓度与时间关系 一级吸收，单室模型药物可以在各指数项
第十章 多剂量给药
第十章多剂量给药临床用药过程中，象镇痛药、催眠药、止喘药等药物一次用药就可以获得满意的疗效，我们可以采用单剂量给药的方案。
但多数疾病是需要多次给药才能达到治疗目的，也就是要采用多剂量给药方案。
多剂量给药又称重复给药，是指按一定剂量、一定给药间隔、多次重复给药，才能达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围内的给药方法。
多剂量给药血药浓度预测，可用单剂量给药函数导出的多剂量给药函数式求算，也可用叠加法求算。
第一节多剂量给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射给药一）多剂量函数ss单室模型n次给药C-t曲线第一次给药（X1）max=X0当给药时间间隔为τ时（X1）min=X0e-kτ第二次给药时（X2）max=（X1）min+X0= X0e-kτ+ X0= X0（1+e-kτ）（X2）min= (X2)max e-kτ= X0（1+e-kτ）e-kτ第三次给药时（X3）max= X0（1+e-kτ）e-kτ+X0= X0 (e-kτ+ e-2kτ+1)= X0（1+e-kτ+ e-2kτ）（X3）min= (X3)max e-kτ= X0（1+e-kτ+ e-2kτ）e-kτ第n次给药（X n）max= X0（1+e-kτ+ e-2kτ+…+e-（n-1）kτ）（X n）min= X0（1+e-kτ+ e-2kτ+…+e-（n-1）kτ）e-kτ我们看1、e -kτ、 e -2kτ、…、e -（n-1）kτ是一组公比为e -kτ的等比数列，其首项为1，第n 项为e -（n-1）kτ，根据等比数列前n 和的公式则有：∴式中 就是多剂量函数，用r 表示，n 为给药次数，τ为给药周期。
二）多剂量给药血药浓度与时间的关系前面讲到的多剂量函数，可以说就是一个转换因子，在等时间间隔，维持剂量相同的前提下，多剂量给药的体内动态规律可以用相应的单剂量公式经一定转换成多剂量公式。
对多剂量静脉注射给药，第n 次给药的血药浓度C n 与时间t 的关系就等于单剂量给药的函数式与多剂量函数的乘积，即：三）稳态血药浓度多剂量给药时，随着n 的增大，血药浓度不断增加，当增加到一定程度时，血药浓度不再升高,随每次给药做周期性的变化，此时药物进入体内的速度等于体内消除的速度，这时的血药浓度叫稳态血药浓度或坪浓度，记为C ss 。
多剂量给药,非线性药动学,统计矩
第十章多剂量给药Multiple Dose Administration山西医科大学药学院张淑秋本章要求：⏹掌握多剂量给药后药物浓度-时间关系式的含义、特征⏹掌握稳态血药浓度、稳态平均血药浓度的定义与计算。
⏹熟悉蓄积因子、首剂量与维持剂量、血药浓度波动程度的定义与计算。
单室模型多剂量静注给药稳态的形成（给药剂量X0，给药间隔τ）C ssCmaxC ssminτt单室模型多剂量静注给药 稳态的形成τ--τ--τ-τ-τ-τ--=⋅⋅=-⋅⋅=⋅⋅=-⋅=⋅=-⋅=k kt k kt ss k k k ss m in k ss m axe r r e C ee C C r e C ee C C r C eC C 11111111000000单室模型多剂量静注给药 稳态平均浓度 τ=τ=τ=⎰τkV X k C dtC C ss ss 000•稳态后某一间隔内AUC 0-τ等于单剂量给药后AUC 0-∞ •可根据单剂量给药后AUC 0-∞求得 稳态平均浓度 •根据稳态平均浓度可调整给药方案单室模型多剂量静注给药 ⏹坪幅V X C e e C e C C C k k k ssmin ssmax 000011==-⋅--=----τττ⏹蓄积系数τ--==k ss eC C R 111单室模型多剂量静注给药 达坪分数)f lg(t .n )f lg(.nk e e eC e e e C C C f ss /ss nk kt k kt k nk ss n ss -⋅-=--=-=⋅-⋅⋅--⋅==------132313032111112100ττττττ单室模型多剂量静注给药 负荷剂量令首剂量给药后达到：τ-τ-====k ssm ax *ssm in*ss m ax *e X V C X C C ,C C 1000当τ = t 1/2, X 0* = 2X 0最佳给药周期单室模型多剂量静注给药 ssm inssm ax//ssm inssm axk ssm ax ss m in C C ln t .k/.t C C ln k eC C ⋅=τ=⋅=τ⋅=τ-212144169301单室模型多剂量静注给药 例：土霉素在体内t 1/2= 9 h ，V = 12.5 L, 在长期治疗方案中，希望病人的血药浓度>25 μg/mL ，并<50 μg/mL ，若每隔6 h 静注250 mg ，是否合理？若规定每次剂量为250 mg ，给药间隔应多长？间歇性静脉滴注tCtCτ多剂量口服给药)e ee e ()k k (V k FX C t k k ktk a a ss a a -τ--τ-⋅--⋅--=11110Chapt 11 非线性药物动力学Nonlinear Pharmacokinetics本章要求：•掌握非线性动力学的特点、识别方法、动力学方程•熟悉可能存在非线性动力学的体内过程•了解非线性动力学求参数的方法非线性药物动力学⏹线性动力学血药浓度与剂量呈正比AUC与剂量呈正比t1/2、k、V、Cl与剂量无关⏹非线性动力学Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关存在饱和现象AUC t1/2 k非线性动力学特点⏹药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程⏹消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大⏹AUC和C与剂量不成正比⏹动力学过程可能会受到合并用药的影响⏹代谢物的组成比例受剂量的影响非线性动力学的识别⏹静注高中低不同剂量，lnC-t几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性PK⏹以C/X0-t作图若明显不重合，即为非线性PK⏹比较不同剂量下t1/2、k、Cl是否一致ln C高剂量低剂量非线性动力学过程⏹与吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程⏹与代谢有关的可饱和酶代谢过程⏹与分布有关的可饱和药物与血浆蛋白或组织结合过程⏹酶诱导或抑制动力学非线性动力学方程: Michaelis-Menten 方程CK C V dt dCm m +⋅=-C K ,V dt dC m m==-2mm V dtdCK C ≅->>时，CK V dt dC C K mmm ≅->>时，饱和，零级动力学一级动力学-d C /d tC非线性动力学参数的估算Lineweaver-Burk 方程式：mm m V C V K t C 11+⋅=-中∆∆mm m V C V K t C C 中中+=-∆∆mm K )C tC (V t C 中∆∆∆∆-=-Hanes-Woolf 方程式：Eadie-Hofstee 方程式：非线性动力学参数的估算C 中(μg/mL) -∆C/∆t (μg/(mL•h))-∆C/∆t/C中0.40.81.2 1.6 20.2.42.83.2 10.0 10.410.811.2 11.6 0.4000.4440.4620.4720.4760.4800.4830.4850.4950.4950.4950.4960.4961.0000.5560.3850.2940.2380.2000.1720.1520.04950.04760.04590.04420.0427K m=0.1 μg/mLV m=0.5 μg/(mL •h)C中(μmol/ml) -∆C/∆t (μmol/(mL•min))1/-∆C/∆t1/C中1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 0.5001.6362.0622.2852.4232.5162.5832.5042.6732.7052.0000.6110.4840.4370.4120.3970.3370.3790.3730.3691.0000.1660.0900.0620.0470.0380.0320.0270.0240.021非线性动力学参数的估算K m =5 μmol/ml Vm=3 μmol/(mL•min)⏹清除率Cl其他动力学参数的求算CK V V Cl VC K CV V dt dC dt dX Cdt dX Cl m m m m +⋅=+=⋅-=--=当C >>K m 时,Cl 与C 成反比; 当K m >>C 时, Cl 与C 无关⏹生物半衰期t 1/2其他动力学参数的求算mm V K .C t 693021021+=当C 0>>K m 时,t 1/2=C 0/(2V m ) 当K m >>C 0时, t 1/2=0.693K m /V m⏹药时曲线下面积AUC其他动力学参数的求算mm V C C K Cdt AUC 200021+==⎰∞Chapt 12 统计矩原理在药动学中的应用Statistic Moment本章要求：⏹掌握MRT、MAT、MDT、MDIT的含义及MRT的估算方法。
chapter07多次重复给药的药物动力学
k
Css
X0 Vd
(11ek
)ekt
因此，已知某一药物的动力学参数Vd、k，只要X0和τ值 给定后，即可按上述公式算出药物在经时过程中稳态时
的药量和血药浓度。
3、稳态时间的“坪”血药浓度
它表示稳态时间隔τ期间的“坪”血药浓度，定义为：
C 0 Csds tVdXk0 1.44 VXd0(T12)
给药频数
了解其他符合线性动力学特性的药物多次给药后的 药时曲线及公式。
概述
临床上多数药物是多次给药方能达到期望的治疗 浓度
可调节的参数：给药剂量X0及给药间隔τ。 适用叠加原理：假定先给剂量不影响后给剂量的
药动学。药物按照一级动力学消除。 单次给药的AUC等于稳态时某给药间隔内的AUC。 符合非线性动力学 的药物不可以用叠加原理预测
按定义，当n＝1时
R
C C1
1
1ek
R与消除速度常数与 给药时间间隔有关， 与剂量无关。
5、达稳时间（达坪分数）：
药物浓度达到稳态水平的某一百分数所需要的时间
fss
Cn C
1enk
假设fss为稳态水平的某一比值，即：
enk 1fss
取对数 n k 2 .3l0 o 1 3 f g ss
n 3 .3t1 2 lo 1 g fss
衰期长的药物，为了及早达到稳态水平，此时首剂要 大于维持量若干倍，凡是首剂即达到稳态水平的剂量 称为负荷剂量其关系式：
X0* X0(11ek )
基于稳态时的最小血药浓度等于 第一次给药后的最小血药浓度
X 0*为负荷剂量，X0为维持量，首先给予负荷剂量，然 后给予维持量，这样体内药量始终维持在稳态水平。
katm'ax
临床药学中药药物多剂量研究进展
临床药学中药药物多剂量研究进展近年来，临床药学中药药物多剂量研究成为研究人员和医学界关注的焦点。
多剂量研究旨在探索药物在不同剂量下的疗效、安全性及药代动力学等方面的变化规律，为合理用药提供科学依据。
本文将对临床药学中药药物多剂量研究的进展进行探讨。
一、多剂量研究的背景临床药学中，药物疗效和安全性的评估常常依赖于临床试验数据。
然而，传统的临床试验常常只采用单一剂量进行研究，而忽视了不同剂量下药物的差异性。
随着个体化医疗的发展和对药物剂量个体差异性的认识加深，多剂量研究逐渐受到重视。
多剂量研究可以更加全面地了解药物的作用机制，为优化剂量方案提供科学依据。
二、多剂量研究的意义1. 明确药物疗效和剂量关系：多剂量研究可以揭示药物在不同剂量下的疗效变化规律。
通过研究不同剂量对照组之间的差异，可以进一步明确药物的最佳治疗剂量。
2. 探索药物的安全性：多剂量研究能够全面地评估药物在不同剂量下的安全性。
通过对剂量依赖性不良反应的观察和比较，可以为临床应用提供更加全面的安全性评估。
3. 理解药代动力学特点：多剂量研究可以揭示药物在不同剂量下的药代动力学变化规律。
通过观察血药浓度-时间曲线的变化，可以了解药物的药代动力学特点，进而指导药物的合理使用。
三、多剂量研究方法1. 制定多剂量试验方案：多剂量研究需要根据研究目的和药物特性制定合理的试验方案。
方案中应明确不同剂量组及对照组的选择、样本量的计算和合理的观察时间等关键要素。
2. 进行临床试验：多剂量研究通常通过随机对照试验的方式进行。
试验过程中，应注意控制其他因素的干扰，确保数据的准确性和可靠性。
3. 数据分析和解读：多剂量研究的数据分析通常采用统计学方法，包括方差分析、相关性分析和协方差分析等。
分析结果应结合药物特性和研究目的，进行合理的解读和推导。
四、多剂量研究的应用多剂量研究在临床药学中具有广泛的应用价值。
首先，多剂量研究可以为药物的临床使用提供科学依据。
通过明确最佳治疗剂量，可以提高药物治疗的疗效和安全性。
临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析
临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析药代动力学是研究药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。
在药物研发和临床应用中，了解药物的药代动力学特性对于确定药物的剂量、给药时间和给药方式具有重要意义。
为了评估药物的药代特性，临床药代动力学试验成为必不可少的手段。
在临床药代动力学试验中，常见的设计类型包括单剂量试验、多剂量试验和持续给药试验。
单剂量试验是最基本的药代动力学试验设计。
该试验通过给受试者单次给药一定剂量的药物，来研究药物在人体内的吸收、分布和排泄等过程。
试验开始后，收集受试者的血样、尿样等进行药物的浓度测定。
通过对药物在人体内的浓度-时间曲线进行分析，可以得到药物的吸收速率常数、分布容积和清除率等重要参数。
多剂量试验是为了更全面地了解药物的药代动力学特性而设计的。
在这种试验中，受试者接受多次给药，每次给药的剂量相同或不同，以模拟真实的临床应用情况。
通过收集多次给药后的药物浓度数据，可以评估药物的累积效应、稳态药物浓度和药物消除动力学等方面的特性。
持续给药试验是为了研究药物的药物浓度-时间曲线的长期变化趋势而设计的。
在这种试验中，受试者持续接受药物给药，通过收集连续的药物浓度数据，可以评估药物的药效持续时间、药物浓度的稳态和药物的延迟效应等特性。
在临床药代动力学试验的统计分析中，有几个常见的方法被广泛应用。
首先，最常见的是计算药物的药代动力学参数。
这些参数包括药物的吸收速率常数、分布容积、清除率、药物半衰期等。
这些参数可以通过拟合药物浓度-时间曲线到合适的数学模型来计算。
其次，药代动力学数据的变异性也需要进行统计分析。
药代动力学参数的计算结果往往会受到多种因素的影响，如个体差异、实验误差和测量误差等。
通过适当的统计方法，可以分析这些不确定性，并对药物的药代动力学特性进行合理的解释。
此外，对药物的药代动力学数据进行建模和模拟也是一种重要的统计方法。
通过建立数学模型来描述药物的药代动力学特性，并通过模拟来预测不同给药方式和剂量对药物药效的影响，有助于指导给药方案的制定。
生物药剂学与药物动力学多次给药
多次给药的意义
❖ 临床上什么情况下采用单次给药，什么情况下采 用多次给药？
❖ 如果采用多次给药，给药的间隔如何确定？ ❖ 多次给药后体内是否会有蓄积？ ❖ 多次给药后血药浓度的波动对药效或者毒性有何
影响？
❖ 单房室的静脉注射多次给药
首次静注给药后体内的最大药量为(X1)max 第一次给药的最小药量(X1)min
达坪分数
❖ 达坪分数
❖ 在临床实际工作中，常常需要计算经过多少个给 药半衰期才
❖ 能接近坪浓度或者给药一定时间后达到坪浓度的 什么程度？
❖ 达坪分数：指n次给药后的血药浓度Cn与坪浓度 Css相比，
❖ 相当于坪浓度Css的分数。
❖
❖
fss=Cn/Css
表示经6.64 t1/2可达到99%稳态水平。故 一般认为经4-6个半衰期药物已基本达到 稳态浓度。上述的关系式表明达到稳态 水平某一百分比所需的时间与药物的半 衰期成正比，而与给药次数和给药间隔 无关。
❖ 平均血药浓度与给药剂量成正比，与半衰期对给 药
❖ 间隔时间的比值成正比。因此给药剂量和给药间 隔
❖ 时间是控制重复给药血药浓度的决定因素
❖ 重复给药体内药量的蓄积 ❖ 累积系数R
药量的蓄积
❖ 蓄积系数是一个很有价值的表示药物在体内蓄积 程度的参数。若已知药物的半衰期，则可以计算 出任一给药间隔时该药物的体内的蓄积系数。τ越 小，蓄积的程度越大，当给药间隔时间相同时， 半衰期较大的药物容易产生蓄积。
地高辛的T1/2=33小时，按每日给予治疗量 ，问血药浓度何时达到稳态
A. 3天 B. 6天 C. 12天 D. 15天 E. 18天
坪幅
❖ 坪幅
❖ 重复给药时，即使达到稳态，在一个给药周期内 ，
药物分析中的药物多剂量反应研究
药物分析中的药物多剂量反应研究药物分析是一门研究药物的化学特性、质量控制和药效评价的学科。
通过对药物的分析，可以了解其药代动力学和药效学等方面的特性，从而为药物的研发、制造和使用提供重要的参考依据。
药物分析中的一项重要研究内容是药物多剂量反应研究。
药物多剂量反应研究是在药物的安全性和有效性评价中进行的一项实验研究，其目的是探索药物在多剂量情况下对机体的影响和相应的药物代谢动力学变化。
在药物分析中，多剂量反应研究主要包括动态药物浓度测定、药物代谢动力学研究和药效学评价等多个方面。
首先，动态药物浓度测定是多剂量反应研究的基础。
通过对给药后一段时间内的血浆、尿液或组织等样本进行采集，可以测定药物在体内的浓度变化。
这些数据可以通过药物浓度-时间曲线进行展示与分析，进而揭示药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学变化。
其次，药物代谢动力学研究是多剂量反应研究的重要内容之一。
药物在体内的代谢过程直接影响药物的药效和毒副作用。
通过分析药物代谢产物和代谢酶活性等指标，可以揭示药物代谢途径、代谢速率以及可能存在的代谢酶多态性等信息，为合理用药和药物安全性评价提供重要依据。
此外，药效学评价也是多剂量反应研究的关键环节。
药物的药效与其在体内的浓度水平密切相关，通过观察和记录药物在不同剂量下的治疗效果和不良反应，可以评估其药效-剂量关系，从而为合理用药和药物剂量选择提供科学依据。
总之，药物分析中的药物多剂量反应研究是一项重要的实验研究内容，它为药物的研发、质量控制和临床使用提供了重要的依据。
通过动态药物浓度测定、药物代谢动力学研究和药效学评价等多个方面的研究，可以全面了解药物在多剂量情况下对机体的影响和相应的药物代谢动力学变化。
在今后的药物研究和临床应用中，药物分析中的多剂量反应研究将继续发挥重要作用，为药物的合理使用和安全性评价提供科学依据。
生物药剂学与药物动力学：第十章 多剂量给药
二、单室模型血管外给药 (一)多剂量血管外给药血药浓度与时间关系
单次给药： C ka FX 0 ekt ekat V (ka k)
多剂量给药：
Cn
ka FX V (ka
0
k
)
1 enk 1 ek
ekt
1 enka 1 eka
ekat
二、单室模型血管外给药 (二)稳态最大血药浓度与达峰时
第十章 多剂量给药
第一节 多剂量给药血药浓度与时 间的关系
一、单室模型静脉注射给药 二、单室模型血管外给药 三、双室模型多剂量给药 四、利用叠加原理预测多剂量给药
一、单室模型静脉注射给药 (一)多剂量函数
1 enk r 1 ek
其中：n 为给药次数，τ 为给药间隔
c
MTC
(X4)max (X5)max (X6)max (X3)max
第三次给药： 第四次给药： 第 n次给药：
( X 3 )max X 0 (1 ek e2k ) ( X 3 )min X 0 (ek e2k e3k )
( X 4 )max X 0 (1 ek e2k e3k ) ( X 4 )min X 0 (ek e2k e3k e4k ) ( X n )max X 0 (1 ek e2k e(n1)k ) ( X n )min X 0 (ek e2k enk )
解：
C ss max
X0 V (1 ek
)
1000
0.6936
66.7(mg/L)
20(1 e 3 )
C ss m in
C ss max
e k
0.6936
66.7 e 3
16.7(mg/L)
C
1000
0.6936
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Cn
X0 Vd
1 e nkelt 1 e kelt
e kel t
X n,max
1 e nkelt X 0 1 e kelt
X n,min
X0
1 e nkelt 1 e kelt
e kel t
Cn,max
X0 Vd
1 e nkelt 1 e kelt
多剂量函数 达稳态后血药浓度 或稳态血浓
enkelt 0, 1 enkelt 1
Cn → Css, steady-state levels
C ss
X0 Vd
1
1 e
kel
t
e kel t
C ss max
X0 Vd
1
1 e kel t
C ss min
X0 Vd
1
LOGO
6
……
X X e 1,max
0kel t 0
X1,min
X ekelt 0
X 2,max
X (e0kelt 0
ekelt )
X 2,min X 0 (ekelt e2kelt )
X 3,max
X (e0kelt 0
ekelt
e2kelt )
3
LOGO
能达到持续药理作用的给药方式： • 静脉滴注 — 调控 k0
• 多剂量给药方案a multiple-dosing regimen
— 选择 (i)给药剂量(a fixed dose), 与 (ii) 给药频率 (the time interval between doses, t)
X0
X0
start at
t
t= 0
X0
X0
2t
3t
time
4
LOGO
11-2 多剂量给药的动力学研究 线性动力学
重叠原理Principle of superposition
—— 假设在连续用药时前次的用药对以后给药后的药 物动力学不产生
1. 多次静脉注射的动力学
a single iv bolus injection of one-compartment drug
Chapter 11 多剂量给药药物动力学
• 11-1 简介 • 11-2 多剂量给药的动力学研究 • 11-3多剂量给药后稳态血药浓度的表征 • 11-4多剂量给药后药物体内的累积 • 10-5 首剂量和维持剂量
LOGO
1
11-1简介 (理想)血药浓度
vs. 疗效
一次用药 (iv, po, im)
... enkelt )
X n,min
X (e0kelt 0
e1kelt
e2kelt ... e(n1)kelt )ekelt
Xn
X (e 0kelt 0
e 1kelt
e 2kel t
... e (n1)kelt )e kelt
体内药量最大值 X0
X
X e kelt 0
5
LOGO
multiple iv bolus injection
1st dose
X e kelt 0
体内药量最大值 X0
体内药量最小值
X e kel t 0
2nd dose
( X 0e kelt X 0 )e kelt
体内药量最大值
LOGO
7
等比级数
e e e ... e -0kelt
kel t
2kel t
(n1)kel t
1 e nkelt 1 e kelt
X C Vd
因此, 在第 n次 t中
Xn
X0
1 e nkelt 1 e kelt
e kel t
X Vd C
Average range of therapeutic drug level
0.8 – 2.0 ng/ml
2 - 10 mg/ml
1 – 4 mg/ml
0.4 – 1.4 mEq/L
10 – 20 mg/ml
10 – 30 mg/ml
4 – 8 mg/ml
3 – 6 mg/ml
10 – 20 mg/ml
X 3,min
X (e e kelt 0
2kel t
e3kelt )
等比级数
nth dose
X n,max
X (e0kelt 0
ekel t
e 2kel t
...
e ) (n1)kelt
X n,min
X (e e kelt 0
2kel t
e3kelt
Cn,min
X0 Vd
1 enkelt 1 ekelt
e kel t
kel (t1/2)
t
n
X0
Vd
8
LOGO
Cn,max Cn,min
9
LOGO
(1)
Sn
1 e nkelt 1 e kelt
(2)
C e n,max
kel t
C n ,min
(3) n , nt
1 e
kel
t
e kel t
10
rate of output = rate of input
X0 t
CL
C
ss avg
ss
C max
kel t
C e ss
min
LOGO
(4)
C ss max
• 由ADME决定的血药浓度 • 药理作用与有限的作用时间
在许多疾病的临床治标中，为有满意的(最大的)临床效果， 需要：
⑴ 仅可能长的作用时间；
⑵ 在不产生过大的血药浓度波动或药物累积的前提下， 血药浓度超过最小有效血药浓度或维持治疗血药浓度之内
LOGO
2
抗生素
强心剂如 digoxin 抗癫痫药物如 phenytoin 激素
— 超过最小有效血药浓度
— 狭窄的有效血药 浓度范围
Table 11-1. Normal ห้องสมุดไป่ตู้ange of the therapeutic levels of some drugs
Drugs
Digoxin Gentamicin Lidocaine Lithium Phenytoin Phenobarbitol Procainamide Quinidine Theophylline
X e kel t 0
X0
体内药量最小值 ( X 0ekelt X 0 )ekelt
3rd dose
( X 0ekelt X 0 )e kelt X 0 e kelt
体内药量最大值 ( X 0ekelt X 0 )ekelt X 0
体内药量最小值 ( X 0ekelt X 0 )ekelt X 0 ekelt